Kaletra Sirup 80mg/20mg/ml 5 X 60 Ml

Kaletra Sirup 80mg/20mg/ml 5 X 60 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Lopinavir, Ritonavir.

Hilfsstoffe:

Filmtabletten: Excip. pro compr. obduct.

Sirup: Ethanol 42,4% v/v, Saccharin, Aroma: Vanillin, Excip. ad solut.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette: 200 mg Lopinavir mit 50 mg Ritonavir und 100 mg Lopinavir mit 25 mg Ritonavir.

Sirup: 1 ml Sirup enthält 80 mg Lopinavir mit 20 mg Ritonavir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kaletra ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Monaten angezeigt.

Die meisten Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra liegen für zuvor nicht antiretroviral behandelte Patienten vor. Die Datenlage zur Behandlung von intensiv vorbehandelten Patienten ist begrenzt. Es liegen begrenzte Daten zur Salvage-Therapie von Patienten vor, bei denen die Behandlung mit Kaletra versagte.

Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Kaletra auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben.

Anwendung bei Erwachsenen: Die empfohlene Dosis für Kaletra beträgt 2 Filmtabletten à 200/50 mg oder 5 ml Sirup 2× täglich (entspricht einer Gesamttagesdosis von 800 mg Lopinavir/200 mg Ritonavir).

Bei Erwachsenen, können Kaletra Tabletten auch als 1× tägliche Dosierung von 800/200 mg (vier Tabletten à 200/50 mg) oder in Form von 10 ml Sirup 1× täglich verabreicht werden, sofern weniger als 3 Lopinavir-assoziierte Mutationen im Gen der Protease vorliegen.

Kaletra Filmtabletten können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, Kaletra Sirup soll zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

In Kombination mit Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin darf Kaletra nicht 1× täglich dosiert werden.

Eine Dosiserhöhung von Kaletra auf 500/125 mg BID (2 Tabletten à 200/50 mg plus 1 Tablette à 100/25 mg) sollte bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir oder Nelfinavir bei vorbehandelten Patienten bei welchen ein vermindertes Ansprechen auf Lopinavir vermutet wird (über Krankengeschichte oder Laborbefunde) in Betracht gezogen werden (s. auch «Interaktionen»).

Kaletra Filmtabletten sollen ganz geschluckt und nicht gekaut, geteilt oder zermörsert werden.

Anwendung während der Schwangerschaft und postpartaler Periode der Kaletra Filmtabletten (200 mg Lopinavir/50 mg Ritonavir): Für die Einnahme von Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten während der Schwangerschaft ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.

Eine 1× tägliche Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten ist für schwangere Frauen nicht empfohlen.

Sirup

Vermeiden Sie den Gebrauch von Kaletra Sirup während der Schwangerschaft wegen des Alkoholgehalts.

Anwendung bei Kindern (Kinder ab 6 Monaten und älter):

Die empfohlene Dosis für Kaletra bei Kindern von 6 Monaten bis 12 Jahren sollte aufgrund des Körpergewichts (kg) berechnet werden und darf die für Erwachsene empfohlene Dosis nicht überschreiten.

Medizinisches Fachpersonal sollte der exakten Dosis-Berechnung, der medizinischen Verschreibung, der Abgabeinformation und der Dosierungsanweisung besondere Aufmerksamkeit schenken, um das Risiko für Verabreichungsfehler, sowie Über- und Unterdosierungen zu minimieren. Verschreibende sollen die richtige Dosierung (basierend auf der Empfehlung mg/kg in Tabelle 1) für jedes einzelne Kind berechnen, und die entsprechende Menge Sirup festlegen. Alternativ kann die Dosierungsanweisung für Kaletra Sirup oder 100/25 mg Tabletten anhand der Körpergewichtsabstufung aus den untenstehenden Tabellen Tabelle 1 und Tabelle 2 abgelesen werden. Die Dosis des Sirups soll mit einer kalibrierten Spritze verabreicht werden. Die 1× tägliche Dosierung von Kaletra sollte Kindern nicht verabreicht werden.

Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglykol in Arzneimitteln, einschliesslich Kaletra Sirup, welche Kindern verabreicht wird, sollte beachtet werden, um eine Toxizität dieser Hilfsstoffe zu vermeiden (siehe «Zusammensetzung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).

Vor der Verschreibung von Lopinavir/Ritonavir 100/25 Filmtabletten, sollen Kinder auf die Fähigkeit, die Tablette ganz zu schlucken, getestet werden. Wenn ein Kind nicht mit Sicherheit fähig ist eine Lopinavir/Ritonavir-Tablette zu schlucken, soll der Lopinavir/Ritonavir Sirup verabreicht werden.

Die Dosierungsempfehlung für die Applikation von Filmtabletten 100/25 mg bei Kindern beruht nicht auf klinisch-therapeutischen Untersuchungen, sondern auf Modellberechnungen mit Daten zum Sirup. Die Bioäquivalenz zwischen dem Sirup und den Filmtabletten 100/25 mg wurde nicht untersucht.

Tabelle 1

Dosierungsempfehlung Kaletra für Kinder OHNE gleichzeitige Gabe von Neviraprin, Efavirenz, Amprenavir oder Nelfinavir

Gewicht (kg)

Dosis aufgrund Lopinavir Komponente*

Menge Sirup zweimal täglich (BID)(80 mg Lopinavir/20 mg Ritonavir per ml)

Anzahl Filmtabletten 100/25 mg zweimal täglich (BID)

7 bis <15 kg

12 mg/kg BID**

7 bis 10 kg

1,25 ml

Filmtabletten nicht empfohlen.

Sirup verwenden.

>10 bis <15 kg

1,75 ml

Filmtabletten nicht empfohlen.

Sirup verwenden.

15 bis 40 kg

10 mg/kg BID**

15 bis 20 kg

2,25 ml

2#

>20 bis 25 kg

2,75 ml

2#

>25 bis 30 kg

3,5 ml

3

>30 bis 35 kg

4 ml

3

>35 bis 40 kg

4,75 ml

4 (alternativ: 2 Filmtabletten 200/50 mg)

>40 kg

400 mg BID

5 ml

4 (alternativ: 2 Filmtabletten 200/50 mg)

* Dosierung basiert auf der Lopinavir Komponente des Lopinavir/Ritonavir Sirup (80 mg/20 mg pro 1 ml Sirup)

** Dosierung entspricht ungefähr Lopinavir/Ritonavir 230/57,5 mg/m2

# Für Patienten die diese schlucken können, kann alternativ die grössere 200/50 mg Filmtablette verwendet werden.

Gleichzeitige Therapie:

Efavirenz, Nevirapin oder Amprenavir, Nelfinavir

Eine Dosiserhöhung von Kaletra bei Kindern ist notwendig bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir oder Nelfinavir (bei therapie-naiven und bei vorbehandelten Patienten).

Tabelle 2

Dosierungsempfehlung Kaletra für Kinder MIT gleichzeitiger Gabe von Neviraprin, Efavirenz, Amprenavir oder Nelfinavir

Gewicht (kg)

Dosis aufgrund Lopinavir Komponente*

Menge Sirup zweimal täglich (BID)(80 mg Lopinavir/20 mg Ritonavir per ml)

Anzahl Filmtabletten 100/25 mg zweimal täglich (BID)

7 bis <15 kg

13 mg/kg BID**

7 bis 10 kg

1,5 ml

Filmtabletten nicht empfohlen.

Sirup verwenden.

>10 bis <15 kg

2 ml

Filmtabletten nicht empfohlen.

Sirup verwenden.

15 bis 45 kg

11 mg/kg BID**

15 bis 20 kg

2,5 ml

2#

>20 bis 25 kg

3,25 ml

3

>25 bis 30 kg

4 ml

3

>30 bis 35 kg

4,5 ml

4 (alternativ: 2 Filmtabletten 200/50 mg)

>35 bis 40 kg

5 ml

4 (alternativ: 2 Filmtabletten 200/50 mg)

>40 bis 45 kg

5,75 ml

4 (alternativ: 2 Filmtabletten 200/50 mg)

>45 kg

533 mg BID bei Sirup

500 mg BID bei Tabletten

6,5 ml

5 (alternativ 2 Filmtabletten 200/50 mg und 1 Filmtablette 100/25 mg)

* Dosierung basiert auf der Lopinavir Komponente des Lopinavir/Ritonavir Sirup (80 mg/20 mg pro 1 ml Sirup)

** Dosierung entspricht ungefähr Lopinavir/Ritonavir 300/75 mg/m2

# Für Patienten die diese schlucken können, kann alternativ die grössere 200/50 mg Filmtablette verwendet werden.

Kinder unter 6 Monaten: Die Anwendung von Kaletra wird bei Kleinkindern unter 6 Monaten aufgrund begrenzter Erfahrungen zur Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von Kaletra Vorsicht geboten. Falls möglich, sollte die Dosierung durch Kontrolle der Lopinavir-Plasmaspiegel überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Kaletra darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Anwendung von Kaletra bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer der Cytochrom P450 Isoform CYP3A. Kaletra darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Davon betroffen sind:

  • Alfuzosin der Klasse Alpha1-Adrenorezeptor-Antagonist;
  • Fusidinsäure der Klasse Antibiotika;
  • Midazolam, Triazolam und Mutterkornalkaloide (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin), da diese Substanzen eine enge therpeutische Breite haben;
  • Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin, da diese Substanzen eine enge therapeutische Breite haben und da erhöhte Plasmakonzentrationen zu QTc-Verlängerungen und zu torsades de pointes führen können;
  • Lovastatin, Simvastatin und Salmeterol.
  • Quetiapin

In vitro hemmt Kaletra CYP2D6 in geringerem Ausmass als CYP3A. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Deshalb sollte bis zum Vorliegen weiterführender Informationen Kaletra nicht mit anderen Arzneimitteln (z.B.Flecainid und Propafenon) verabreicht werden, deren Metabolisierung in hohem Ausmass von CYP2D6 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Situationen führen können (siehe auch «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil, Vardenafil und Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert.

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht bei gleichzeitiger Anwendung von Lopinavir und Ritonavir angewendet werden, wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Lopinavir und Ritonavir sowie der Resistenzbildung (siehe auch «Interaktionen»).

Rifampicin soll nicht gemeinsam mit Kaletra eingenommen werden, weil diese Kombination die Lopinavir-Konzentration stark senken und somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern kann (siehe auch «Interaktionen»).

Durch das erhöhte Intoxikationsrisiko, bedingt durch den Hilfsstoff Propylenglykol, ist Kaletra Sirup bei Kleinkindern unter 6 Monaten, Schwangeren, Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und Patienten, die mit Disulfiram oder Metronidazol behandelt werden, kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder unter 2 Jahren: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Begleiterkrankungen

Lebererkrankungen

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronischer Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine ca. 4-fach erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.

Lopinavir und Ritonavir werden überwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert, so dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Bei dieser Patientengruppe liegen keine spezifischen Untersuchungsergebnisse vor und es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Es wurde über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhtem Bilirubinspiegel bei HIV-1 monoinfizierten Patienten und Personen, die Kaletra zur Postexpositionsprophylaxe erhielten, schon 7 Tage nach Beginn der Einnahme von Kaletra zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. In einigen Fällen war die hepatische Funktionsstörung ernsthaft.

Nierenerkrankungen

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden erhöhte Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht erwartet. Durch die hohe Eiweissbindung von Lopinavir und Ritonavir, können diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.

Hämophilie

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Pankreatitis

Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschliesslich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege oder Pankreatitis.

Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Körpergewicht und metabolische Parameter

Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipide im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen. Diese Veränderungen können zum Teil auf die Kontrolle der Erkrankung und auf Lebensgewohnheiten zurückzuführen sein. Bei den Lipiden gibt es in einigen Fällen Evidenz dafür, dass die Veränderungen eine Wirkung der Behandlung sind, während es in Bezug auf eine Gewichtszunahme keine starke Evidenz für einen Zusammenhang mit bestimmten Arzneimitteln gibt. Bezüglich der Überwachung der Blut-Lipide und des Blutzuckerspiegels wird auf die anerkannten HIV-Behandlungsleitlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.

Immunrekonstitutionssyndrom

Es wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom bei Patienten berichtet, die mit antiretroviraler Kombinationstherapie einschliesslich Kaletra behandelt wurden. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie, in der das Immunsystem reagiert, können diese Patienten eine inflammatorische Reaktion auf eine asymptomatische oder latent bestehende Infektion (wie zum Beispiel eine Infektion mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder Tuberkulose) entwickeln, welche weitere Abklärung und Behandlung erfordern kann.

Über Autoimmunstörungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) wurde ebenfalls bei Immunrekonstitution berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie bei 39 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.

Die maximale mittlere Differenz (obere Grenze 95% Vertrauensintervall) des QTcF-Intervall von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 3,6 (6,3) msec; respektive 13,1 (15,8) msec für supratherapeutische 800/200 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo. Die Lopinavir/Ritonavir Exposition beider Dosierungen am Tag 3 war durchschnittlich 1,5- und 3-fach höher als bei empfohlener Dosierung (400/100 mg bid oder 800/200 mg qd) von Lopinavir/Ritonavir im Steady State. Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥60 msec zur Baseline festgestellt, noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.

Verlängerung des PR-Intervalls: In derselben Studie wurde auch eine mässige asymptomatische PR-Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Das maximale PR-Intervall betrug 286 msec. Es wurden keine Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.

Es gibt wenige Berichte über eine arterioventrikuläre Blockade zweiten oder dritten Grades bei Patienten mit Herzerkrankungen und einer bereits existierenden Störung des Erregungsleitungssystems oder bei Patienten, die Medikamente mit bekannter PR-Intervall verlängernder Wirkung erhielten (z.B. Verapamil oder Atazanavir) und mit Lopinavir/Ritonavir behandelt wurden.

Bei Patienten mit Störungen der Reizleitung, d.h. AV-Block Grad 2 oder höher oder Schenkelblock («Complex Bundle Branch Block») sollte Kaletra deshalb mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. Besondere Vorsicht ist auch geboten bei der Komedikation mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall und/oder das PR-Intervall verlängern können (siehe auch «Kontraindikationen») sowie bei Patienten mit Risikofaktoren (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes; siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des Cytochrom P450 3A, und in geringerem Ausmass CYP2D6, sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A metabolisiert werden, und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation können deren therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe auch «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

PDE5-Inhibitoren: Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Avanafil wird nicht empfohlen. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn für Patienten, die Kaletra erhalten, gleichzeitig Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil gegen erektile Dysfunktion verschrieben wird. Die gleichzeitige Einnahme von diesen Arzneimitteln und Kaletra lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-, Tadalafil- bzw. Vardenafil-Konzentrationen erwarten und kann zu einem Anstieg der Sildenafil-, Tadalafil- bzw. Vardenafil-bedingten Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion führen. Gleichzeitige Einnahme von Sildenafil mit Lopinavir/Ritonavir ist für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe auch «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).

Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A metabolisiert. Daher ist wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschl. Rhabdomyolyse), die gleichzeitige Einnahme von Kaletra mit Simvastatin oder Lovastatin kontraindiziert. Ebenso ist Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in Kombination mit Rosuvastatin oder Atorvastatin, welches in geringerem Ausmass über CYP3A metabolisert wird, gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe auch «Interaktionen»).

Antipsychotika: Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Quetiapin ist kontraindiziert. Auf Grund der CYP3A Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet, was zu einer Quetiapin abhängigen Toxizität führen kann (siehe auch «Interaktionen»).

Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z.B. Chlorphenamin, Chinidin, Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Kaletra kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Kaletra zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Rifampicin sollte nicht zusammen mit Kaletra gegeben werden, da diese Kombination die Lopinavir-Konzentration erniedrigen und somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern kann (siehe auch «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Durch die gleichzeitige Gabe von Bedaquilin mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die systemische Bedaquilin-Exposition steigen. Dies kann wiederum potenziell das Risiko von durch Bedaquilin bedingten unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung von Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt.

Delamanid: Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Lopinavir/Ritonavir) kann die Exposition des Delamanid-Metaboliten etwas erhöhen, der mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurde. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Lopinavir/Ritonavir für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen (s. auch «Interaktionen»).

Orale und transdermale Kontrazeptiva

Da die Ethinylöstradiolspiegel erniedrigt sein können, müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen beim Einsatz von östrogenhaltigen oralen oder transdermalen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden (siehe auch «Interaktionen»).

Aus prinzipiellen Gründen sollten Präservative verwendet werden.

Kortikoide

Eine gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Fluticason oder Budesonid kann die Plasmakonzentration von Fluticason oder Budesonid signifikant erhöhen und die Serumkonzentration von Cortisol senken.

Systemische Corticosteroideffekte einschliesslich Cushing Syndrom und adrenale Suppression wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticason oder Budesonid gemeldet. Eine gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie z.B. Budesonid), wird nicht empfohlen. Es sei denn, der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression (siehe auch «Interaktionen»).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Tipranavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Rivaroxaban kann zu einer erhöhten Exposition von Rivaroxaban und damit zum Risiko für erhöhte Blutungen führen.

Sonstige

Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Kaletra bei Kleinkindern unter 6 Monaten liegen keine Angaben vor. Für die Anwendung des Kaletra Sirups bei Kleinkindern siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung».

Bei Kindern <2 Jahre sollte Kaletra Sirup wegen des Gehaltes an Propylenglykol nur mit Vorsicht angewendet werden.

Toxizität bei Frühgeborenen

Eine wirksame und sichere Dosierung von Kaletra Sirup bei Frühgeborenen wurde nicht etabliert. Kaletra Sirup enthält als Hilfsstoffe Alkohol (42,4%) und Propylenglykol (15,3%). Kaletra Sirup sollte Frühgeborenen unmittelbar in der postnatalen Phase aufgrund möglicher Toxizität nicht verabreicht werden (siehe auch «Überdosierung»). Ethanol hemmt den Metabolismus von Propylenglykol, wenn eine gleichzeitige Verabreichung stattfindet, was zu erhöhten Konzentrationen führen kann. Frühgeborene können einem erhöhten Risiko an Propylenglykol assoziierten unerwünschten Wirkungen ausgesetzt sein, da eine verringerte Fähigkeit besteht, Propylenglykol zu metabolisieren. Dies führt zu Akkumulierung und der Möglichkeit unerwünschter Wirkungen. Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglykol in Arzneimitteln, welche Kindern verabreicht wird, sollte beachtet werden, um eine Toxizität dieser Hilfsstoffe zu vermeiden. Kleinkinder sollten engmaschig bezüglich Erhöhung der Serumosmolalität, Serumkreatinin und bezüglich der Toxizität im Zusammenhang mit Kaletra Sirup überwacht werden, einschliesslich: Hyperosmolalität (mit oder ohne Laktatazidose), Nierentoxizität, ZNS Depression (einschliesslich Stupor, Koma und Apnoe), Krampfanfälle, Hypotonie, Herzarrhythmien und EKG Veränderungen, Hämolyse. Nach Markteinführung wurde überwiegend bei Frühgeborenen über lebensbedrohliche Fälle von Herztoxizität (einschliesslich komplettem AV-Block, Bradykardie und Kardiomyopathie), Laktatakzidose, akutem Nierenversagen, ZNS Depression und respiratorischer Komplikationen berichtet, welche zum Tod führten.

Bei Patienten, die Kaletra Sirup einnehmen, sollte auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit potentiellem Bezug zu Propylenglykol geachtet werden (z.B. Krampfanfälle, Stupor, Tachykardie, Hyperosmolarität, Laktatazidose, Nierenversagen, Hämolyse). Dies sollte insbesondere bei denjenigen mit Nierenfunktionsstörung oder einer gesteigerten Fähigkeit zur Metabolisierung von Propylenglykol (z.B.asiatischer Herkunft) erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Neben Propylenglykol enthält Kaletra Sirup auch Alkohol (42,4 Vol.-%), welches eine Gefährdung für jene darstellt, die an Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus, Epilepsie, Hirnverletzungen oder -erkrankungen leiden sowie für Schwangere und Kinder. Ethanol kann die Effekte anderer Arzneimittel verändern oder erhöhen. Wird Kaletra Sirup gemäss den Dosisempfehlungen eingenommen, so enthält jede Dosis bis zu 0,8 g Fructose und kann bei vererbter Fructose-Intoleranz ungeeignet sein. Jede Dosis Kaletra Sirup enthält bis zu 0,3 g Glycerin. Bei versehentlich hohen Dosen kann dies zu Kopfschmerzen und gastrointestinalen Beschwerden führen. Macrogolglycerolricinoleat und Kalium sind ebenfalls in Kaletra Sirup enthalten und versehentliche hohe Dosen können zu gastrointestinalen Beschwerden führen. Bei Patienten mit einer kaliumarmen Diät ist Vorsicht geboten.

Kaletra kann keine Heilung von der HIV-Infektion oder AIDS bewirken. Das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere Personen wird durch Kaletra nicht verringert. Es müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Patienten, die Kaletra einnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Erkrankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.

Zur Salvage-Therapie von Patienten, bei denen die Kaletra-Therapie versagte, sind die Erfahrungen begrenzt. Derzeit laufende Studien sollen mögliche Salvage-Therapieschemata (mit z.B.Amprenavir oder Saquinavir) aufzeigen. Zur Zeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten vor.

Interaktionen

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die das Cytochrom P450 Isoenzym CYP3A in vitro hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A metabolisiert werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und dadurch deren therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen verstärken bzw. verlängern. In vitro hemmt Kaletra CYP2D6 in geringerem Ausmass als CYP3A. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Deshalb dürfen Substanzen mit enger therapeutischer Breite, deren Metabolismus überwiegend vom CYP2D6 abhängt (z.B. Flecainid und Propafenon) nicht zusammen mit Kaletra verabreicht werden. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Kaletra CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe auch «Kontraindikationen»).

Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation einiger Arzneimittel, die durch Enzyme des Cytochrom P450 oder durch Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu einer verminderten Plasmakonzentration und zu einer wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig verabreichter Arzneimittel führen.

Arzneimittel, die insbesondere durch ihre erwarteten Wechselwirkungen sowie ihrem Potential für schwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind in Abschnitt «Kontraindikationen» aufgeführt.

Antiretrovirale Substanzen

Nukleosidische-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs):

Stavudin und Lamivudin: In klinischen Studien wurden weder bei Einzel- noch bei Kombinationsgabe von Kaletra mit Stavudin und Lamivudin Veränderungen der Pharmakokinetik von Lopinavir beobachtet.

Didanosin: Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen einzunehmen. Deshalb sollte Didanosin zusammen mit Kaletra Filmtabletten auf nüchternen Magen oder 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Kaletra Sirup (welcher zu einer Mahlzeit eingenommen wird) eingenommen werden. Die magensaftresistente Darreichungsform von Didanosin sollte frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tenofovir: Eine Studie zeigte, dass Kaletra die Tenofovir Konzentration erhöht. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Patienten die Kaletra und Tenofovir erhalten, sollten hinsichtlich Tenofovir assoziierten Nebenwirkungen überwacht werden.

Zidovudin und Abacavir: Kaletra induziert die Glukoronidierung und kann daher zu einer Senkung der Zidovudin- und Abacavir-Plasmakonzentration führen. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist noch nicht bekannt.

Nicht-Nukleosidische-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs):

Nevirapin: Bei gleichzeitiger Gabe von Nevirapin und Kaletra zeigten sich bei gesunden Probanden keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Lopinavir. Studienergebnisse an HIV-positiven pädiatrischen Patienten zeigten ein Absinken der Lopinavir-Konzentration bei gleichzeitiger Gabe von Nevirapin. Es wird erwartet, dass dieser Effekt von Nevirapin in HIV-positiven erwachsenen Patienten ähnlich dem bei pädiatrischen Patienten ist und die Lopinavir-Konzentration erniedrigt sein kann. Die klinische Bedeutung dieser pharmakokinetischen Wechselwirkung ist unbekannt. Eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Kombination von Kaletra mit Nevirapin kann nicht gegeben werden. In Kombination mit Nevirapin darf Kaletra nicht 1× täglich dosiert werden.

Efavirenz: Eine Dosiserhöhung von Kaletra Filmtabletten auf 500/125 mg BID ergab vergleichbare Lopinavir Plamakonzentrationen wie eine zweimal tägliche Gabe von Kaletra Filmtabletten 400/100 mg ohne Efavirenz.

Eine Dosiserhöhung von Kaletra Filmtabletten auf 500/125 mg (2 Filmtabletten 200/50 mg und 1 Filmtablette 100/25 mg) BID bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz erhöhte die maximale Plasmakonzentration von Lopinavir signifikant um 12% im Vergleich zu Kaletra 400/100 mg BID ohne Efavirenz.

Eine Dosiserhöhung von Kaletra Filmtabletten auf 600/150 mg (3 Filmtabletten) BID bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz erhöhte die Plasmakonzentration von Lopinavir signifikant um etwa 36% und die Ritonavir Plasmakonzentration um etwa 56% bis 92% im Vergleich zu Kaletra 400/100 mg BID ohne Efavirenz (siehe «Dosierung/Anwendung»). In Kombination mit Efavirenz darf Kaletra nicht 1× täglich dosiert werden.

Rilpivirin: Der gleichzeitige Gebrauch von Lopinavir/Ritonavir mit Rilpivirin bewirkt eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Rilpivirin, es ist aber keine Anpassung der Dosis notwendig. Konsultieren Sie die Fachinformation von Rilpivirin.

Etravirin: Der gleichzeitige Gebrauch von Lopinavir/Ritonavir mit Etravirin bewirkt eine Verminderung der Plasmakonzentration von Etravirin, es ist aber keine Anpassung der Dosis notwendig. Konsultieren Sie die Fachinformation von Etravirin.

Begleitmedikation mit anderen HIV Proteasehemmer (PIs):

Kaletra (400/100 mg zweimal täglich) wurde in Kombination mit reduzierten Dosierungen von Amprenavir, Indinavir; Nelfinavir und Saquinavir in Steady-State kontrollierten Studien mit gesunden Probanden im Vergleich zu der klinischen Dosierung jeweils eines einzelnen Proteasehemmers ohne Gabe von Ritonavir untersucht. Vergleiche von publizierten pharmakokinetischen Daten mit Ritonavir-verstärkten Amprenavir und Saquinavir-Behandlungsregimen werden ebenfalls beschrieben. Ausserdem wird der Effekt der zusätzlichen Gabe von Ritonavir auf die Pharmakokinetik von Lopinavir diskutiert. Zu beachten ist, dass die historischen Vergleiche der Ritonavir-verstärkten Proteasehemmer-Behandlungsregime mit Vorsicht zu interpretieren sind (Details bezüglich Kombinationen siehe unten). Derzeit liegen keine geeigneten Dosierungsempfehlungen zur Kombination von Proteasehemmern mit Kaletra im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit vor. Daher ist bei einer Verabreichung von Kaletra in Kombination mit anderen PIs eine enge Überwachung erforderlich.

Amprenavir: Die gleichzeitige Einnahme von Kaletra mit Amprenavir 750 mg zweimal täglich resultierte in einer Erhöhung der AUC von Amprenavir um 70% und der Cmin um das 4,6-fache, verglichen mit einer alleinigen Gabe von Amprenavir 1200 mg zweimal täglich. Andererseits sank die AUC von Lopinavir um 38%. Eine Dosiserhöhung von Kaletra kann notwendig sein, kann aber auch die Konzentrationen von Amprenavir noch mehr beeinflussen.

In Kombination mit Kaletra waren die Konzentrationen von Amprenavir niedriger (ca. 30%) als bei alleiniger Gabe von geboostetem Amprenavir (600 mg Amprenavir 100 mg Ritonavir) zweimal täglich. In Kombination mit Amprenavir darf Kaletra nicht 1× täglich dosiert werden.

Indinavir: Indinavir 600 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra zeigt ähnliche AUC-, höhere Cmin-(3,5-fach) und niedrigere Cmax-Werte für Indinavir verglichen mit Indinavir 800 mg dreimal täglich allein. Die Konzentrationen von Lopinavir werden anscheinend nicht beeinflusst, wenn beide Arzneimittel, Kaletra und Indinavir, kombiniert werden, basierend auf einem Vergleich mit historischen Daten zur alleinigen Gabe von Kaletra.

Nelfinavir: Die Verabreichung von Nelfinavir 1000 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra zeigte ähnliche Cmax- und AUC- und höhere Cmin-Werte für Nelfinavir verglichen mit Nelfinavir 1250 mg zweimal täglich allein. Zusätzlich wurde die Konzentration des aktiven M8-Metaboliten von Nelfinavir erhöht.

Andererseits wurde die AUC von Lopinavir bei gleichzeitiger Gabe von Nelfinavir mit Kaletra um 27% abgesenkt. Eine Dosiserhöhung von Kaletra kann notwendig sein, kann aber auch die Konzentration von Nelfinavir und seines aktiven Metaboliten noch mehr beeinflussen. Höhere Dosierungen von Kaletra wurden nicht untersucht. In Kombination mit Nelfinavir darf Kaletra nicht 1× täglich dosiert werden.

Saquinavir: Saquinavir 800 mg zweimal täglich führt bei gleichzeitiger Gabe von Kaletra zu einer Erhöhung der AUC von Saquinavir um das 9,6-fache, verglichen mit einer Gabe von Saquinavir 1200 mg dreimal täglich.

Saquinavir 800 mg zweimal täglich bei gleichzeitiger Gabe von Kaletra bewirkt eine Erhöhung der AUC von Saquinavir um ungefähr 30%, verglichen mit der Gabe von Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich, und führt zu einem ähnlichen Plasmaspiegel wie bei der Gabe von Saquinavir/Ritonavir 400/400 mg zweimal täglich.

Bei der Verabreichung von Saquinavir 1200 mg zweimal täglich in Kombination mit Kaletra, wurden keine zusätzlichen Erhöhungen der Konzentrationen festgestellt. Des Weiteren werden die Konzentrationen von Lopinavir anscheinend nicht beeinflusst, wenn beide Arzneimittel, Kaletra und Saquinavir, kombiniert werden, basierend auf einem Vergleich mit historischen Daten zur alleinigen Gabe von Kaletra.

Telaprevir: Die gleichzeitige Verabreichung von Telaprevir und Lopinavir/Ritonavir verringerte die Steady State AUC von Telaprevir, währenddem die Lopinavir Steady State AUC nicht beeinflusst wurde.

Boceprevir: Die gleichzeitige Verabreichung von Boceprevir und Lopinavir/Ritonavir verringerte sowohl die Steady State AUC von Boceprevir als auch diejenige von Lopinavir. Es wird nicht empfohlen Lopinavir/Ritonavir und Boceprevir gleichzeitig zu verabreichen.

Simeprevir: Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir und Simeprevir kann eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Simeprevir bewirken. Es wird nicht empfohlen Lopinavir/Ritonavir und Simeprevir gleichzeitig zu verabreichen.

Maraviroc: Die gleichzeitige Gabe von Lopinavir/Ritonavir und Maraviroc erhöht die Plasmaspiegel von Maraviroc. Die Dosis von Maraviroc sollte während der gleichzeitigen Verabreichung mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich reduziert werden. Für weitere Informationen soll die Fachinformation von Maraviroc konsultiert werden.

Ritonavir: Kaletra mit zusätzlicher Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich bewirkte eine erhöhte AUC und Cmin von 33% und 64% für Lopinavir verglichen mit Kaletra allein.

Tipranavir: In einer klinischen Studie mit einer doppelt-geboosteten Kombinationstherapie mit Protease-Hemmern bei HIV-positiven Erwachsenen mit mehrfacher Vorbehandlung verringerte Tipranavir (500 mg zweimal täglich) in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) die AUC von Lopinavir um 55% und die Cmin um 70%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Tipranavir ist daher nicht empfohlen.

Fosamprenavir: Eine Studie zeigte, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Kaletra und Fosamprenavir die Amprenavir und Lopinavir Konzentrationen gesenkt werden. Entsprechende Dosierungen für die Kombination von Fosamprenavir und Kaletra hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht etabliert.

Andere Arzneimittel

Analgetika: Fentanyl: Lopinavir/Ritonavir hemmt CYP3A4, daher kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Fentanyl kommen. Eine engmaschige Überwachung der therapeutischen Plasmakonzentrationen und der Nebenwirkungen (inkl. Atemdepression) wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Fentanyl empfohlen.

Antiarrhythmika (Bepridil, systemisches Lidocain und Chinidin): Bei gleichzeitiger Anwendung von Kaletra kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen kommen. Vorsicht ist geboten und, wenn möglich, wird eine Überwachung der therapeutischen Plasmakonzentrationen empfohlen.

Digoxin: Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir (300 mg alle 12 Stunden) und einmalig 0,5 mg i.v. Digoxin (p-Glykoprotein Substrat) zu signifikant erhöhtem Digoxin-Spiegel (AUC +86%, Verteilungsvolumen +77%, Plasmahalbwertszeit +156%) führten. Ritonavir und Digoxin sollten nur mit Vorsicht und mit entsprechender Überwachung der Serumspiegel gleichzeitig angewendet werden.

Zytostatika (z.B. Dasatinib, Nilotinib, Vincristin und Vinblastin): Die Serumkonzentrationen von Zytostatika können erhöht sein, wenn diese zusammen mit Kaletra verabreicht werden, und zu einem erhöhten Risiko der unerwünschten Wirkungen dieser Zytostatika führen. Für die entsprechenden Dosierungsanweisungen konsultieren Sie bitte die Fachinformation für Dasatinib bzw. Nilotinib.

Antikoagulantien: Die Warfarinkonzentration kann bei gleichzeitiger Einnahme mit Kaletra verändert sein. Eine Überwachung der INR (International Normalised Ratio) wird empfohlen.

Rivaroxaban: Die gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Rivaroxaban kann zu einer erhöhten Exposition von Rivaroxaban und damit zum Risiko für erhöhte Blutungen führen.

Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin): induzieren die CYP3A Biotransformation und können dadurch die Lopinavir-Konzentration senken.

Des Weiteren führte eine gleichzeitige Verabreichung von Phenytoin und Kaletra zu einem moderaten Abfallen der Konzentration im Steady-State von Phenytoin. Die Phenytoin Konzentration soll überwacht werden wenn Phenytoin zusammen mit Kaletra verabreicht wird. In Kombination mit Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin darf Kaletra nicht 1× täglich dosiert werden.

Lamotrigin und Valproat: Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und einem dieser Arzneimittel war mit einer Verringerung der AUC des Antikonvulsivums verbunden; bei Lamotrigin wurde über eine Reduktion von 50% berichtet. Vorsicht ist bei der Anwendung geboten. Eine Dosiserhöhung des Antikonvulsivums kann bei Co-Administration mit Lopinavir/Ritonavir notwendig sein und das Überwachen der therapeutischen Konzentration des Antikonvulsivums kann angezeigt sein, speziell während der Dosierungseinstellung.

Antidepressiva (Trazodon): Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Trazodon kann die Konzentration von Trazodon erhöhen: Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope wurden beobachtet. Eine gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit einem CYP3A4 Inhibitor wie zum Beispiel Ritonavir muss mit Vorsicht erfolgen und eine Dosisreduktion von Trazodon sollte erwogen werden.

Ein Literaturbericht hat gezeigt, dass die kurzzeitige Verabreichung von Ritonavir die AUC und die Halbwertszeit einer single dose Trazodon 50 mg etwas mehr als verdoppelte.

Antipsychotika (Quetiapin): Auf Grund der CYP3A Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet. Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Quetiapin ist kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (z.B. Felodipin, Nifedipin, Nicardipin): können durch Kaletra erhöhte Serumkonzentrationen aufweisen.

Disulfiram, Metronidazol: Kaletra Sirup enthält Alkohol, der bei gleichzeitiger Gabe von Disulfiram oder anderen Arzneimitteln Disulfiram-ähnliche Reaktionen bewirken kann.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Es wird erwartet, dass bei Kombination von Kaletra mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Lovastatin und Simvastatin, die überwiegend über CYP3A metabolisiert werden, diese eine deutlich erhöhte Plasmakonzentration haben. Da erhöhte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer-Konzentrationen Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, verursachen können, ist deren Kombination mit Kaletra kontraindiziert. Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem Ausmass von CYP3A abhängig. Bei Kombination von Kaletra mit Atorvastatin wurde durchschnittlich ein 4,7- bzw. 5,9-facher Anstieg der Atorvastatin Cmax bzw. AUC beobachtet. Bei Kombination mit Kaletra sollte die niedrigst mögliche Dosis von Atorvastatin eingenommen werden. Eine Interaktionsstudie von Kaletra mit Pravastatin zeigt keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab, so dass keine Wechselwirkungen mit Kaletra zu erwarten sind. Ist die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern angezeigt, so werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

Dexamethason: kann die CYP3A Biotransformation fördern und die Lopinavir-Konzentration senken.

Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5)-Inhibitoren

Avanafil: Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Avanafil ist wegen eines zu erwartenden hohen Anstiegs der Avanafil-Exposition nicht zu empfehlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Wechselwirkungen mit Arzneimitteln»).

Sildenafil: Eine gleichzeitige Einmalgabe von 100 mg Sildenafil zu 2× täglich 500 mg Ritonavir im Steady-State führte zu einem 1000% Anstieg der Sildenafil Plasma-AUC. Basierend auf diesen Erfahrungen, wird die Kombination von Sildenafil und Kaletra nicht empfohlen. Bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte die Anfangsdosis von Sildenafil keinesfalls 25 mg innerhalb von 48 Stunden überschreiten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil mit Kaletra ist für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).

Tadalafil: Tadalafil sollte mit Vorsicht und mit reduzierter Dosis von nicht mehr als 10 mg alle 72 Stunden angewendet werden. Hinsichtlich unerwünschter Wirkungen sollte eine erhöhte Überwachung erfolgen. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil von 124%. Wenn Tadalafil zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei gleichzeitiger Einnahme von Kaletra verabreicht wird, soll die Arzneimittelinformation zu Tadalafil konsuliert werden.

Vardenafil: Ritonavir verursacht einen 49-fachen Anstieg der AUC von Vardenafil. Die Cmax von Vardenafil wird durch Ritonavir auf das 13-fache erhöht. Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Vardenafil kontraindiziert.

Ciclosporin, Sirolimus (Rapamycin) und Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Einnahme von Kaletra können die Blutspiegel erhöht sein. Es ist empfehlenswert die therapeutischen Konzentrationen häufiger und solange zu überwachen, bis sich die Blutspiegel dieser Produkte stabilisiert haben.

Ketoconazol und Itraconazol: können in Kombination mit Kaletra erhöhte Plasmakonzentrationen aufweisen. Hohe Dosen von Ketoconazol und Itraconazol (>200 mg/Tag) werden daher nicht empfohlen.

Voriconazol: In einer Studie wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Ritonavir alle 12 Stunden die Steady State AUC von Voriconazol um 82% verringerte.

In einer weiteren Studie wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Ritonavir alle 12 Stunden die Steady State AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39% verringerte. Eine Kombination von Voriconazol und Kaletra sollte daher vermieden werden, es sei denn sie ist durch eine Nutzen-Risiko-Abschätzung begründet.

Arzneimittel gegen Gicht: Es ist zu erwarten, dass Colchizin-Konzentrationen erhöht werden, wenn eine gleichzeitige Verabreichung mit Kaletra stattfindet. Es sollte die Arzneimittelinformation zu Colchizin konsultiert werden.

Clarithromycin: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Kaletra ist ein moderater Anstieg der Clarithromycin AUC zu erwarten. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte eine Dosisanpassung von Clarithromycin erwogen werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Methadon: Es konnte gezeigt werden, dass Kaletra die Methadon-Plasmakonzentration senkt. Eine Überwachung der Plasmakonzentration von Methadon wird deshalb empfohlen.

Orale oder transdermale Kontrazeptiva: Da die Ethinylöstradiolspiegel erniedrigt sein können, müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen beim Einsatz von östrogenhaltigen oralen oder transdermalen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.

Gefässerweiternde Arzneimittel: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan und Kaletra wurden die maximalen Steady state Konzentrationen (Cmax) von Bosentan und AUC 6- bzw. 5-fach erhöht. Es sollte die Arzneimittelinformation zu Bosentan konsultiert werden.

Rifabutin: Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin und Kaletra über 10 Tage, wurden Cmax und AUC von Rifabutin (Muttersubstanz und der aktive 25-O-Desacetyl-Metabolit) 3,5- bzw. 5,7-fach erhöht. Aufgrund dieser Erfahrungen wird eine Reduzierung der Rifabutindosis um 75% (d.h. jeden 2. Tag oder 3× pro Woche 150 mg) bei Kombinationsgabe mit Kaletra empfohlen. Weitere Dosisreduzierungen können erforderlich sein.

Rifampicin: Rifampicin sollte nicht in Kombination mit der Standarddosis Kaletra angewendet werden, weil dann ein starker Abfall der Lopinavir-Konzentration zu erwarten ist (siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verglichen mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich alleine, führte eine gleichzeitige Gabe von Rifampicin mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg zweimal täglich zu einer Abnahme von Lopinavir bis zu 57% der AUC und bis zu 7% mit Lopinavir/Ritonavir 400/400 mg zweimal täglich. In Studien mit höheren Dosen von Lopinavir/Ritonavir wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin erhöhte ALT und AST Werte festgestellt. Diese können von den Dosierungssequenzen abhängig sein. Wird eine gleichzeitige Verabreichung von Kaletra und Rifampicin in Erwägung gezogen, sollte mit der Verabreichung der Kaletra Standarddosierung ungefähr 10 Tage vor Beginn der Rifampicintherapie begonnen werden. Die Dosis von Kaletra wird dann nach oben titriert. Die Leberwerte müssen engmaschig überwacht werden.

Bedaquilin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis Bedaquilin 400 mg sowie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich über 24 Tage erhielten, war die Bedaquilin-Exposition (AUC) um 22% erhöht. Bei Anwendung von Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln»).

Delamanid: In einer klinischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden wurde Delamanid (100 mg zweimal täglich) und Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) für 14 Tage angewendet. Die Exposition von Delamanid und des Delamanid-Metaboliten, DM-6705, war leicht erhöht. Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung in Verbindung mit DM-6705 ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen, wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Liponavir/Ritonavir für erforderlich erachtet wird (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Johanniskraut: Serumspiegel von Lopinavir und Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Lopinavir und Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Lopinavir- und Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Kaletra kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe «Kontraindikationen»).

Anhand der bekannten metabolischen Profile sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Kaletra und Fluvastatin, Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Azithromycin und Fluconazol zu erwarten.

Interaktionsstudien zeigen keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Kaletra und Desipramin (CYP2D Untersuchung), Omeprazol oder Ranitidin.

Klinische Studien zeigten keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Kaletra und Raltegravir

Fluticason und Budesonid: Eine gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie z.B. Budesonid), wird nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression. Alternativen zu Fluticason oder Budesonid sollten in Betracht gezogen werden, besonders bei Langzeitgebrauch (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bupropion: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bupropion und Lopinavir/Ritonavir wird eine Abnahme von etwa 50% der Plasmakonzentration von Bupropion sowie dessen Metabolit (Hydroxybupropion) erwartet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden, um die Sicherheit für den Fötus zu beurteilen.

Lopinavir/Ritonavir wurde bei über 3000 Frauen während der Schwangerschaft untersucht, einschliesslich bei über 1000 Frauen während des ersten Trimenons.

Daten von Anwendungsbeobachtungen aus dem seit Januar 1989 gegründeten Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) zeigten kein erhöhtes Risiko hinsichtlich Geburtsfehlern unter mehr als 1000 Frauen, die während des ersten Trimesters Kaletra einnahmen.

Die Prävalenz von Geburtsfehlern nach jedem Trimester nach Einnahme von Lopinavir ist vergleichbar mit der Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung. Ein bestimmtes Muster von Geburtsfehlern, welches auf eine gemeinsame Ätiologie hindeutet, wurde nicht beobachtet. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Basierend auf den genannten Daten, ist das Risiko einer Fehlbildung beim Menschen unwahrscheinlich. Lopinavir kann während einer Schwangerschaft angewendet werden, wenn es medizinisch angezeigt ist.

Studien an Ratten zeigten, dass Lopinavir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel auch in die Muttermilch des Menschen übergeht. Um eine Übertragung der HIV-Infektion auf ihre Kinder zu vermeiden, dürfen HIV-infizierte Mütter auf keinen Fall stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Kaletra Sirup enthält 42,4 Vol.-% Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien Phase II-IV wurde die Sicherheit von Kaletra an über 2'600 Patienten untersucht. Mehr als 700 Patienten erhielten eine Dosis von 1× täglich 800/200 mg (6 Kapseln oder 4 Tabletten). Nebst Einnahme mit Nukleosidanaloga wurde Kaletra in manchen Studien in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin eingenommen.

Häufig berichtete Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Kaletra waren Diarrhoe, Nausea, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterolämie. Diarrhoe, Nausea und Erbrechen können zu Beginn der Therapie auftreten, während Hypertriglyceridämie und Hypercholesterolämie später auftreten können.

Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschliesslich solcher mit Hypertriglyceridämie) die Kaletra erhielten, über Pankreatitis berichtet wurde. Des Weiteren wurde selten über Verlängerungen des PR-Intervalls unter Kaletra-Therapie berichtet (siehe auch die Abschnitte «Pankreatitis» und «Erhöhte Lipidwerte» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unter Therapie mit Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern, wurde über eine Erhöhung der CPK sowie das Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet.

Metabolische Parameter

Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipidwerte im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erwachsene

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Phase II/III Studien

In klinischen Phase II/III Studien wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen von mittlerer bis schwerer Intensität mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Kaletra berichtet. Sehr häufig (>1/10) wurde über Diarrhoe (16,3%), häufig (>1/100 bis <1/10) über Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, allgemeine Schwäche, Kopfschmerzen, Exanthem, Akne, Schwitzen, abnormaler Stuhl, Dyspepsie, Blähungen, gastrointestinale Störungen und Schlaflosigkeit berichtet.

Gelegentliche Nebenwirkungen (>1/1000 bis <1/100) sind nach Organsystem aufgeführt:

Infektionen: Bakterielle Infektionen, virale Infektionen, Influenza, Rhinitis, Mittelohrentzündung, Sinusitis, Pharyngitis, Bronchopneumonie, Gastroenteritis, Sialoadenitis, Perineal Abszess.

Blut- und Lymphsystem: Splenomegalie.

Immunsystem: Medikamenten Unverträglichkeit.

Endokrine Störungen: Cushing-Syndrom, Diabetes mellitus und Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypovitaminose, Dehydratation, Ödeme, herabgesetzte Glukosetoleranz, Fettleibigkeit, Lipomatose, Hyperamylasämie, Hyperlipasämie, periphere Ödeme.

Psychiatrische Störungen: Verwirrtheit, Depression, emotionale Labilität, Stimmungsschwankungen, Desorientierung, Erregtheit und Amnesie.

Nervensystem: Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Dyskinesie, Enzephalopathie, Fazialislähmung, Hypertonus, Nervosität, Parästhesie, periphere Neuritis, Schläfrigkeit, Geschmacksstörungen, Denkstörungen und extrapyramidales Syndrom.

Augen: Augenleiden.

Ohr: Otitis media, Hyperakusis.

Herz: Herzklopfen und Myokardinfarkt.

Gefässe: Thrombophlebitis, Vasculitis, Varizen, tiefe Thrombophlebitis, orthostatische Hypotonie und Gefässkrankheiten.

Atmungsorgane: Bronchitis, Dyspnoe, Lungenödem, Sinusitis und Husten.

Gastrointestinale Störungen: Unwohlsein, Ulkus, Anorexie, Cholezystitis, Dysphagie, Enterokolitis, Aufstossen, Ösophagitis, hämorrhagische Enterokolitis, gesteigerter Appetit, Sialadenitis und Periodontitis.

Leber und Galle: Leber druckschmerzhaft.

Haut und Unterhautzellgewebe: trockene Haut, Ekzeme, exfoliative Dermatitis, allergische Dermatitis, idiopatische Kapillarentzündung, Gesichtsödeme, Furunkulose, makulopapulöses Exanthem, Nagelerkrankungen, Juckreiz, Seborrhoe, gutartige Neoplasmen der Haut, Hautverfärbungen, Hautgeschwüre und Hautstriae.

Muskelskelettsystem: Arthrosis, Gelenkserkrankungen, Osteoarthritis, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen und Myasthenia.

Niere und ableitende Harnwege: Abnormale Ejakulation, Vergrösserung der Brust, Gynäkomastie, Hypogonadismus (bei Männern), ungewöhnlicher Uringeruch, Nierensteine und Harnabnormalität, Albuminurie, Hypercalciurie und Hyperurikämie.

Reproduktionssystem und Brust: Ejakulationsstörungen.

Allgemeine Störungen: Brustschmerzen, Frösteln, Zysten, periphere Ödeme, Gesichtsödeme, Fieber, grippale Symptome, Migräne, Unwohlsein, Schmerzen und Arzneimittelinteraktionen.

Untersuchungen:

Berichte über deutliche Veränderungen der klinischen Laborwerte (Schweregrad 3 und 4) bei Erwachsenen enthielten sehr häufig einen Anstieg der Triglyceride, des Gesamtcholesterins und der GGT. Über erhöhte Glukosespiegel, Amylase erhöht, SGOT/AST erhöht und SGPT/ALT erhöht wurde häufig berichtet (siehe auch die Abschnitte «Pankreatitis» und «Erhöhte Lipidwerte» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Über erhöhtes Bilirubin wurde gelegentlich berichtet.

Kinder

Das Profil der unerwünschten Wirkungen bei Kindern über 2 Jahren ist mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Häufig wurde über Exanthem (>1/100 aber <1/10) als mittelschwere bis schwere arzneimittelbedingte unerwünschte Wirkungen bei Kindern berichtet, die über 48 Wochen eine Kombinationstherapie mit Kaletra erhielten. Weitere häufige unerwünschte Wirkungen sind allergische Reaktion, Obstipation, trockene Haut, Fieber, Hepatomegalie, Pankreatitis (siehe auch die Abschnitte «Pankreatitis» und «Erhöhte Lipidwerte» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Geschmacksstörung, virale Infektionen und Erbrechen.

Berichte über deutliche Veränderungen der klinischen Laborwerte (Schweregrad 3 und 4) bei pädiatrischen Patienten enthielten häufig: Natrium erhöht, Kalium erhöht, Kalzium erhöht, Bilirubin erhöht, SGPT/ALT erhöht, SGOT/AST erhöht, Gesamtcholesterin erhöht, Triglyceride erhöht, Amylase erhöht, Harnsäure erhöht, partielle Thromboplastinzeit erhöht, Natrium erniedrigt, Kalium erniedrigt, Kalzium erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Blutplättchen erniedrigt und Neutrophile erniedrigt.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Phase II-IV Studien (kumulative Daten)

Die folgenden unerwünschte Wirkungen umfassen andere therapiebedingte unerwünschte Wirkungen (mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang) von mittlerer bis schwerer Intensität, welche bei >0,1% der erwachsenen Patienten nach Einnahme von Lopinavir/Ritonavir aufgetreten sind. Die Daten stammen aus kombinierten Phase II-IV Studien (n=2612).

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstraktes.

Häufig: Infektionen des unteren Respirationstraktes, Hautinfektionen einschliesslich Zellulitis, Follikulitis und Furunkel.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphadenopathie.

Immunsystem

Häufig: Hypersensitivität einschliesslich Urtikaria und Angioödem.

Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Hypogonadismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Störungen der Blutglukoseregulation einschliesslich Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Gewichtsverlust, verminderter Appetit

Gelegentlich: Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit, Laktatazidose.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angstzustände.

Gelegentlich: Ungewöhnliche Träume, verminderte Libido.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen einschliesslich Migräne, Neuropathie und periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Schlafstörungen.

Gelegentlich: cerebrovaskuläre Ereignisse, Konvulsion, Verlust des Geschmackssinns, Tremor.

Augen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Ohr

Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel.

Herz

Gelegentlich: Atherosklerose wie Myokardinfarkt, atrioventrikulare Reizleitungsstörung, Trikuspidalinsuffizienz.

Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: tiefe Venenthrombose.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe, Nausea.

Häufig: Pankreatitis (siehe auch die Abschnitte «Pankreatitis» und «Körpergewicht und metabolische Parameter» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erbrechen, gastroösophageale Refluxbeschwerden (GERD), Gastroenteritis und Kolitis, Ober- und Unterbauchschmerzen, vergrössertes Abdomen, Dyspepsie, Hämorrhoiden, Blähungen.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen einschliesslich rektale Blutungen, gastrointestinales Geschwür, Duodenitis und Gastritis, Stomatitis und orale Geschwüre, Stuhlinkontinenz, Obstipation, Mundtrockenheit.

Leber und Galle

Häufig: Hepatitis einschliesslich erhöhten AST, ALT und GGT.

Gelegentlich: Hepatosteatose, Hepatomegalie, Cholangitis.

Haut und Unterhautzellgewebe

Häufig: Hautausschlag einschliesslich makulopapulöser Ausschlag, Dermatitis/Hautausschlag einschliesslich Ekzem und seborrhoeische Dermatitis, Nachtschweiss, Pruritus.

Gelegentlich: Alopecia, Kapillarentzündung und Vaskulitis.

Muskelskelettsystem

Häufig: Myalgie, muskuloskeletale Schmerzen einschliesslich Arthralgie und Rückenschmerzen, Muskelstörungen wie Muskelschwäche und Spasmen.

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Osteonekrose.

Niere und ableitende Harnwege

Häufig: Nierenversagen.

Gelegentlich: Hämaturie, Nephritis.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Erektile Dysfunktion, Menstruationsstörungen, Menorrhagie.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit einschliesslich Asthenie.

Post Marketing Erfahrung

Hepatitis wurde bei Patienten unter Kaletra-Therapie auch unabhängig von diesbezüglich erkennbaren Risikofaktoren beobachtet.

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und C war das Risiko für hepatische Nebenwirkungen inkl. Hepatitis und Laborwertveränderungen ca. 4-fach im Vergleich zu lebergesunden HIV-Infizierten erhöht.

Fälle von Lyell Syndrom (TEN), Stevens-Johnson Syndrom und Erythema multiforme wurden berichtet.

Fälle von Bradyarrhythmie wurden berichtet.

Überdosierung

Es wurde über Überdosierungen mit Kaletra Sirup berichtet. Die folgenden Ereignisse wurden im Zusammenhang mit unbeabsichtigten Überdosierungen bei Frühgeborenen berichtet: kompletter AV-Block, Kardiomyopathie, Laktatazidose und akutes Nierenversagen. Kaletra Sirup ist hoch konzentriert und enthält 42,4% Alkohol (v/v) und 15,3% Propylenglykol (w/v). Es sollte deshalb speziell auf eine exakte Berechnung der Dosis, der Übertragung der Verschreibung, der Information zur Abgabe und Dosierungsanweisungen geachtet werden, um das Risiko einer falschen Verabreichung und Überdosierung zu minimieren. Dies ist besonders wichtig bei Kindern und Kleinkindern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Abschnitt Toxizität bei Frühgeborenen»).

Zurzeit liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Kaletra beim Menschen vor.

Die bei Hunden beobachteten Zeichen einer Überdosierung bestehen aus verstärktem Speichelfluss, Erbrechen und Diarrhoe/abnormalem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eine verringerte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Tremor.

Gegen die Überdosierung von Kaletra gibt es kein Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung von Kaletra sollte allgemeine Massnahmen umfassen, wie z.B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Verabreichung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Kaletra in hohem Masse an Proteine bindet, ist eine nennenswerte Elimination des Wirkstoffs durch Dialyse nicht zu erwarten. Jedoch kann durch Dialyse Alkohol und Propylenglykol im Falle einer Überdosierung eliminiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanz zur systemischen Anwendung.

ATC-Code: J05AR10

Wirkungsmechanismus

Lopinavir ist der antivirale Wirkstoff von Kaletra. Lopinavir ist ein Hemmer der HIV-1 und HIV-2 Proteasen. Die Hemmung der HIV-Protease verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins und führt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren.

Effekte auf das EKG

QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie bei 39 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.

Die maximale mittlere Differenz (obere Grenze 95% Vertrauensintervall) des QTcF-Intervall von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 3,6 (6,3) msec; respektive 13,1 (15,8) msec für supratherapeutische 800/200 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo. Die induzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei hochdosierter Lopinavir/Ritonavir Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu einer QTc-Verlängerung bei. Die Lopinavir/Ritonavir Exposition beider Dosierungen am Tag 3 war durchschnittlich 1,5- und 3-fach höher als bei empfohlener Dosierung (400/100 mg bid oder 800/200 mg qd) von Lopinavir/Ritonavir im Steady State. Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥60 msec zur Baseline festgestellt, noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.

Verlängerung des PR-Intervalls: In derselben Studie wurde am Tag 3 auch eine mässige asymptomatische PR-Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall reichten im 12 Stunden-Intervall nach Dosierung zwischen 11,6 ms bis 24,4 ms vom Ausgangswert. Das maximale PR-Intervall betrug 286 msec. Es wurden keine Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.

Antivirale Aktivität in vitro

Die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro gegen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne humanes Blutserum war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme 19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50% Humanserum betrug die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen HIV-1IIIB in MT4 Zellen 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserum war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen verschiedene klinische HIV-1 Isolate 6,5 nM.

Resistenz

In vitro wurden HIV-1 Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir selektiert. In vitro wurden HIV-1 Stämme Lopinavir allein sowie Lopinavir und Ritonavir in Bereichen, die den Konzentrationsverhältnissen im Serum bei einer Kaletra-Therapie entsprechen, ausgesetzt. Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Viren weisen darauf hin, dass Ritonavir bei diesen Konzentrationen keinen messbaren Einfluss auf die Selektion von Lopinavir-resistenten Viren hat.

Insgesamt legt die in vitro Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lopinavir mit anderen Proteasehemmern nahe, dass eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir und Indinavir korreliert, weniger eng aber mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir.

Korrelation des Genotyps bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit verringertem virologischem Ansprechen unter Kombinationstherapie mit Kaletra.

Es wurde gezeigt, dass die virologische Antwort auf Kaletra durch Anwesenheit von drei oder mehr der folgenden Aminosäuresubstitution in der Protease bei Therapiebeginn beeinflusst wird: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V. In Tabelle 3 wird die virologische Antwort (HIV RNA <400 Kopien/ml) in Woche 48 nach Anzahl der oben genannten Proteasehemmer-Resistenz-Mutationen bei Therapiebeginn in den Studien 888, 765 und 957 aufgezeigt:

Tabelle 3: Virologische Antwort (HIV RNA <400 Kopien/ml) in Woche 48 nach Kaletra-Empfindlichkeit bei Therapiebeginn und Anzahl Protease Resistenzmutationen im Zusammenhang mit einem verminderten Ansprechen auf Kaletra

Anzahl Proteasehemmer Resistenz Mutationen bei Therapiebeginn1

Studie 888(NNRTI-naive und mit einem Proteasehemmer vorbehandelte2 Patienten n=130)

Studie 765(NNRTI-naive und mit einem Proteasehemmer vorbehandelte3 Patienten n=56)

Studie 957(NNRTI-naive und mit mehreren Proteasehemmern vorbehandelte4 Patienten n=50)

0-2

76/103 (74%)

34/45 (76%)

19/20 (95%)

3-5

13/26 (50%)

8/11 (73%)

18/26 (69%)

6 oder mehr

0/1 (0%)

n/a

1/4 (25%)

1 In die Analyse einbezogene Aminosäuresubstitutionen: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V

2 43% Indinavir, 42% Nelfinavir, 10% Ritonavir, 15% Saquinavir

3 41% Indinavir, 38% Nelfinavir, 4% Ritonavir, 16% Saquinavir

4 86% Indinavir, 54% Nelfinavir, 80% Ritonavir, 70% Saquinavir

In Tabelle 4 wird die virologische Antwort (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in Woche 48 der Studie 802 nach Anzahl der in Tabelle 3 genannten Proteasehemmer-Resistenz-Mutationen bei Therapiebeginn aufgezeigt. Die aktuelle Datenlage kann eine einmal tägliche Dosierung von Lopinavir/Ritonavir für erwachsene Patienten bei mehr als 3 Lopinavir-assoziierten Proteasehemmer-Resistenz Mutationen nicht stützen.

Tabelle 4: Virologische Antwort (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in Woche 48 nach Anzahl Protease Substitutionen bei Therapiebeginn im Zusammenhang mit einem verminderten Ansprechen auf Lopinavir/Ritonavir

Anzahl Proteasehemmer Substitutionen bei Therapiebeginn1

Studie 802(Vorbehandelte2 Patienten) LPV/r einmal täglich + NRTIs n=268

Studie 802(Vorbehandelte3 Patienten) LPV/r zweimal täglich + NRTIs n=264

0-2

167/255 (65%)

154/250 (62%)

3-5

4/13 (31%)

8/14 (57%)

6 oder mehr

n/a

n/a

1 In die Analyse einbezogene Aminosäuresubstitutionen: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V

2 88% NNRTI vorbehandelte, 47% PI vorbehandelte (19% Indinavir, 24% Nelfinavir, 13% Atazanavir)

3 81% NNRTI vorbehandelte, 45% PI vorbehandelte (17% Indinavir, 20% Nelfinavir, 13% Atazanavir)

Antivirale Wirkung von Kaletra bei Patienten nach gescheiterter Proteasehemmer-Therapie: Die klinische Bedeutung einer verringerten Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro wurde bei 56 Patienten mit gescheiterter mehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechen auf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und Phänotypus bewertet wurde. Die EC50 von Lopinavir bei 56 Ausgangs-Virusisolaten war um das 0,6 bis 96-fache höher als die EC50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48wöchiger Therapie mit Kaletra, Efavirenz und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern wurde im Plasma ≤400 Kopien/ml HIV RNA bei 93% (25/27), 73% (11/15) und 25% (2/8) der Patienten, die eine <10-fach, 10- bis 40-fach und >40-fach verringerte Lopinavir-Empfindlichkeit aufwiesen, beobachtet.

Selektierung von Virusresistenzen während einer Kaletra-Therapie: In Phase-II-Studien mit 227 antiretroviral-naiven und mit Proteasehemmer vorbehandelten Patienten zeigten Isolate von 4 Patienten mit quantifizierbarer Virusbelastung (>400 Kopien/ml) nach ≥12-wöchiger Kaletra-Behandlung eine signifikant reduzierte Empfindlichkeit gegen Lopinavir im Vergleich zu den korrespondierenden Basis-Virusisolaten. Die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen 4 Basis-Isolate lag um das 2,8fache (0,7 bis 5,2-fache) höher als die EC50 gegen HIV-Stämme vom Wildtyp und jedes der 4 Isolate wies 4 oder mehr Mutationen in der HIV-Protease auf, die im Zusammenhang mit einer Proteasehemmer-Resistenz stehen. Nach Behandlung dieser 4 Patienten mit Kaletra war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir um das 55-fache (zwischen 9,4 bis 99-fache) im Vergleich zu den HIV-Stämmen vom Wildtyp angestiegen und es wurden 2-3 zusätzliche Mutationen an den Aminosäurepositionen 10, 24, 33, 46, 54, 63,71 und/oder 82 beobachtet.

Kreuzresistenzen: Zum jetzigen Zeitpunkt liegen nur wenige Erkenntnisse zur Kreuzresistenz selektierter Viren unter Therapie mit Kaletra vor. Isolate von 4 Patienten, die bereits mit einem oder mehreren Proteasehemmern vorbehandelt waren, zeigten unter Kaletra-Therapie eine erhöhte phänotypische Lopinavir-Resistenz mit fortbestehender oder sich neu entwickelnder Kreuzresistenz zu Ritonavir, Indinavir und Nelfinavir. Alle Virusisolate behielten eine vollständige bis leicht reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir (bis zum 8,6-fachen bei gleichzeitiger 99-facher Lopinavir-Resistenz). Die Virusisolate von 2 Patienten, die noch nicht mit Saquinavir vorbehandelt waren, blieben gegenüber Saquinavir vollständig empfindlich.

Pharmakodynamik

Der Einfluss von Kaletra (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker (Plasma HIV RNA Spiegel und CD4-Zellzahl) wurde in einer kontrollierten Studie mit Kaletra über 24 Wochen sowie in weiteren Studien zu Kaletra über 306 Wochen untersucht.

Klinische Wirksamkeit

Anwendung bei Erwachsenen

Patienten ohne vorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung

M98-863 ist eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 653 antiretroviral naiven Patienten, welche Kaletra (2× täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (3× täglich 750 mg) plus NRTIs verglich. In der Intent-To-Treat Analyse (Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) betrug der Anteil der Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA nach 48 Wochen in der Kaletra-Gruppe 75% und in der Nelfinavir Gruppe 63%. Der Ausgangswert an CD4-Zellen lag bei 259 Zellen/mm3 (2 bis 949 Zellen/mm3) und der Ausgangswert von HIV-1 RNA im Plasma bei 4,9 log10 Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log10 Kopien/ml). Nach 48wöchiger Therapie betrug der Anteil der Patienten mit Plasma-RNA <50 Kopien/ml in der Kaletra-Gruppe 67% und 52% in der Nelfinavir-Gruppe. Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 207 Zellen/mm3 in der Kaletra-Gruppe und 195 Zellen/mm3 in der Nelfinavir-Gruppe.

Nach 48wöchiger Therapie war der Anteil der Patienten mit <50 Kopien/ml HIV RNA in der Kaletra-Gruppe statistisch signifikant höher als in der Nelfinavir-Gruppe.

M05-730 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Studie mit 664 antiretroviral naiven Patienten, welche 1× täglich dosiertes Kaletra 800/200 mg plus Tenofovir DF und Emtricitabin versus 2× täglich dosiertes Kaletra 400/100 mg plus Tenofovir DF und Emtricitabin verglich. Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 1× täglich Kaletra 800/200 mg (n=333) oder 2× täglich Kaletra 400/100 mg (n=331). Jede Behandlungsgruppe wurde zusätzlich im Verhältnis 1:1 stratifiziert (Tablette vs. Weichkapsel). Während 8 Wochen erhielten Patienten entweder die Tabletten oder die Weichkapseln, danach erhielten alle Patienten 1× täglich oder 2× täglich die Tabletten für den Rest der Studiendauer. Den Patienten wurde 1× täglich Emtricitabin 200 mg und 1× täglich Tenofovir DF 300 mg verabreicht. Das durchschnittliche Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 39 Jahre (19 bis 71); 75% davon waren Kaukasier und 78% davon waren männlich. Der Ausgangswert an CD4+ Zellen lag bei 216 Zellen/mm3 (20 bis 775 Zellen/mm3) und der Ausgangswert von HIV-1 RNA im Plasma lag bei 5,0 log10 Kopien/ml (1,7 bis 7,0 log10 Kopien/ml). Ansprechrate und Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen sind in Tabelle 5 zusammengefasst:

Tabelle 5: Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen (Studie 730)

Resultate

Lopinavir/Ritonavir einmal täglich + TDF + FTCn=333

Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich + TDF + FTCn=331

Responder1

78%

77%

Therapieversager2

10%

8%

– Rückfall

5%

5%

– Keine Suppression bis Woche 48

5%

3%

Tod

1%

<1%

Abbruch wegen UAW

4%

3%

Abbruch andere Gründe3

8%

11%

1 Patienten mit bestätigtem Erreichen und Erhalten von HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bis Woche 48

2 Beinhaltet bestätigte virale Rückfälle und bestätigtes Nicht-Erreichen von <50 Kopien/ml bis Woche 48

3 Schliesst Lost to follow up, Patientenrückzug, Non-compliance, Nicht-Einhalten des Protokolls und andere Gründe ein.

Nach 48 Wochen Behandlungsdauer betrug der Anteil der 1× täglich dosierten Patienten mit HIV-1 RNA von <50 Kopien/ml (95% KI für -5,9% bis 6,8%) 78% und der Anteil der 2× täglich dosierten Patienten 77%. Der mittlere Anstieg der CD4+ Zellen in Woche 48 lag bei 186 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 1× täglicher Kaletra Dosierung und bei 198 Zellen/mm3 im Behandlungsarm mit 2× täglicher Kaletra Einnahme.

Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Kaletra (in Kombination mit Lamivudin und Stavudin) wurde ebenfalls in einer kleineren Studie Phase II (M97-720) über 360 Wochen beobachtet.

Nach 360 Wochen Behandlungsdauer lag der Anteil der Patienten mit HIV-RNA von <400 (<50) Kopien/ml bei 61% (59%) (n=100; hierunter waren 35 Patienten, die die empfohlene Dosis von Kaletra über die gesamte Zeitdauer von 360 Wochen erhalten hatten), und der korrespondierende mittlere Anstieg der CD4-Zellen betrug 501 Zellen/mm3. 39 Patienten (39%) brachen die Studie ab einschliesslich 15 Abbrüchen (15%) aufgrund von Nebenwirkungen und einem Todesfall (1%).

18 Patienten zeigten eine Verminderung des virologischen Ansprechens (2 aufeinanderfolgende, wieder zunehmende HIV-1 RNA Werte >400 Kopien/ml, ein wieder zunehmnder IV-1 RNA Wert mit anschliessender Therapieeinstellung oder kein Erreichen eines HIV RNA Wertes <400 Kopien/ml). Eine genotypische Analyse der Virusisolate wurde bei diesen sowie 10 weiteren Patienten mit isolierten HIV-1 RNA Werten >400 Kopien/ml nach 24 Wochen durchgeführt. Die verfügbaren Resultate von 19 Patienten bestätigten keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (Aminosäurepositionen 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz des Porteaseinhibitoren.

Antiretroviral vorbehandelte Patienten

Die randomisierte, doppelblinde Studie M97-765 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen Dosierungen (je 2× täglich 400/100 mg und 400/200 mg), plus Nevirapin (2× täglich 200 mg) und 2 NRTIs an 70 Patienten. Diese Patienten waren mit einem Proteasehemmer vorbehandelt und nicht mit nicht-nukleosidischen-Reversen-Transkriptase-Hemmern. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 349 Zellen/mm3 (von 72 bis 807 Zellen/mm3) und der mediane Ausgangswert im Plasma betrug 4,0 log10 Kopien/ml (von 2,9 bis 5,8 log10 Kopien/ml) HIV-1 RNA. Bei der Intent-To-Treat Analyse (Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) lag nach 24 Wochen der Anteil an Patienten mit <400 (<50) Kopien/ml HIV RNA bei 75% (58%) und die durchschnittliche Erhöhung bei der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug bei den 36 Patienten, die Kaletra in einer Dosierung von 400/100 mg erhielten, 174 Zellen/mm3.

Die randomisierte, offene Studie M98-957 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen Dosierungen (je 2× täglich 400/100 mg und 533/133 mg) in Kombination mit Efavirenz (1× täglich 600 mg) und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern bei 57 Patienten, die mehrfach mit Proteasehemmern, aber nicht mit nicht-nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern, vorbehandelt waren. Zwischen den Wochen 24 und 48 wurden Patienten, die randomisiert eine Dosis von 400/100 mg erhielten, auf eine Dosis von 533/133 mg konvertiert. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 220 Zellen/mm3 (13 bis 1030 Zellen/mm3). Bei der Intent-To-Treat Analyse in der beide Dosierungsgruppen kombiniert wurden (n=57, Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) lag nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA bei 65% und die durchschnittliche Erhöhung bei der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei 94 Zellen/mm3.

M06-802 ist eine offene, randomisierte Studie an 599 Patienten mit detektierbaren Viruswerten, welche die Sicherheit, Verträglichkeit und antivirale Aktivität der 1× täglichen und 2× täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir Tabletten unter Beibehalten der aktuellen antiretroviralen Therapie untersucht. Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich (n=300) oder 400/100 mg zweimal täglich (n=299). Die Patienten erhielten mindestens zwei weitere Nucleosidische/Nicht-nucleosidische Reverse Transkriptase Hemmer welche vom Prüfarzt ausgewählt wurden. Das mittlere Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41 Jahre (Bereich: 21 bis 73); 51% waren Kaukasier und 66% waren Männlich. Der mittlere Ausgangswert an CD4+ Zellen lag bei 254 Zellen/mm3 (Bereich: 4 bis 952 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1 RNA lag bei 4,3 log10 Kopien/ml (Bereich: 1,7 bis 6,6 log10 Kopien/ml).

Ansprechrate und Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen sind in Tabelle 6 zusammengefasst:

Tabelle 6: Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen (Studie 802)

Resultate

Lopinavir/Ritonavir einmal täglich + NRTIsn=300

Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich + NRTIsn=299

Responder1

55%

52%

Therapieversager2

25%

28%

– Rückfall

12%

14%

– Keine Suppression bis Woche 48

13%

14%

Tod

1%

1%

Abbruch wegen UAW

4%

6%

Abbruch andere Gründe3

15%

14%

1 Patienten mit bestätigtem Erreichen und Erhalten von HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bis Woche 48

2 Beinhaltet bestätigte virale Rückfälle und bestätigtes nicht Erreichen von <50 Kopien/ml bis Woche 48

3 Schliesst Lost to follow up, Patientenrückzug, Non-compliance, Nicht-Einhalten des Protokolls und andere Gründe ein.

Anwendung bei Kindern

In der offenen Studie M98-940 zu Kaletra Sirup wurden 100 antiretroviral nicht vorbehandelte (44%) sowie vorbehandelte (56%) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nicht-nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmer. Unter Randomisierung erhielten Patienten entweder 230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m2 oder 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m2. Nicht vorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch Nevirapin in Kombination mit bis zu 2 nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern. Nach 3‑wöchiger Therapie wurden Verträglichkeit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile der beiden Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen Teilnehmern mit einer Dosis von 300/75 mg pro m2 fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalter betrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1 Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4-Zellen lag bei 838 Zellen/mm3 und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1 RNA lag bei 4,7 log10 Kopien/ml. Während der 48wöchigen Behandlung betrug der Anteil an Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA 84% bei den antiretroviral nicht vorbehandelten Kindern und 75% bei den antiretroviral vorbehandelten Kindern. Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellzahl verglichen zum Ausgangswert betrug 404 Zellen/mm3 bzw. 284 Zellen/mm3.

KONCERT/PENTA 18: Randomisierte Studie über die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit einer 2× täglichen Dosierung versus einer 1× täglichen Dosierung mit Lopinavir/Ritonavir Tabletten dosiert nach Gewicht als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie in HIV-1 infizierten Kindern/Europäisches Pädiatrie Netzwerk für die Behandlung von AIDS

KONCERT/PENTA 18 ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, open-label Studie, welche das pharmakokinetische Profil, die Wirksamkeit und die Sicherheit einer 2× täglichen versus einer 1× täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten dosiert nach Gewicht als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) in HIV-1 infizierten Kindern (n=173), untersucht. Kinder waren geeignet, wenn sie jünger als 18 Jahre alt waren, mindestens 15 kg wogen, cART, was Lopinavir/Ritonavir beinhaltet, verabreicht bekamen, weniger als 50 Kopien/ml HIV-1 Ribonukleinsäure (RNA) für mindestens 24 Wochen aufwiesen, und wenn sie Tabletten schlucken konnten. Bei Woche 24 waren die Wirksamkeit und Sicherheit bei einer 2× täglichen Dosierung (n=87) in der pädiatrischen Population, welche Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten verabreicht bekamen, konsistent mit den Untersuchungsergebnissen der Wirksamkeit und Sicherheit in vorherigen erwachsenen und pädiatrischen Studien, bei welcher Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verabreicht wurde. Der Anteil an Patienten, welche weniger als 50 Kopien/ml HIV-1 Ribonukleinsäure (RNA) bei Woche 24 aufwiesen, war bei Kindern mit 1× täglicher Dosierung von Lopinavir/Ritonavir geringer (88.2%) als jener mit 2× täglicher Dosierung (96.6%, p = 0.040). Die Daten zur Wirksamkeit begünstigen das 2× tägliche Dosierungsregime. Die 2× tägliche Dosierung wird weiter unterstützt durch Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern, welche signifikant das 2× tägliche Dosierungsregime favorisieren (siehe «Pharmakokinetik»). Eine geringere Compliance wurde in der Gruppe mit 1× täglicher Dosierung beobachtet.

Pharmakokinetik

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wird hauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe von 2× täglich 400/100 mg Kaletra im Steady-State durchschnittlich zu 15-20-fach höheren Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von Ritonavir betragen weniger als 7% jener Spiegel einer 2× täglichen Gabe von 600 mg Ritonavir. In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10-fach niedriger als von Ritonavir. Die antivirale Wirkung von Kaletra ist daher auf Lopinavir zurückzuführen.

Zum Zeitpunkt der Zulassung liegen für Kaletra Filmtabletten lediglich Daten aus Phase I Studien vor, die bei gesunden Probanden mit Einzeldosen durchgeführt wurden. Diese Studien zeigen eine ca. 20% höhere Lopinavir-Exposition mit Kaletra Filmtabletten im Vergleich zu Kaletra Weichgelatinekapseln. Eine vergleichbare höhere Lopinavir-Exposition mit Kaletra Filmtabletten ist auch im Vergleich mit Kaletra Sirup zu erwarten.

Absorption

Mehrfachgaben von 2× täglich 400/100 mg Kaletra Weichgelatinekapseln über 2 Wochen ohne Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir Spitzenkonzentration im Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Die durchschnittliche Minimalkonzentration im Steady-State vor Einnahme der Morgendosis betrug 8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lopinavir AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnitt bei 113,2 ± 60,5 µg × h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption:

Die Verabreichung einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Filmtabletten zu einer Mahlzeit (hoher Fettanteil, 872 kcal, 56% von Fett) verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen konnte mit keiner signifikanten Änderung in Cmax und AUCinf assoziiert werden. Daher können Kaletra Filmtabletten zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei Einnahme einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Sirup zusammen mit einer mittelfetten Mahlzeit (500-682 kcal, 22,7-25,1% Fett) wird im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand eine durchschnittliche Erhöhung der Lopinavir AUC um 80% und der Cmax um 54% beobachtet. Bei Einnahme von Kaletra Sirup zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit (872 kcal, 55,8% Fett) erhöhte sich die Lopinavir AUC um 130% und Cmax um 56%. Zur Steigerung der Bioverfügbarkeit und Minimierung von Wirkstoffschwankungen sollte Kaletra Sirup zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Im Steady-State ist Lopinavir zu ca. 98-99% an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an das saure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nach 2× täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady-State im gesamten Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV‑positiven Patienten vergleichbar.

Metabolismus

In vitro Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Masse durch das hepatische Cytochrom P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A metabolisiert. Ritonavir, ein starker Hemmer des CYP3A, hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und führt dadurch zu einem Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14C markiertem Lopinavir unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89% der Plasmaradioaktivität auf die Muttersubstanz zurückzuführen ist. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von Lopinavir entstandene Metaboliten beim Menschen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mit antiviraler Wirkung sind das 4-Oxo- und 4‑Hydroxy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einen geringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert Stoffwechselenzyme, was zu einer Verstärkung der eigenen Metabolisierung, und wahrscheinlich auch der von Lopinavir, führt. Bei Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentration vor der neuerlichen Gabe mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10-14 Tagen.

Elimination

Nach einer 400/100 mg 14C-Lopinavir/Ritonavir Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3% und 82,6 ± 2,5% der eingenommenen 14C-Lopinavir Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavir wurde zu 2,2% bzw. 19,8% der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach Mehrfachgabe wird weniger als 3% der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei einem 12stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5-6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance (CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Dosierung 1× täglich: Die Pharmakokinetik einer 1× täglichen Kaletra Dosierung wurde bei HIV infizierten Patienten, welche therapie-naiv bezüglich antiretroviraler Behandlung waren, untersucht. Kaletra 800/200 mg wurde in Kombination mit Emtricitabin 200 mg und Tenofovir DF 300 mg als Teil eines 1× täglichen Dosierungsschemas verabreicht. Mehrfachgabe von 800/200 mg Kaletra 1× täglich während 2 Wochen unabhängig von den Mahlzeiten (n=16), ergab ca. 6 Stunden nach Verabreichung eine mittlere ± SD Lopinavir Spitzenplasma-konzentration (Cmax) von 14,8 ± 3,5 µg/ml. Die mittlere Steady State Konzentration vor der morgendlichen Dosis betrug 5,5 ± 5,4 µg/ml. Der durchschnittliche Wert der Lopinavir AUC während eines 24 stündigen Dosis-Intervalls ergab 206,5 ± 89,7 µg × h/ml.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Schwangerschaft und Postpartum

In einer offenen pharmakokinetischen Studie wurde 12 HIV-infizierten schwangeren Frauen, welche sich unterhalb der 20. Schwangerschaftswoche befanden und in einer antiretroviralen Kombinationstherapie waren, Lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg (zwei 200/50 mg Tabletten) zweimal täglich bis zur 30. Schwangerschaftswoche verabreicht. Ab der 30. Schwangerschaftswoche wurde die Dosis auf 500/125 mg (zwei 200/50 mg Tabletten plus einer 100/25 mg Tablette) zweimal täglich erhöht bis die Studienpersonen zwei Wochen postpartal waren. Die Plasmakonzentration wurde über vier 12-Stunden Perioden während des zweiten Trimesters (20.-24. Schwangerschaftswoche) gemessen, während des drittes Trimesters vor der Erhöhung der Dosierung (30. Schwangerschaftswoche), während des dritten Trimesters nach Erhöhung der Dosierung (32. Schwangerschaftswoche) und in der 8. postpartalen Woche. Die Erhöhung der Dosis resultierte nicht in einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Lopinavir.

In einer anderen offenen pharmakokinetischen Studie wurde 19 HIV-infizierten schwangeren Frauen Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich als Teil einer kombinierten antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft von vor der Zeugung an verabreicht. Eine Anzahl von Blutproben wurde vor der Dosierung und während des 2. und 3.Trimesters bei einem 12-Stunden Intervall, bei der Geburt und in der 4.-6. postpartalen Woche (bei Frauen, die nach der Geburt die Behandlung fortsetzten) für pharmakokinetische Analysen zur Bestimmung der totalen und ungebundenen Lopinavir Plasmalevelkonzentrationen entnommen.

Die pharmakokinetischen Daten von HIV-1 infizierten schwangeren Frauen, welche Lopinavir/Ritonavir Tabletten 400/100 mg zweimal täglich verabreicht bekamen, sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7: Mittlere (%CV) Steady-State Pharmakokinetische Parameter von Lopinavir in HIV-infizierten schwangeren Frauen

Pharmakokinetische Parameter

2. Trimestern=17*

3. Trimestern=23

PostpartalN=17**

AUC0-12 µg × h/ml

68.7 (20.6)

61.3 (22.7)

94.3 (30.3)

Cmax

7.9 (21.1)

7.5 (18.7)

9.8 (24.3)

CPredosis

4.7 (25.2)

4.3 (39.0)

6.5 (40.4)

* n=18 für Cmax

** n=16 für CPredosis

Kinder:

Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Pharmakokinetik vor. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra Sirup bei einer Dosis von 2× täglich 300/75 mg/m2 und 2× täglich 230/57,5 mg/m2 wurden an insgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 12 Jahren untersucht. Nach Einnahme von 2× täglich 230/57,5 mg/m2 Kaletra ohne Nevirapin (n=12) betrugen AUC, Cmax und Cmin von Lopinavir im Steady-State durchschnittlich 72,6 ±31,1 µg × h/ml, 8,2 ± 2,9 bzw. 3,4 ±2,1 µg/ml und 85,8 ± 36,9 µg × h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml bzw. 3,6 ± 3,5 µg/ml nach Einnahme von 2× täglich 300/75 mg/m2 Kaletra in Kombination mit Nevirapin (n=12). Dosen von 2× täglich 230/57,5 mg/m2 ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m2 mit Nevirapin ergaben Lopinavir-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar sind zu den bei erwachsenen Patienten, die 2× täglich 400/100 mg Kaletra Weichgelatinekapseln erhielten.

Geschlecht, Rasse und Alter:

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Menschen wurden nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.

Niereninsuffizienz:

Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

Leberinsuffizienz:

Kaletra wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Die Anwendung von Kaletra bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Kaletra behandelt werden.

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Leber, Niere, Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielorgane. Bei den Leberveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese Veränderungen sind vergleichbar oder weniger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am Menschen, obwohl die Dosis bei Tieren um das 6-fache über der empfohlenen klinischen Dosierung lag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse beschränkt, die mindestens die 2-fache Dosierung der empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten. Bei Ratten und Hunden zeigte sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zu einem Anstieg der TSH Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüse zur Folge hatte. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigten sich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, bei gleichzeitig negativem Coombs-Test, beobachtet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine Vergrösserung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten gefunden. Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte waren nur bei Mäusen erhöht.

In in vitro Studien wurden klonierte humane Herz-Kaliumkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten Konzentration von Lopinavir/Ritonavir um 30% gehemmt. Diese Konzentration entspricht einer Lopinavirexposition die 7-fach über den totalen und 15-fach über den freien Plasmaspitzenkonzentrationen liegen, die beim Menschen bei der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung. Niedrigere Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir verursachten keine signifikante Blockade des (HERG-) Kaliumstroms. Gewebeverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale Retention des Arzneimittels hin; der 72-Stunden AUC-Wert im Herz betrug ungefähr 50% der gemessenen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lopinavirspiegel signifikant höher als die Plasmaspiegel sind.

Bei Hunden wurden auffällige U-Wellen im Elektrokardiogramm beobachtet, die mit verlängertem PR-Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch Elektrolytstörungen verursacht wurden. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt, jedoch können mögliche kardiale Wirkungen des Arzneimittels beim Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales Körpergewicht, höhere Häufigkeit von Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität (verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an die Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lopinavir/Ritonavir bei toxischen Dosen für die Muttertiere und für die Entwicklung war niedriger als die empfohlene therapeutische Exposition am Menschen.

Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lopinavir/Ritonavir in Mäusen lassen eine nicht genotoxische, mitogene Induktion von Lebertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig relevant für die Risikoeinschätzung beim Menschen erachtet wird. Bei Karzinogenitätsstudien in Ratten wurden keine Tumoren beobachtet. In den bisher durchgeführten in vitro und in vivo Untersuchungen, wie Ames Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Lopinavir/Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen.

Sonstige Hinweise

Kaletra Sirup enthält 1,78 g Alkohol pro empfohlene Dosis (400 mg Lopinavir, 100 mg Ritonavir = 5 ml Sirup).

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Ein Einfluss von Kaletra auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Kaletra darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Kaletra Filmtabletten sind bei Raumtemperatur (15-25 °C) zu lagern.

Kaletra Sirup bei 2-8 °C (in einem Kühlschrank) lagern.

Lagerung bei Gebrauch: Die Kühlung von Kaletra Sirup durch den Patienten ist nicht erforderlich bei Aufbrauch innerhalb von 42 Tagen (6 Wochen) nach Erhalt und deren Aufbewahrung unter 25 °C. Danach den unverbrauchten Inhalt der Abgabestelle (Arzt/Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zurückbringen. Es empfiehlt sich, das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf der Verpackung zu vermerken.

Vor übermässiger Hitze und Kälte schützen.

Zulassungsnummer

Filmtabletten: 57555, Sirup: 55649 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

März 2016.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.