Infanrix Hexa Inj Loes Fertigspr 1 Dos

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe:

Diphtherie-Toxoid; Tetanus-Toxoid; Pertussis-Toxoid (PT); filamentöses Hämagglutinin (FHA) von B. pertussis; Pertactin (PRN) von B. pertussis; rekombinantes Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg); inaktiviertes Poliomyelitis-Virus Typ 1 (Mahoney); inaktiviertes Poliomyelitis-Virus Typ 2 (MEF-1); inaktiviertes Poliomyelitis-Virus Typ 3 (Saukett); gereinigtes Kapselpolysaccharid von Haemophilus influenzae Typ b kovalent gebunden an Tetanus-Toxoid (PRP-T).

Hilfsstoffe:

In der DTPa-HepB-IPV-Komponente: Aluminiumhydroxid und –phosphat; Natriumchlorid; Medium M199; Spuren von Kaliumchlorid, Dinatriumphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat, Polysorbat 20 und 80, Glycin, Formaldehyd, Neomycinsulfat, Polymyxinsulfat; Aqua ad iniectabilia ad 0,5 ml.

In der Hib-Komponente: Laktose, Aluminiumphosphat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Trockensubstanz und Suspension zur Injektion.

Nach Rekonstitution enthält eine Impfdosis (0,5 ml) als Immunogen:

  • Diphtherie-Toxoid: mindestens 30 IU
  • Tetanus-Toxoid: mindestens 40 IU
  • Pertussis-Antigene:
    • Pertussis-Toxoid (PT): 25 µg
    • Filamentöses Hämagglutinin (FHA): 25 µg
    • Pertactin (PRN): 8 µg
  • Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg): 10 µg
  • Poliomyelitis-Virus Typ 1 (Mahoney): 40 D-Antigeneinheiten
  • Poliomyelitis-Virus Typ 2 (MEF-1): 8 D-Antigeneinheiten
  • Poliomyelitis-Virus Typ 3 (Saukett): 32 D-Antigeneinheiten
  • gereinigtes Kapselpolysaccharid von Hib: 10 µgkovalent gebunden an 20–40 µg Tetanus-Toxoid (PRP-T)

Die DTPa-HepB-IPV-Komponente liegt als trübe, weisse Suspension in Fertigspritzen vor. Bei Lagerung bildet sich ein weisses Sediment mit klarem Überstand. Das ist jedoch kein Anzeichen einer Qualitätsminderung.

Die lyophilisierte Hib-Komponente des Impfstoffes ist in Form eines weissen Pellets in einer Durchstechflasche enthalten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) ist zur Grundimmunisierung und Auffrischimpfung gegen Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B, Poliomyelitis und Haemophilus influenzae Typ b bei Säuglingen und Kleinkindern indiziert.

Infanrix hexa ist nicht vorgesehen für die Anwendung bei Kindern, die mehr als 36 Monate alt sind.

Infanrix hexa sollte gemäss den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung:

Es muss die empfohlene, volle Dosis von 0,5 ml verabreicht werden.

Grundimmunisierung:

Sie besteht aus drei Impfungen im Abstand von 2 Monaten.

  1. Dosis im Alter von 2 Monaten.
  2. Dosis im Alter von 4 Monaten.
  3. Dosis im Alter von 6 Monaten.

Die Impfung mit Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) gemäss dem EPI-Schema (Expanded Program on Immunisation; Impfung im Alter von 6, 10 und 14 Wochen) sollte nur vorgenommen werden, wenn der Impfling eine Hepatitis B-Impfung bei Geburt erhalten hat.

Wurde bereits zum Zeitpunkt der Geburt gegen Hepatitis B geimpft, kann Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) als Ersatz für zusätzliche Dosen des Hepatitis B-Impfstoffes ab dem Alter von 6 Wochen gegeben werden. Falls eine zweite Impfung gegen Hepatitis B vor diesem Zeitpunkt nötig ist, sollte ein monovalenter Hepatitis B-Impfstoff benutzt werden.

Auffrischimpfung:

Eine Auffrischimpfung sollte auf Basis offizieller Empfehlungen erfolgen. Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) kann als Auffrischimpfung gegeben werden, wenn das Kind eine vollständige Grundimmunisierung mit jedem der im Impfstoff enthaltenen Antigene erhalten hat, unabhängig davon, ob diese mit monovalenten oder Kombinationsimpfstoffen durchgeführt wurden.

Andere Antigenkombinationen wurden in klinischen Studien nach Grundimmunisierung mit Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) untersucht und können zur Auffrischimpfung verwendet werden: DTPa, DTPa+Hib, DTPa-IPV+Hib, DTPa-HepB-IPV.

Korrekte Art der Anwendung:

Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) ist tief intramuskulär zu injizieren.

Kontraindikationen

Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) darf bei Kindern mit einer bekannten Überempfindlichkeit auf eine Komponente des Impfstoffes (inkl. Neomycin und Polymyxin) oder bei Kindern, die nach einer früheren Anwendung von Diphtherie-, Tetanus-, Pertussis-, Hepatitis B-, Polio- oder Hib-Impfstoffen Zeichen einer Überempfindlichkeit zeigten, nicht angewendet werden.

Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) ist kontraindiziert, wenn das Kind innerhalb von 7 Tagen nach einer früheren Pertussis-Impfung an einer Enzephalopathie unbekannter Genese gelitten hat. Unter diesen Umständen sollte eine Impfung gegen Pertussis ausgesetzt und die Immunisierung mit Diphtherie/Tetanus-, Hepatitis B-, inaktivierten Polio- und Hib-Impfstoffen fortgesetzt werden.

Wie bei anderen Impfstoffen sind Personen mit akuten, schweren, mit Fieber einhergehenden Erkrankungen auch von einer Impfung mit Infanrix hexa zurückzustellen. Eine leichte Infektion stellt keine Kontraindikation dar.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) darf unter keinen Umständen intravasal oder intradermal gegeben werden!

Gemäss üblicher «guter Impfpraxis» soll der Impfung eine Überprüfung der Krankengeschichte (vorwiegend bezüglich früherer Impfungen und möglicher Nebenwirkungen) und allenfalls eine klinische Untersuchung vorangehen.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollte für den seltenen Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach der Impfung immer eine angemessene medizinische Behandlung zur Verfügung stehen und eine Beaufsichtigung des Impflings sichergestellt sein.

Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) sollte bei Kindern mit Thrombozytopenie oder einer Blutgerinnungsstörung mit Vorsicht angewendet werden, da bei diesen Kindern nach einer intramuskulären Injektion eine Blutung auftreten kann.

Bei untenstehenden Erscheinungen, die in zeitlichem Bezug zu einer Gabe eines Impfstoffs mit Pertussis-Komponenten stehen, sollte die Verabreichung von weiteren Pertussis-Komponenten enthaltenden Dosen sorgfältig erwogen werden:

  • Temperaturerhöhung auf ≥40,0 °C innerhalb von 48 Stunden ohne andere erkennbare Ursache;
  • Kollaps oder schockähnlicher Zustand (hypotonisch-hyporesponsive Episode) innerhalb von 48 Stunden nach der Impfung;
  • untröstliches Weinen, das mehr als 3 Stunden anhält und innerhalb von 48 Stunden nach der Impfung eintritt;
  • Konvulsionen mit oder ohne Fieber, die innerhalb von 3 Tagen nach der Impfung auftreten.

Unter gewissen Umständen, z.B. hoher Keuchhusten-Inzidenz, können die potentiellen Vorteile der Impfung die möglichen Risiken überwiegen.

Wenn bei einem Säugling oder Kind eine ernsthafte neurologische Erkrankung zum ersten Mal auftritt oder eine progrediente schwerwiegende neurologische Erkrankung vorliegt, sollte – wie bei jeder Impfung – Nutzen und Risiko einer Immunisierung mit Infanrix hexa gegenüber einem Aufschub dieser Impfung sorgfältig abgewogen werden.

Eine schützende Immunantwort kann nicht in allen Geimpften erhalten werden.

Infanrix hexa verhindert keine Erkrankung, die durch andere pathogene Keime als Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, Hepatitis B-Virus, Poliovirus oder Haemophilus influenzae Typ b verursacht werden. Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass durch eine Immunisierung eine Hepatitis D verhindert werden kann, weil sie nicht ohne eine Hepatitis B-Infektion auftritt.

Vorherige Fieberkrämpfe beim Impfling sowie aus der Familienanamnese bekanntgewordene Krampfanfälle oder plötzlicher Kindstod (SIDS) stellen keine Kontraindikationen dar für eine Impfung mit Infanrix hexa. Fieberkrämpfe in der Anamnese des Impflings bedürfen besonderer Aufmerksamkeit, da solche unerwünschten Wirkungen innerhalb von 2–3 Tagen nach der Impfung auftreten können.

Bei Kleinkindern, die Infanrix hexa und Prevenar® erhielten, wurde im Vergleich zu Kleinkindern, die den Sechsfachimpfstoff allein bekamen, über eine hohe Inzidenz von Fieber (>39,5 °C) berichtet.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Infanrix hexa und Prevenar 13 wurden erhöhte Melderaten von Konvulsionen (mit und ohne Fieber) und hypotonisch-hyporesponsiven Episoden (HHE) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine antipyretische Behandlung kann gemäss den lokalen Therapierichtlinien eingeleitet werden, wobei berücksichtigt werden sollte, dass die antipyretische Therapie zur Abschwächung der Impfreaktion auf einzelne Impfstoffkomponenten beider Impfstoffe führen kann. Vorzugsweise sollte eine zeitlich getrennte Verabreichung von Infanrix hexa und Prevenar 13 durchgeführt werden.

Es kann als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion nach oder sogar vor einer Impfung zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Es ist wichtig, Massnahmen zu ergreifen, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.

Besondere Populationen

Eine HIV-Infektion stellt keine Kontraindikation zur Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib)-Impfung dar. Die erwünschte Immunreaktion kann bei immunsupprimierten Patienten nach der Impfung ausbleiben.

Klinische Daten zeigen, dass Infanrix hexa bei Frühgeborenen angewendet werden kann, wobei erwartungsgemäss in dieser Population eine tiefere Immunantwort für bestimmte Antigene beobachtet wurde. Eine Verminderung der klinischen Schutzwirkung z.B. bezüglich Hepatitis B kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Das im Schweizerischen Impfplan aufgeführte beschleunigte Impfschema für Frühgeborene vor dem 33. Schwangerschaftswoche mit einem Geburtsgewicht <1500 Gramm wurde in den Studien mit Infanrix hexa in dieser Population nicht untersucht.

Das potentielle Risiko von Apnoen und die Notwendigkeit einer Überwachung der Atmung über 48–72 Stunden sollte im Rahmen der Grundimmunisierung von sehr unreifen Frühgeborenen (geboren vor der vollendeten 28. Schwangerschaftswoche) in Betracht gezogen werden. Dies gilt insbesondere für diejenigen, die in der Vorgeschichte Zeichen einer Lungenunreife gezeigt haben. Da der Nutzen der Impfung für diese Säuglingsgruppe hoch ist, sollte sie ihnen weder vorenthalten noch verschoben werden.

Beeinflussung von Labortests

Weil das Hib-Kapselpolysaccharid im Urin ausgeschieden wird, kann 1–2 Wochen nach der Impfung ein positiver Urintest beobachtet werden. Weitere Prüfungen sollten durchgeführt werden, damit eine Hib-Infektion während dieser Periode bestätigt werden kann.

Interaktionen

Es liegen ungenügende Daten über die gleichzeitige Verabreichung von Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) und eines Masern-Mumps-Rubella-Impfstoffes bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit vor, um eine Empfehlung geben zu können.

Daten zur gleichzeitigen Verabreichung von Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) mit dem konjugierten Pneumokokkenimpfstoff (Prevenar) geben bei Grundimmunisierung mit 3 Impfdosen keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Interferenz der Antikörperantwort auf die einzelnen Antigene. Nach gleichzeitiger Gabe von Infanrix hexa und Prevenar wurde jedoch über eine hohe Inzidenz von Fieber (>39,5 °C) berichtet im Vergleich zu Kleinkindern, die den Sechsfachimpfstoff allein bekamen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für eine Anleitung zu Prevenar und Prevenar 13). Vorzugsweise sollte eine zeitlich getrennte Verabreichung von Infanrix hexa und Prevenar 13 durchgeführt werden.

In der Studie DTPa-HBV-IPV-111 erhielten 68 Probanden Infanrix hexa als Boosterdosis (4. Dosis nach Grundimmunisierung mit dem 3-4-5 Monate Schema) zusammen mit dem konjugierten Pneumokokkenimpfstoff (Prevenar). Es zeigte sich ein leicht abschwächender Effekt von Prevenar auf die anti-HBs-Antikörper ≥100 mIU/ml Responder (88,2% versus 94,2%) sowie auf die absolute Höhe der mittleren geometrischen Antikörperkonzentrationen (GMC, 4709,0 mIU/ml versus 11255,7 mIU/ml).

Wie bei anderen Impfstoffen kann bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung eine adäquate Immunantwort ausbleiben.

Die Behandlung mit Antipyretika wie z.B. mit Paracetamol kann zu einer Abschwächung der Impfreaktion auf einzelne Komponenten von Infanrix hexa als auch von anderen gleichzeitig verabreichten Impfstoffen wie z.B. Pneumokokkenimpfstoffen führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Da Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) nicht zur Anwendung bei Erwachsenen vorgesehen ist, stehen keine ausreichenden Humandaten über eine Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit und keine adäquaten Reproduktionsstudien bei Tieren zur Verfügung.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entfällt.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Das folgende Nebenwirkungsprofil basiert auf Daten von mehr als 16'000 Kindern.

Wie bei anderen DTPa-Impfstoffen und DTPa-haltigen Impfstoff-Kombinationen wurde nach der Boosterimpfung mit Infanrix hexa eine im Vergleich zur Grundimmunisierung erhöhte lokale Reaktogenität und Fieber festgestellt. Eine ödematöse Schwellung, die gelegentlich zu einer Zunahme des Umfangs der Extremität führte, in die der Impfstoff injiziert worden war, wurde in klinischen Studien nach einer Boosterdosis Infanrix hexa mit einer Häufigkeit von 2,3% beobachtet. Alle diese Reaktionen klangen ohne Folge ab.

Klinische Studien zur Ko-Administration

In klinischen Studien, in welchen einige der Impflinge Infanrix hexa gleichzeitig mit Prevenar als Boosterdosis (4. Dosis) erhielten, trat Fieber ≥38 °C bei 43,4% aller Fälle auf, wenn beide Impfstoffe gleichzeitig verabreicht wurden. Bei der alleinigen Impfung mit Infanrix hexa war dies bei 30,5% der verabreichten Impfungen der Fall. Fieber >39,5 °C wurde bei 2,6% der Impflinge bei gleichzeitiger Verabreichung von Infanrix hexa und Prevenar und bei 1,5% der Impflinge bei alleiniger Verabreichung von Infanrix hexa beobachtet.

Die Inzidenz von Fieber nach Ko-Administration dieser beiden Impfstoffe bei der Grundimmunisierung war tiefer als bei der Verabreichung der Boosterdosis.

Zusammenfassende Auflistung der unerwünschten Wirkungen aus klinischen Prüfungen

Häufigkeiten pro Dosis werden wie folgt angegeben: Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000; sehr selten: <1/10'000.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Virale Infektionen, Candida-Infektionen, Otitis media.

Gelegentlich: Infektionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitverlust (17,8%).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Müdigkeit/Abgeschlagenheit (29,7%), Reizbarkeit (37,4%), ungewöhnliches Weinen (12,3%), Unruhe (19,7% nach Grundimmunisierung, 19,0% nach Boosterung).

Häufig: Erregbarkeit.

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Somnolenz.

Sehr selten: Krampfanfälle (mit oder ohne Fieber)***; Bewusstseinstrübungen oder -verlust; Kollaps oder schockähnlicher Zustand (hypotone-hyporesponsive Episode).

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Husten*, Schnupfen, Pharyngitis.

Gelegentlich: Bronchospasmus, Laryngitis, Stridor.

Sehr selten: Unregelmässige Atmung, Apnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Durchfall, Enteritis, Gastroenteritis, Erbrechen.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Verstopfung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Dermatitis, Pruritus.

Gelegentlich: Ekzeme.

Sehr selten: Urticaria.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gesamter Körper:

Sehr häufig: Fieber ≥38 °C (23,5%), ungewöhnliches Weinen (12,3%), Unruhe (19,5%).

Häufig: Fieber >39,5 °C.

Sehr selten: Allergische Reaktionen (einschliesslich Hautausschlag und Pruritus), anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich Urticaria).

An der Impfstelle:

Sehr häufig: Schmerzen (25,9%), Rötung (35,2%), Schwellung (25,9%), lokale Schwellung an der Injektionsstelle (≤50 mm) [nach Grundimmunisierung: 23,8%, Grad 3 (>20 mm) 3,1%; nach Boosterung: 34,1%, Grad 3: 7,8%].

Häufig: Lokale Schwellung an der Injektionsstelle (>50 mm)**, Induration an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Diffuse Schwellung der von der Injektion betroffenen Gliedmasse, teils mit Involvierung des Nachbarglieds.

Sehr selten: Schwellung der gesamten Gliedmasse um die Injektionsstelle.

Post Marketing Surveillance

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Lymphknoten-Schwellung, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen (einschliesslich Hautausschlag und Pruritus), anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen (einschliesslich Urticaria und Angioödeme*).

Erkrankungen des Nervensystems

Krampfanfälle (mit oder ohne Fieber); Bewusstseinstrübungen oder -verlust; Kollaps oder schockähnlicher Zustand (hypotone-hyporesponsive Episode)***.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Unregelmässige Atmung, Apnoe (bei sehr unreifen Frühgeborenen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Angioneurotisches Ödem*.

An der Impfstelle:

** Induration an der Injektionsstelle, Schwellung der gesamten Gliedmasse um die Injektionsstelle. Kinder, die mit azellulären Pertussis-Impfstoffen grundimmunisiert wurden, haben ein grösseres Risiko, Schwellungsreaktionen nach einer Auffrischdosis zu erfahren, als Kinder, die mit einem Ganzzell-Pertussis-Impfstoff grundimmunisiert wurden. Diese Reaktionen verschwanden gewöhnlich innert 4 Tagen wieder.

* beobachtet mit anderen DTPa-Impfstoffen von GlaxoSmithKline

** siehe unter Post-Marketing-Surveillance, letzter Paragraph

*** Beim Vergleich von Gruppen, die über die Anwendung von Infanrix hexa mit Prevenar 13 berichteten, mit Gruppen, die die Anwendung von Infanrix hexa allein meldeten, deutet die Auswertung der Melderaten nach Markteinführung auf ein potenziell erhöhtes Risiko von Konvulsionen (mit und ohne Fieber) und HHE hin. Vorzugsweise sollte eine zeitlich getrennte Verabreichung von Infanrix hexa und Prevenar 13 durchgeführt werden.

Verträglichkeit bei Frühgeborenen

Die Sicherheit von Infanrix hexa wurde in drei Studien an ca. 300 Frühgeborenen (geboren Ende der 24. bis Ende der 36. Schwangerschaftswoche) bzw. Geburten mit niedrigem Geburtsgewicht nach einer Grundimmunisierung mit 3 Dosen, verabreicht im Alter von 2, 4 und 6 Monaten, im Vergleich zu Normalgeburten untersucht. Die Sicherheit einer Auffrischimpfung im Alter von 18 bis 24 Monaten wurde an ca. 200 Frühgeborenen bzw. Geburten mit niedrigem Geburtsgewicht untersucht. Die lokale und systemische Reaktogenität von Infanrix hexa war bei den Frühgeborenen bzw. Geburten mit niedrigem Geburtsgewicht ähnlich wie bei den Normalgeburten. Vor allem bei den Frühgeborenen vor der 28. Woche wurde von den Prüfärzten direkt nach der Impfung mit Infanrix hexa über als kausal bedingt beurteilte Fälle von Apnoe, Hypoxie und Bradykardie berichtet. Es gab insgesamt einen Fall von SIDS bei den mit Infanrix hexa geimpften Frühgeborenen. Bei der Impfung von Frühgeborenen vor der 33. Woche bzw. mit einem Geburtsgewicht <1500 g müssen die speziellen Anweisungen im Schweizerischen Impfplan beachtet werden.

Erfahrung mit dem Hepatitis B-Impfstoff

In der Post-Marketing-Phase wurde über Meningitis, allergische Reaktionen, die Serumkrankheit vortäuschen können, Paralyse, Enzephalitis, Enzephalopathie, Neuropathie, Neuritis, Hypotension, Vaskulitis, Lichen Planus, Erythema multiforme, Arthritis, Muskelschwäche, Guillain-Barré Syndrom und Thrombozytopenien nach Impfung mit dem Hepatitis B-Imfpstoff von GlaxoSmithKline (Engerix-B) bei Kindern berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang mit dem Impfstoff konnte nicht festgestellt werden.

Überdosierung

Fälle von Überdosierung sind nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J07CA09 (kombinierter Bakterien- und Virenimpfstoff)

Die Diphtherie- und Tetanus-Toxoide werden durch Formaldehyd-Behandlung von gereinigten Corynebacterium diphtheriae- und Clostridium tetani-Toxinen gewonnen. Die azellulären Pertussis-Impfstoffkomponenten werden aus Bordetella pertussis-Kulturen der Phase I extrahiert und gereinigt, gefolgt von irreversibler Detoxifizierung des Pertussis-Toxins durch Glutaraldehyd- und Formaldehyd-Behandlung und einer Formaldehyd-Behandlung des FHA und PRN. Das HBsAg wird aus Kulturen von Hefezellen (Saccharomyces cerevisiae) gewonnen, die die genetische Information zur Bildung des Proteins exprimieren. Das Oberflächenantigen wird in einer Reihe von physikalisch-chemischen Schritten gereinigt. Diphtherie- und Tetanus-Toxoide, die azellulären Pertussis- sowie die Hepatitis B-Komponenten werden an Aluminiumsalze adsorbiert.

Die drei Polioviren werden auf einer kontinuierlichen VERO-Zelllinie kultiviert, gereinigt und mit Formaldehyd inaktiviert.

Die DTPa-HepB-IPV-Komponenten werden in einer Kochsalzlösung suspendiert.

Das Hib-Polysaccharid wird aus Haemophilus influenzae Typ b, Stamm 20'752, gewonnen und – nach Aktivierung mit Cyanbromid und Derivatisierung mit einem Fetthydrazid-Spacer – durch Carbodiimid-Kondensation an Tetanus-Toxoid gebunden. Nach einer Reinigung wird das Konjugat an Aluminiumsalze adsorbiert und mit Laktose als Stabilisator lyophilisiert.

Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) erfüllt die WHO-Bestimmungen für die Herstellung von biologischen Produkten, von Diphtherie-, Tetanus-, Pertussis- und Kombinationsimpfstoffen, von mittels rekombinanten DNA-Verfahren hergestellten Hepatitis B-Impfstoffen, von inaktivierten Poliomyelitis-Impfstoffen und von Hib-Konjugat-Impfstoffen.

Da die Immunantwort auf die Pertussis-Antigene nach Verabreichung von Infanrix hexa und Infanrix DTPa gleich ist, wird erwartet, dass die klinische Schutzwirkung der beiden Impfstoffe gegen Pertussis gleich ist.

Schutzwirkung gegen Pertussis

Den klinischen Schutz der Pertussis-Komponente von Infanrix DTPa gegen eine typische den WHO-Kriterien entsprechende Pertussiserkrankung (≥21 Tage anfallsartiger Husten) nach einer Grundimmunisierung mit 3 Dosen zeigten folgende Studien:

Studie

Land

Impfschema

Wirksamkeit des Impfstoffes

Hinweise

Prospektive verblindete Haushaltskontaktstudie

Deutschland

3,4,5 Monate

88,7%

Basierend auf Daten über Sekundärkontakte, die in Haushalten mit einem typischen Pertussisfall erhoben wurden.

Wirksamkeitsstudie, gesponsert vom NIH (National Institute of Health, USA)

Italien

2,4,6 Monate

84%

In einer Folgeuntersuchung der gleichen Kohorte wurde die Wirksamkeit bis zu 60 Monate nach Beendigung der Grundimmunisierung ohne eine Boosterimpfung gegen Pertussis bestätigt.

Ergebnisse einer Langzeit-Studie in Schweden zeigen, dass azelluläre Pertussis-Impfstoffe bei Säuglingen wirksam sind, die die Grundimmunisierung mit 3 und 5 Monaten und eine Auffrischimpfung im Alter von ca. 12 Monaten erhalten haben. Allerdings deuten die Daten darauf hin, dass die Schutzwirkung gegen Pertussis im Alter von 7 bis 8 Jahren bei diesem Impfschema (3-5-12 Monate) möglicherweise abnimmt. Dies lässt bei Kindern im Alter von 5 bis 7 Jahren, die vorher nach diesem Impfschema (3-5-12 Monate) geimpft wurden, eine 2. Auffrischimpfung gerechtfertigt erscheinen.

Immunogenität bei Frühgeborenen

Die Immunogenität von Infanrix hexa wurde in drei Studien an ca. 300 Frühgeborenen (geboren Ende der 24. bis Ende der 36. Schwangerschaftswoche) bzw. Geburten mit niedrigem Geburtsgewicht nach einer Grundimmunisierung mit 3 Dosen, verabreicht im Alter von 2, 4 und 6 Monaten, untersucht. Die Immunogenität einer Auffrischimpfung im Alter von 18 bis 24 Monaten wurde an ca. 200 Frühgeborenen bzw. Geburten mit niedrigem Geburtsgewicht untersucht.

Einen Monat nach der Grundimmunisierung waren mindestens 98,7% der Probanden serologisch gegen Diphtherie, Tetanus und die Polioviren Typ 1 und 2 geschützt; mindestens 90,9% wiesen seroprotektive Antikörpertiter gegen PRP- und Poliovirus Typ 3-Antigene auf; alle Probanden waren seropositiv für Antikörper gegen FHA und PRN, und 94,9% wiesen eine Seropositivität für Anti-PT-Antikörper auf.

Einen Monat nach der Auffrischimpfung wiesen mindestens 98,2% der Probanden seroprotektive oder seropositive Antikörpertiter gegen die einzelnen Antigene auf, ausgenommen gegen PT (mindestens 96,8%) und Hepatitis B.

Die beiden Studien DTPa-HBV-IPV-070 und DTPa-HBV-IPV-090 untersuchten den Einfluss von Infanrix hexa bei der Grundimmunisierung von Frühgeborenen im Vergleich zu normalgeborenen Säuglingen bzw. von Neugeborenen mit niedrigem bzw. mit hohem Geburtsgewicht. In den nachfolgenden Studien DTPa-HBV-IPV-083 BST:070 und DTPa-HBV-IPV-103 BST:090 wurde die erste Booster-Impfung mit Infanrix hexa (= 4. Dosis) untersucht. Bezüglich Hepatitis B Impfschutz lag auch nach der Booster Dosis eine unvollständige Schutzwirkung bei den anti-HBs ≥100 mIU/ml Respondern vor (im Jahr 2016 angenommener Schutzwert für Hepatitis B Impfstoffe). Dies macht möglicherweise zu späteren Zeitpunkten die Verabreichung von zusätzlichen monovalenten Hepatitis B Impfungen erforderlich. Die folgende Tabelle zeigt die gefundenen Ergebnisse bezüglich anti-HBs Respondern ≥10 mIU/ml, anti-HBs Respondern ≥100 mIU/ml und mittleren geometrischen Antikörperkonzentrationen (GMC).

Studie

Gruppe

Zeitpunkt

N

%≥10 mIU/ml(95% KI)

%≥100 mIU/ml(95% KI)

GMC(95% KI)

DTPa-HBV-IPV-070DTPa-HBV-IPV-083 BST:070

Frühgeborene

PreVacc

92

10,9(5,3-19,1)

2,2(0,3-7,6)

6,6(5,5-8,0)

PD3

91

93,4(86,2-97,5)

87,9(79,4-93,8)

634,1(433,8-927,0)

PreBST

84

75,0(64,4-83,8)

41,7(31,0-52,9)

56,8(39,6-81,4)

PostBST

83

91,6(83,4-96,5)

90,4(81,9-95,7)

1771,0(1060,3-2958,1)

Normalgeborene Säuglinge

PreVacc

87

9,2(4,1-17,3)

5,7(1,9-12,9)

7,2(5,5-9,4)

PD3

84

95,2(88,3-98,7)

86,9(77,8-93,3)

867,1(576,6-1303,9)

PreBST

67

80,6(69,1-89,2)

38,8(27,1-51,5)

58,1(39,1-86,3)

PostBST

68

98,5(92,1-100)

88,2(78,1-94,8)

1965,0(1180.1-3272,0)

DTPa-HBV-IPV-090DTPa-HBV-IPV-103 BST:090

Neugeborene mit niedrigem Geburtsgewicht

PreVacc

78

6,4(2,1-14,3)

1,3(0,0-6,9)

5,7(5,1-6,4)

PD3

79

93,7(85,8-97,9)

83,5(73,5-90,9)

444,1(303,6-649,4)

PreBST

59

61,0(47,4-73,5)

18,6(9,7-30,9)

23,5(15,7-35,3)

PostBST

62

88,7(78,1-95,3)

85,5(74,2-93,1)

1026,5(536,6-1963,8)

Neugeborene mit hohem Geburtsgewicht

PreVacc

82

8,5(3,5-16,8)

0,0(0,0-4,4)

5,6(5,1-6,2)

PD3

79

94,9(87,5-98,6)

83,5(73,5-90,9)

576,4(382,3-869,0)

PreBST

56

69,6(55,9-81,2)

28,6(17,3-42,2)

32,7(21,6-49,4)

PostBST

57

96,5(87,9-99,6)

86,0(74,2-93,7)

1785,6(1027,0-3104,5)

PreVacc: Antikörpertiter vor Impfung

PD3: Post-Dose 3 (einen Monat nach Grundimmunisierung mit 3 Dosen Infanrix hexa)

PreBST: PreBooster (kurz vor der Auffrischimpfung mit Infanrix hexa im zweiten Lebensjahr)

PostBST: PostBooster (einen Monat nach der Auffrischimpfung mit Infanrix hexa)

In einer Folgestudie ca. 2,5 bis 3 Jahre nach der Auffrischimpfung waren mindestens 95,7% der Kinder noch immer gegen die drei Poliovirus-Typen und PRP geschützt.

Postmarketing-Erfahrungen zur klinischen Wirksamkeit

Die Wirksamkeit der Hib-Komponente von Infanrix hexa wurde in einer ausgedehnten Post-Marketing-Surveillance-Studie in Deutschland untersucht. Über einen Zeitraum von 7 Jahren betrug die Wirksamkeit der Hib-Komponenten von zwei hexavalenten Impfstoffen, von denen einer Infanrix hexa war, 89,6% nach vollständiger Grundimmunisierung und 100% nach vollständiger Grundimmunisierung mit Auffrischimpfung (unabhängig vom für die Grundimmunisierung verwendeten Hib-Impfstoff).

Wurden im Sinne einer konservativen Sensitivitätsanalyse alle Fälle von Haemophilus Infektionen eingeschlossen, inkl. denen, wo eine Typisierung nicht bekannt war oder nicht durchgeführt worden war, so betrug die Schutzwirkung in einer Gruppe, die nur unvollständig geimpfte Personen umfasste, d.h. eine Gruppe, welche die Dosis im 2. Jahr erhielt aber nicht vollständig immunisiert war, 74,7% (95% KI 19,4%-94,6%). Unter dieser Annahme betrug die geschätzte Wirksamkeit des Impfstoffes 89,8% (95% KI 77,1%-95,4%) nach vollständiger Grundimmunisierung und 98,2% (95% KI 87,2%-99,7%) nach vollständiger Grundimmunisierung mit Auffrischimpfung.

Infanrix hexa ist seit 2006 der hauptsächlich verfügbare Impfstoff mit Hib-Komponente in Italien. Der Impfstoff wird im Alter von 3, 5 und 11 Monaten verabreicht, die Durchimpfungsrate liegt bei über 95%. Die Hib-Erkrankung ist weiterhin gut unter Kontrolle, wobei zwischen 2006 und Oktober 2011 jährlich nicht mehr als drei bestätigte Hib-Fälle bei italienischen Kindern unter 5 Jahren gemeldet wurden.

Bei altersunabhängiger Analyse aller Hib-Fälle in Italien wurden maximal 7 Hib-Fälle pro Jahr erfasst. Parallel zum Rückgang der Haemophilus influenzae Typ b Infektionen nehmen die invasiven Infektionen der nicht verkapselten Stämme von Haemophilus influenzae relativ erheblich zu und machen mittlerweile bei europaweiten Untersuchungen 2008/2009 einen Anteil von ca. 68% aus. Eine absolute Zunahme der nicht verkapselten Stämme von Haemophilus influenzae kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht robust bestätigt aber auch nicht ausgeschlossen werden.

Immunogenität

Serologische Impfschutzkorrelate wurden für Diphtherie, Tetanus, Polio, Hepatitis B und Hib bestimmt. Für Pertussis existiert kein serologisches Impfschutzkorrelat.

Anteil der Kinder mit Antikörpertitern oberhalb des cut-off-Wertes einen Monat nach der Grundimmunisierung mit Infanrix hexa:

Antikörper(cut-off)

3-5MonateN = 530%

2-3-4MonateN = 196%

2-4-6MonateN = 1'693%

3-4-5MonateN = 1'055%

6-10-14MonateN = 265%

Anti-Diphtherie(0,1 IE/ml)**

98,0

100

99,8

99,7

99,2

Anti-Tetanus(0,1 IE/ml)**

100

100

100,0

100,0

99,6

Anti-PT(5 EL.E/ml)

99,5

100

100

99,8

99,6

Anti-FHA(5 EL.E/ml)

99,7

100

100

100

100

Anti-PRN(5 EL.E/ml)

99,0

100

100

99,7

98,9

Anti-HBs(10 mlE/ml)**

96,8

99,5

98,9

98,0

98,5*

Anti-Polio Typ 1 (1/8 Verdünnung)**

99,4

100,0

99,9

99,7

99,6

Anti-Polio Typ 2(1/8 Verdünnung)**

96,3

97,8

99,3

98,9

95,7

Anti-Polio Typ 3 (1/8 Verdünnung)**

98,8

100,0

99,7

99,7

99,6

Anti-PRP (Hib)(0,15 µg/ml)**

91,7

96,4

96,6

96,8

97,4

N = Anzahl der Kinder

* in einer Subgruppe von Kindern, die bei der Geburt keinen Hepatitis B-Impfstoff erhalten hatten, hatten 77,7% der Kinder Anti-HBs-Titer ≥10 mlE/ml

** allgemein anerkannter Cut-off, der auf eine Schutzwirkung hinweist.

Anteil der Kinder mit Antikörpertitern oberhalb des cut-off-Wertes einen Monat nach der Auffrischimpfung mit Infanrix hexa:

Antikörper(cut-off)

Auffrischimpfung im Alter von 11 Monaten, wenn die Grundimmunisierung nach einem 3-5-Monate-Impfschema erfolgte.N = 532%

Auffrischimpfung während des 2. Lebensjahres, wenn die Grundimmunisierung nach einem 3-Dosen-Impfschema erfolgte.N = 2'009%

Anti-Diphtherie (0,1 IE/ml)**

100,0

99,9

Anti-Tetanus (0,1 IE/ml)**

100,0

99,9

Anti-PT (5 EL.E/ml)

100,0

99,9

Anti-FHA (5 EL.E/ml)

100,0

99,9

Anti-PRN (5 EL.E/ml)

99,2

99,5

Anti-HBs (10 mlE/ml)**

98,9

98,4

Anti-Polio Typ 1(1/8 Verdünnung)**

99,8

99,9

Anti-Polio Typ 2(1/8 Verdünnung)**

99,4

99,9

Anti-Polio Typ 3(1/8 Verdünnung)**

99,2

99,9

Anti-PRP (Hib)(0,15 µg/ml)**

99,6

99,7

N = Anzahl Kinder

** allgemein anerkannter Cut-off, der auf eine Schutzwirkung hinweist.

Persistenz der Immunantwort

In 5 Studien wurde die Persistenz der Hepatitis B Immunantwort nach der Grundimmunisierung mit Infanrix hexa sowie der Effekt eines monovalenten Boosters mit einem Hepatitis B-Impfstoff (Engerix-B) einige Jahre später untersucht. Die folgende Tabelle zeigt die beobachteten anti-HBs-Antikörper mit dem cut-off Wert ≥10 mIE/ml und ≥100 mIE/ml in Abhängigkeit vom verwendeten Grundimmunisierungsschema mit Infanrix hexa inkl. dem ersten Booster mit Infanrix hexa im 2. Lebensjahr bis zur Verabreichung von Engerix-B. In Fällen mit hoher endemischer oder individueller Hepatitis B Exposition bietet ein anti-HBs-Antikörper 100 mIU/ml Schwellenwert einen zuverlässigeren Schutz vor Hepatitis B Infektionen im Vergleich zu niedrigeren anti-HBs-Antikörper Schwellenwerten.

Persistenz der Immunantwort und Antwort auf eine Dosis eines Hepatitis B-Impfstoffs nach Grundimmunisierung und Auffrischimpfung mit Infanrix hexa:

Persistenz

Antwort auf Hepatitis B-Impfstoff

Studie

Impfschema

Zeit seit der letzten Dosis Infanrix hexa

≥10 mIE/ml

≥100 mIE/ml

≥10 mIE/ml

≥100 mIE/ml

%(95%-KI)

%(95%-KI)

%(95%-KI)

%(95%-KI)

112(N=286)

3 Dosen vor dem Alter von 9 Monaten und Booster zwischen 11 und 18 Monaten

Ca. auf 3 Jahre geschätzt

85,3(80,6-89,2)

47.0(41,1-53,0)

98,6(96,5-99,6)

95,8(92,8-97,8)

111(N=188)

2-4-6 Monate und Booster zwischen 12 und 23 Monaten oder3-4-5 Monate und Booster zwischen 12 und 23 Monaten

3,6 Jahre

86,0(80,2-90,7)

53,8(46,3-61,1)

98,4(95,4-99,7)

92,0(87,2-95,5)

113(N=284)

3 Dosen vor dem Alter von 9 Monaten und Booster zwischen 11 und 18 Monaten

Ca. auf 6 Jahre geschätzt

72,2(66,6-77,3)

30,6(25,3-36,4)

98,9(96,7-99,8)

95,8(92,6-97,9)

110(N=187)

3-4-5 Monate und Booster zwischen 12 und 18 Monaten

6,4 Jahre

78,0(71,3-83,7)

33,9(27,1-41,2)

98,9(96,2-99,9)

93,6(89,1-96,6)

126(N=95)

3-5 Monate und Booster im Alter von 11 Monaten

10,7 Jahre

48,4(38,0-58,9)

14,7(8,3-23,5)

96,8(91,0-99,3)

93,6(86,6-97,6)

N = Anzahl der Probanden

In 2 der 5 Studien wurde auch die Persistenz der Antikörper gegenüber den anderen Impfstoff-Antigenen in Infanrix hexa (D, T, aP, Polio, Hib) bis zur Verabreichung des monovalenten Boosters mit einem Hepatitis B-Impfstoff (Engerix-B) untersucht. Die folgende Tabelle zeigt die beobachteten Antikörper Verläufe in Abhängigkeit vom verwendeten Grundimmunisierungsschema mit Infanrix hexa inkl. dem ersten Booster mit Infanrix hexa im 2. Lebensjahr bis zur Verabreichung von Engerix-B.

Anteil der Probanden mit Antikörpertitern oberhalb des cut-off-Wertes nach Grundimmunisierung und Auffrischimpfung mit Infanrix hexa:

Antikörper(cut-off)

Kinder im Alter von 4-5 Jahren2-4-6 Monate Impfschema und Auffrischimpfung im Alter von 12-23 Monaten (ca. 3,6 Jahre nach der letzten Dosis Infanrix hexa)

Kinder im Alter von 7-8 Jahren3-4-5 Monate Impfschema und Auffrischimpfung im Alter von 12-18 Monaten (ca. 6,4 Jahre nach der letzten Dosis Infanrix hexa)

N

%

N

%

Anti-Diphtherie(0,1 IE/ml)

198

68,7

51

66,7

Anti-Tetanus(0,1 IE/ml)

198

74,7

51

64,7

Anti-PT(5 EL.E/ml)

197

25,4

161

32,3

Anti-FHA(5 EL.E/ml)

197

97,5

161

98,1

Anti-PRN(5 EL.E/ml)

198

90,9

162

87,0

Anti-Polio Typ 1(1/8 Verdünnung)

185

95,7

145

91,0

Anti-Polio Typ 2(1/8 Verdünnung)

187

95,7

148

91,2

Anti-Polio Typ 3(1/8 Verdünnung)

174

97,7

144

97,2

Anti-PRP (Hib)(0,15 µg/ml)

198

98,0

193

99,5

N = Anzahl der Probanden

Pharmakokinetik

Entfällt.

Präklinische Daten

Die Ergebnisse herkömmlicherweise durchgeführter präklinischer Studien zur Sicherheit, zur spezifischen und wiederholten Toxizität sowie Kompatibilität der Bestandteile deuten nicht auf eine besondere Gefährdung des Menschen hin.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten:

Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) darf mit keinem anderen Impfstoff in der gleichen Spritze gemischt werden.

Haltbarkeit:

Infanrix hexa (DTPa-HepB-IPV+Hib) soll nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerung:

Im Kühlschrank (+2 °C - +8 °C), vor Licht geschützt in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die DTPa-HepB-IPV-Suspension und den rekonstituierten Impfstoff nicht einfrieren!

Gefrorener Impfstoff ist zu verwerfen.

Hinweise für die Handhabung:

Die DTPa-HepB-IPV-Suspension ist vor Gebrauch kräftig zu schütteln, bis eine homogene, trübe, weisse Suspension entsteht. Die DTPa-HepB-IPV-Suspension ist vor Verabreichung optisch auf mögliche Fremdpartikel und/oder Zustandsveränderungen zu untersuchen. Wenn solche Abweichungen beobachtet werden, ist der Behälter mit dem Impfstoff zu verwerfen.

Impfstoffrekonstitution:

Nach dem Zusetzen der DTPa-HepB-IPV-Suspension zu der Hib-Trockensubstanz sollte das Gemisch kräftig geschüttelt werden, bis die Trockensubstanz vollständig gelöst ist.

Die Trübung des rekonstituierten Impfstoffes erscheint etwas stärker als die der flüssigen Komponente allein. Die Wirksamkeit des Impfstoffs wird dadurch jedoch nicht beeinflusst. Der rekonstituierte Impfstoff sollte optisch auf mögliche Fremdpartikel und/oder Zustandsveränderungen untersucht werden. Wenn Abweichungen beobachtet werden, ist der Impfstoff zu verwerfen.

Nach der Rekonstitution sollte der Impfstoff umgehend injiziert werden. Der rekonstituierte Impfstoff kann jedoch bei Raumtemperatur (+21 °C) bis zu maximal 8 Stunden aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

00640 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, CH-3053 Münchenbuchsee

Herstellerin

GlaxoSmithKline Biologicals S.A., B-1330 Rixensart.

Stand der Information

März 2016.

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