Edronax Tabl 4 Mg 30 Stk

Edronax Tabl 4 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Reboxetinum (ut Reboxetini methansulphonas).

Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas dihydricus, Crospovidonum, Silicii dioxidum, Magnesii stearas.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 4 mg.

Die Tabletten sind weiss, rund, konvex, mit Prägung «P|U» links und rechts der einseitigen Bruchrille und «7671» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von schweren depressiven Episoden.

Dosierung/Anwendung

Edronax ist nur durch Ärzte mit Erfahrung in der Depressionsbehandlung zu verschreiben.

Erwachsene

Die empfohlene tägliche Dosis beträgt 2-mal täglich 4 mg (8 mg/Tag p.o.). Die volle therapeutische Dosis kann von Therapiebeginn an gegeben werden, eine langsame Dosissteigerung (Auftitrieren) ist nicht nötig. Die klinische Wirksamkeit zeigt sich ungefähr 14 Tage nach Therapiebeginn. Bei einer beschränkten Anzahl Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, wurde eine Dosierung bis zu 10 mg/Tag verwendet.

Die Tabletten haben eine einseitige Bruchrille und können zur Halbierung der Dosis geteilt werden.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Edronax ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

(Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird eine Anfangsdosierung von 2-mal täglich 2 mg (½ Tablette) empfohlen. Bei Nichtansprechen kann die Dosis nach Bedarf auf insgesamt 6 mg/Tag, verabreicht in zwei Dosen, erhöht werden.

Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz

Der Patient soll 2-mal täglich 2 mg (½ Tablette) erhalten (= 4 mg/Tag). Diese Dosis kann je nach Verträglichkeit erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik in besonderen klinischen Situationen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern ist kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Suizid/Suizidale Gedanken oder klinische Verschlechterung

Eine Depression geht einher mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, Selbstverletzungen und vollendetem Suizid. Auch unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken und Suizidverhalten kommen. In Übersichten von kontrollierten Studien zeigt sich die höchste Gefährdung bei Beginn der Therapie und vorwiegend auch bei Kindern und Jugendlichen.

Eine Meta-Analyse von placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten von 18-25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Patienten unter Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten sowie von Unruhe oder psychomotorischer Agitiertheit überwacht werden; dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach der Beendigung der Behandlung müssen Patienten gut kontrolliert werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs wie auch eines beginnenden Rückfalls auftreten können.

Die Angehörigen der Patienten sollen auf dieses Risiko aufmerksam gemacht werden und Instruktionen erhalten, wie sie sich bei verdächtigen Symptomen verhalten sollen.

Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte Hospitalisation zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Arzneimittel in der kleinsten angemessenen Packungsgrösse verschrieben werden, um das Risiko einer Selbstgefährdung zu vermindern.

Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko von Suizidverhalten einhergehen und es sind deshalb die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei der Behandlung einer Depression.

Manie, Hypomanie

In klinischen Studien wurde unter der Behandlung mit Antidepressiva einschliesslich Reboxetin ein Wechsel zu Manie/Hypomanie beobachtet. Patienten mit bipolaren Störungen sollten daher engmaschig überwacht werden.

Krampfanfälle

Da in klinischen Studien selten Krampfanfälle aufgetreten sind, sollte Reboxetin nur unter engmaschiger Kontrolle bei Patienten angewendet werden, die Krampfanfälle in ihrer Anamnese aufweisen. Bei Auftreten eines Anfalls unter Therapie muss Reboxetin sofort abgesetzt werden.

Glaukom, Harnretention

Patienten mit Glaukom oder Harnretention sollten engmaschig kontrolliert werden.

Reboxetin sollte bei männlichen Patienten, die schon vor Beginn der Behandlung an Harnverzögerung oder -retention litten, mit Vorsicht eingesetzt werden. Da die Symptome innerhalb der ersten 10 Tage der Behandlung auftreten, sind diese Patienten darauf hinzuweisen, innerhalb dieses Zeitraumes ihrem Arzt jede Änderung der Harnausscheidung unverzüglich mitzuteilen. Jede Beschwerde bezüglich Problemen mit dem Wasserlassen sollte klinisch abgeklärt werden, da diese Beschwerden medikamenteninduziert sein können. In einem solchen Fall kann das Absetzen der Medikation erforderlich sein.

Mydriasis

Es wurde über Fälle von Mydriasis im Zusammenhang mit Reboxetin berichtet. Daher ist Vorsicht geboten bei der Verschreibung von Reboxetin bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patienten mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom.

Herzkreislauf

Die klinische Erfahrung mit Reboxetin bei Patienten, die gleichzeitig an einer kardiovaskulären Krankheit leiden, ist begrenzt. Patienten mit Herzkreislauf-Erkrankungen sollen daher engmaschig kontrolliert werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Orthostatische Hypotension

Da nach der Gabe von Edronax in höheren Dosen als den empfohlenen ein orthostatisch bedingter Blutdruckabfall häufig beobachtet wurde, ist bei gleichzeitiger Gabe von blutdrucksenkenden Arzneimitteln eine engmaschige Kontrolle des Patienten geboten.

MAO-Hemmer

Eine Kombinationsbehandlung mit MAO-Hemmern (einschliesslich Linezolid und Methylenblau) sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»).

Andere Antidepressiva/Lithium

Die gleichzeitige Verabreichung von Edronax mit anderen Antidepressiva (einschliesslich Lithium) wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Daher sollen Patienten, welche eine Kombinationsbehandlung erhalten, entsprechend überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Ältere Patienten

Klinische Erfahrungen mit Reboxetin bei der Therapie von älteren Patienten (>65 Jahre) sind begrenzt. Bei dieser Patientengruppe wurde ab der 14. Behandlungswoche eine Senkung des durchschnittlichen Kaliumspiegels gefunden. Die Reduktion betrug nicht mehr als 0.8 mmol/l. Der Kaliumspiegel fiel nie unter Normwerte.

Pädiatrie

Edronax ist in der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.

Interaktionen

In-vitro Stoffwechsel Studien zeigen, dass Reboxetin hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 des Cytochroms P450 metabolisiert wird; Reboxetin wird nicht durch CYP2D6 metabolisiert. Es kann deshalb angenommen werden, dass CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Fluvoxamin, Proteasehemmer, Diltiazem und Grapefruitsaft) die Plasmakonzentrationen von Reboxetin erhöhen. Ketokonazol erhöht die AUC von Reboxetin um ungefähr 50%. Eine gleichzeitige Verabreichung von Reboxetin mit CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika) sollte daher vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4 Induktoren wie zum Beispiel Phenobarbital und Carbamazepin wurden bei Patienten niedrige Reboxetin-Serumspiegel beobachtet. Beispiele für weitere CYP3A4 Induktoren sind u.a. Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Dexamethason und Johanniskraut (Hypericum perforatum).

In-vitro Studien zeigen, dass Reboxetin ein sehr schwacher Hemmer von CYP3A4 ist.

In-vitro Studien haben gezeigt, dass Reboxetin die Aktivität folgender P450-Isoenzyme nicht hemmt: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2E1.

Reboxetin hemmt in-vitro bei Konzentrationen, die über die klinischen hinausgehen, CYP2D6 und CYP3A4. Jedoch hat Reboxetin in-vivo keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Alprazolam, ein beispielhaftes CYP3A4 Substrat, und Dextromethorphan, ein beispielhaftes CYP2D6 Substrat. Es wird daher kein Effekt auf die Pharmakokinetik anderer, von diesen Enzymen abgebauten Substanzen erwartet.

In einer in-vivo Studie mit Mehrfachdosierung bei gesunden Probanden wurde keine klinisch signifikante Interaktion zwischen Fluoxetin und Reboxetin beobachtet. Bei Patienten kann ein anderes Wirkungs- bzw. Sicherheitsprofil bei gleichzeitiger Gabe von Reboxetin und Fluoxetin allerdings nicht ausgeschlossen werden.

Es wurde keine bedeutsame reziproke pharmakokinetische Interaktion zwischen Reboxetin und Lorazepam gefunden. Bei gleichzeitiger Verabreichung an gesunde Probanden wurden leichte bis mässige Schläfrigkeit und eine kurz andauernde orthostatische Erhöhung der Herzfrequenz beobachtet.

Eine Kombinationsbehandlung mit MAO-Hemmern (einschliesslich Linezolid [ein Antibiotikum, welches ein reversibler, nicht-selektiver MAO-Hemmer ist] und Methylenblau) und Reboxetin sollte aufgrund ihrer Wirkungsmechanismen und dem daraus resultierenden möglichen Risiko (tyraminartiger Effekt) vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Der gleichzeitige Einsatz von Reboxetin und anderen Antidepressiva (Trizyklika, MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Lithium) wurde nicht in klinischen Studien geprüft (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloid-Derivaten und Reboxetin kann zu einer Erhöhung des Blutdrucks führen.

Das mögliche Auftreten einer Hypokaliämie durch gleichzeitige Einnahme von kaliumausschwemmenden Diuretika sollte berücksichtigt werden.

Die Resorption von Reboxetin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es sind keine Daten aus klinischen Studien über eine Reboxetin-Exposition während der Schwangerschaft verfügbar. Post-Marketing-Sicherheitsdaten zu einer kleinen Anzahl von exponierten Schwangerschaften zeigen jedoch keinen negativen Effekt von Reboxetin auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fötus/Neugeborenen. Im Allgemeinen zeigten Tierstudien keinen direkten oder indirekten schädlichen Effekt in Bezug auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung oder die Geburt. Bei neugeborenen Ratten wurde eine gewisse Beeinträchtigung des Wachstums und der Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Edronax sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn ist klar notwendig.

Stillzeit

Reboxetin tritt in die Muttermilch über. Es wird angenommen, dass die Menge an Wirkstoff, welche in die Muttermilch übergeht, gering ist. Es liegen jedoch nicht genügend Informationen vor, um ein Risiko für den Säugling ausschliessen zu können. Daher soll eine Frau die Edronax einnimmt nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Edronax kann das Urteils- und Reaktionsvermögen beeinträchtigen und Schwindel verursachen. Deshalb wird Patienten nicht empfohlen, Auto zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob die Fähigkeit zur Ausübung solcher Tätigkeiten beeinträchtigt wird.

Unerwünschte Wirkungen

Kommt es unter Reboxetin zu unerwünschten Wirkungen, so treten sie frühzeitig auf, lassen im Verlauf der Zeit nach und sind mässiger bis milder Natur. In Placebo-kontrollierten Studien, die 8 Wochen oder kürzer dauerten, wurden bei ungefähr 80% der mit Reboxetin und bei 70% der mit Placebo behandelten Patienten Nebenwirkungen beobachtet. Die Abbruchquote aufgrund von Nebenwirkungen lag bei rund 9% (Reboxetin) bzw. 5% (Placebo).

In Studien, die länger als 8 Wochen dauerten, wurden neu auftretende Nebenwirkungen bei ungefähr 30% der mit Reboxetin und bei 25% der mit Placebo-behandelten Patienten gefunden. Die Nebenwirkungen führten zur Beendigung der Behandlung in 4% (Reboxetin) bzw. 1% (Placebo) der Fälle. Obstipation trat häufiger unter Reboxetin als unter Placebo auf.

Der grösste geschlechtsspezifische Unterschied bei den Nebenwirkungen war die Häufigkeit der verzögerten Harnentleerung/Harnverhaltung, unter der hauptsächlich männliche Patienten litten.

Bei älteren Patienten wurden in 15% der Fälle Herzrhythmusstörungen, hauptsächlich Tachykardie, und Überleitungsstörungen im EKG festgestellt.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (≤8 Wochen) bei mit Reboxetin behandelten Patienten auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (<1/1000)).

Zusätzlich werden unerwünschte Wirkungen aus der Post-Marketing Erfahrung angeführt. Die Post-Marketing Erfahrung umfasst unerwünschte und unerwartete Ereignisse, die unabhängig von ihrer Kausalität und mit unbekannter Inzidenz nach der Markteinführung unter der Anwendung von Reboxetin aufgetreten sind.

Infektionen

Häufig: Infektionen, Pharyngitis, Harnwegsinfektion.

Gelegentlich: Gastroenteritis.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Immunsystem

Gelegentlich: allergische Reaktionen wie z.B. allergische Konjunktivitis oder Heuschnupfen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit.

Post-Marketing Erfahrung: Hypokaliämie (v.a. älteren Patienten unter Langzeitbehandlung) Hyponatriämie (v.a. bei älteren Patienten, möglicherweise infolge eines Syndroms inadäquater ADH-Ausschüttung (SIADH)).

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (24.5%).

Häufig: Ängstlichkeit, Nervosität, Agitiertheit, verminderte Libido, Depression, anormale Träume, Denkstörungen.

Gelegentlich: Verwirrtheit.

Selten: versuchter Suizid.

Post-Marketing: Halluzinationen.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (23.5%), Schwindel (11.7%).

Häufig: Parästhesie, Tremor, Dysgeusie, erhöhter Tonus, Akathisie.

Gelegentlich: Hyperkinesie, Ataxie.

Selten: Myoklonus, Paraplegie.

Augen

Häufig: Akkommodationsstörungen.

Gelegentlich: Trockene Augen, Mydriasis, Sehstörungen.

Selten: Augenschmerzen, Glaukom.

Post-Marketing: erhöhter Augeninnendruck.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.

Herz

Häufig: Tachykardie, Palpitationen.

Gelegentlich: ventrikuläre Extrasystolen.

Selten: AV Block ersten Grades, Kardiovaskuläre Störungen (z.B myocardiale Ischämie, Kammerflimmern, Kardiomegalie, myokardialer Infarkt, supraventrikuläre Extrasystolen), Zyanose.

Gefässe

Häufig: Vasodilatation, Hypertension, Hypotension, periphere vaskuläre Störungen.

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, kalte Extremitäten.

Selten: Phlebitis.

Post-Marketing: Peripheres Kältegefühl, Raynaud's Phänomen.

Atmungsorgane

Häufig: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Mundtrockenheit (34.8%), Obstipation (21.2%), Übelkeit (12.5%).

Häufig: Dyspepsie, Erbrechen.

Gelegentlich: erhöhter Speichelfluss, Dysphagie.

Selten: Kolitis.

Leber und Galle

Selten: erhöhte Leberenzyme.

Haut

Sehr häufig: Hyperhidrose (14.5%).

Häufig: Rash, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria.

Selten: Erythema multiforme.

Muskel- und Skelettsystem

Selten: Muskelschwäche.

Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie, Harnverhaltung*, Pollakisurie, Harnverzögerung*.

Gelegentlich: Harndrang*.

Selten: Harninkontinenz.

* Harnretention, Harnverzögerung und Harndrang traten bei Männern wesentlich häufiger auf als bei Frauen.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Erektionsstörungen, Ejakulationsstörungen (z.B. verzögerte oder schmerzhafte Ejakulation).

Gelegentlich: Veränderungen am Penis (z.B. Penisretraktion, Penisschwellung oder Penisschmerzen), Hodenveränderungen (z.B. Hodenschmerzen, Hodenretraktion).

Selten: Nebenhodenentzündung.

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie, Schüttelfrost, Schmerzen, Brustschmerzen.

Gelegentlich: Fieber, Unwohlsein.

Post-Marketing Erfahrung: Reizbarkeit.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsverlust.

Überdosierung

In wenigen Fällen wurden während klinischen Studien über eine Zeitraum von wenigen Tagen bis zu einigen Wochen höhere Dosen verabreicht (12-20 mg/Tag), als empfohlen. Die unter dieser Therapie aufgetretenen Nebenwirkungen waren niedriger Blutdruck im Stehen, Angst und Hypertonie.

Zwei Fälle von Selbstüberdosierung mit über 52 mg Reboxetin wurden beobachtet. Es wurden keine ernsten Nebenwirkungen berichtet.

Im Falle einer Überdosierung wird eine engmaschige Überwachung mit Aufzeichnung der Herzfunktion und anderer vitaler Zeichen empfohlen. Allgemeine symptomatische unterstützende Massnahmen und/oder Magenspülung können erforderlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06AX18

Reboxetin ist ein selektiver und potenter Wiederaufnahmehemmer von Noradrenalin. Die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und die daraus folgende Zunahme seiner Verfügbarkeit im synaptischen Spalt und die Modifikation der noradrenergen Übertragung gehören zu den wichtigsten Wirkmechanismen von Antidepressiva.

In vitro haben Studien gezeigt, dass Reboxetin keine signifikante Affinität für adrenerge (α1, α2, β) und muscarine Rezeptoren hat. Reboxetin, in therapeutisch wirksamen Dosen verabreicht, zeigt keine signifikante Bindung an Histamin- und Dopaminrezeptoren.

Bei gesunden Freiwilligen zeigte die Gabe von Reboxetin in Einzeldosen von 1 und 3 mg einen dosisabhängigen ZNS-Effekt, der mit EEG-Veränderungen (herabgesetzte Ausschläge der Theta- und schnellen Beta-Wellen in der fronto-zentralen Ableitung) und einer verbesserten Leistungsfähigkeit einherging.

Klinische Wirksamkeit

In den Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Reboxetin wies die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten eine schwere oder sehr schwere Depression auf. Es war nur eine beschränkte Anzahl Patienten mit leichter bis mittelschwerer Depression eingeschlossen und zwei Analysen zur Berücksichtigung des Schweregrades der zu behandelnden depressiven Symptomatik bei Baseline konnten keine Wirksamkeit in diesen Subgruppen belegen. In der Subgruppe der schwer erkrankten Patienten zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Reboxetin und Placebo.

Eine Meta-Analyse, welche alle Patienten unabhängig vom Schweregrad einschloss, zeigte eine statistisch signifikante höhere Ansprechrate im Vergleich zu Placebo (51.2% vs. 43.6%).

Mit Reboxetin war die Ansprechrate niedriger als mit anderen Antidepressiva (Imipramin, Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Dothiepin, Venlafaxin), wobei der Unterschied nicht statistisch signifikant war (59.7% vs. 62.3%).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Reboxetin nach oralen Einzel- und Mehrfachgaben wurde an gesunden jungen und älteren Freiwilligen, an depressiven Patienten und an Personen mit Nieren- und Leberinsuffizienz untersucht.

Absorption

Nach einer einzigen oralen Gabe von 4 mg Reboxetin an gesunde Freiwillige wurden innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme maximale Serumspiegel von bis zu 130 ng/ml erreicht. Die Daten zeigen, dass die absolute Bioverfügbarkeit mindestens 90% beträgt. Die Plasmaspiegel von Reboxetin fallen monoexponentiell mit einer Halbwertszeit von 13 h. Steady State-Bedingungen werden innerhalb von 5 Tagen erreicht.

Pharmakokinetische Studien mit oralen Einzeldosen aus dem therapeutischen Bereich zeigten eine dosisproportionale Pharmakokinetik.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst den Grad der Absorption von Reboxetin nicht signifikant.

Distribution

Die Substanz scheint im gesamten Körperwasser verteilt zu werden. Reboxetin wird zu 97% an menschliche Plasmaproteine gebunden mit einer markant höheren Affinität für das α1 saure Glycoprotein als für Albumin ohne eine signifikante Abhängigkeit von der Konzentration der Substanz. Daten aus Tierstudien lassen darauf schliessen, dass Reboxetin die Plazenta passiert und in die Muttermilch übertritt.

Metabolismus

Reboxetin wird nach oraler Gabe umfassend abgebaut. Überwiegend wird Reboxetin durch Hydroxylierung des Ethoxyphenoxyringes und O-dealkylierung sowie durch die Oxydation des Morphinolin-Ringes abgebaut, gefolgt von der teilweisen oder vollständigen Glucuro- oder Sulphakonjugation. In-vitro Studien weisen darauf hin, dass das Cytochrom P3A4 aus der Familie des Cytochrom P-450 hauptsächlich für den Metabolismus von Reboxetin verantwortlich ist. Gleichzeitig erwies sich Reboxetin als schwacher Hemmer von CYP3A4. Weitere in-vitro Studien zeigten auch, dass Reboxetin auf die folgenden Isoenzyme der Cytochromfamilie P-450 keinen Effekt hat: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1. In hohen Konzentrationen hemmt Reboxetin das CYP2D6, aber die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist bisher unbekannt.

Elimination

Von radioaktiv markierter Substanz werden durch den Urin 78% der Dosis ausgeschieden. Obwohl überwiegend unveränderte Substanz im Kreislauf vorhanden ist (70% der Gesamtradioaktivität in Bezug auf die AUC), werden nur 10% der Dosis als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Erhöhte systemische Exposition und Halbwertszeit wurden bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder mässiger bis schwerer Leberschädigung beobachtet.

Bei leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 60-80 ml/min) kam es zu einer Erhöhung von Cmax von 36% und der AUC um 97%.

Bei mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) kam es zu einer Erhöhung von Cmax von 59% und der AUC um 112%.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-20 ml/min) kam es zu einer Erhöhung von Cmax von 83% und der AUC um 181%.

Bei Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) erhöhte sich die AUC um 92%. Eine Erhöhung von Cmax wurde nicht beobachtet.

Bei älteren Patienten (>65 Jahre) sind Cmax und AUC erhöht.

Präklinische Daten

Reboxetin verursachte in vitro keine Genmutationen bei Bakterien- oder Säugetierzellen, führte aber in vitro zu Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten. Reboxetin verursachte in vitro keine DNS-Schäden in Hefezellen oder in Hepatozyten von Ratten und in vivo keine Chromosomenschäden bei Mäusen im Micronukleus-Test. In Kanzerogenitätsstudien mit Mäusen und Ratten wurde kein erhöhtes Auftreten von Tumoren beobachtet.

Über Hämosiderose wurde lediglich in Toxizitätsstudien an Ratten berichtet.

Reboxetin erwies sich in Tierversuchen als nicht teratogen. In Fertilitätsstudien an Ratten mit oralen Dosen von bis zu 90 mg/kg/Tag waren das Paarungsverhalten, die Fertilität sowie die Reproduktionsleistung nicht beeinträchtigt.

Dosierungen, die zu Plasmaspiegeln im humantherapeutischen Bereich führten, verursachten bei Ratten Wachstums- und Entwicklungsstörungen sowie langfristige Verhaltensstörungen bei den Nachkommen.

Bei Ratten wird Reboxetin in die Milch ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Feuchtigkeit geschützt, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

54159 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

April 2015.

LLD V011

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