Leukeran Filmtabl 2 Mg 25 Stk

Leukeran Filmtabl 2 Mg 25 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Chlorambucilum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 2 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom, chronische lymphatische Leukämie und Morbus Waldenström.

Dosierung/Anwendung

Die Filmtabletten sind einmal täglich oder verteilt auf mehrere Dosen auf nüchternen Magen einzunehmen (mindestens eine Stunde vor oder mindestens drei Stunden nach den Mahlzeiten). Die Filmtabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Für Einzelheiten der Dosierungspläne sollte die einschlägige Literatur konsultiert werden.

Die folgenden Angaben sind als Richtlinien zu bewerten:

Morbus Hodgkin

Bei der Palliativbehandlung der fortgeschrittenen Krankheit werden 0,2 mg/kg/d als Monotherapie während 4–8 Wochen empfohlen, wobei nach Vorbehandlungen (Chemotherapie oder Radiotherapie) die Dosis reduziert werden sollte. Leukeran wird gewöhnlich in Kombination mit anderen Zytostatika nach verschiedenen Schemata in entsprechend reduzierter Dosierung verwendet.

Non-Hodgkin-Lymphom

Die Initialdosis beträgt 0,1–0,2 mg/kg/d bei Monotherapie während zirka 4–8 Wochen. Zur Erhaltungstherapie wird die Dosis reduziert oder intermittierend verabreicht.

Als Monochemotherapie eignet sich Leukeran beim Non-Hodgkin-Lymphom von niedrigem Malignitätsgrad.

Chronische lymphatische Leukämie

Die Therapie mit Leukeran wird üblicherweise eingeleitet, wenn der Patient entweder Symptome einer eingeschränkten Knochenmarkfunktion zeigt oder eine durch das periphere Blutbild erkennbare eingeschränkte Knochenmarkfunktion (nicht aber bei einem Versagen des Knochenmarks) vorliegt. Patienten, bei denen ein Versagen des Knochenmarks vorliegt, sollten zuerst mit Prednisolon therapiert werden und eine Regeneration des Knochenmarks sollte nachweisbar sein, bevor die Therapie mit Leukeran eingeleitet wird. Liegt eine behandlungsbedürftige chronische lymphatische Leukämie vor, so kann sie entweder mit Leukeran allein oder in Kombination mit Steroiden behandelt werden. Leukeran kann entweder in einer täglichen oder intermittierenden Dosis gegeben werden. Die initiale Dosierung beträgt 0,15 mg/kg/d, bis die Leukozytenzahl unter 10'000/mm³ gesunken ist, danach Dosisreduktion auf 0,1 mg/kg/d. Bei intermittierender Therapie wird Leukeran entsprechend höher dosiert (siehe Literatur).

Morbus Waldenström

Als Initialdosis werden 6–12 mg/d empfohlen, bis sich eine Leukopenie einstellt, anschliessend 2–8 mg täglich für unbegrenzte Zeit.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz

Klinische Studien zur Dosisfindung bei Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Da <1% des aktiven Wirkstoffes und der Metaboliten PAAM über die Niere ausgeschieden werden und die Elimination unabhängig von der Nierenfunktion zu sein scheint, muss die Dosis bei Niereninsuffizienz nicht zwingend angepasst werden. Eine engmaschige Kontrolle auf Symptome der Toxizität ist notwendig.

Leberinsuffizienz

Für eine Dosierungsempfehlung liegt keine hinreichende Datenbasis vor.

Chlorambucil wird vorwiegend in der Leber metabolisiert, daher sollte bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden und eine engmaschige Kontrolle auf Symptome von Toxizität erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Chlorambucil kann bei Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphomen verwendet werden. Die Dosierungsempfehlungen entsprechen denen bei Erwachsenen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf Chlorambucil oder einen der Hilfsstoffe. Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Chlorambucil sollte nur von Ärzten verordnet werden, welche Erfahrung mit der Anwendung von Zytostatika haben.

Myelosuppression

Leukeran führt zu einer Myelosuppression und bedarf daher der entsprechenden Blutbildkontrollen und einer Dosisanpassung, eventuell sogar einer vorübergehenden Therapiepause. Zu beachten ist auch, dass die Myelosuppression kumulativer Natur sein kann und auch nach Absetzen der Therapie zunehmen kann.

In therapeutischen Dosen vermindert Leukeran die Lymphozytenzahl. Auf die Zahl neutrophiler Leukozyten und Plättchen und auf den Hämoglobin-Spiegel hat Leukeran einen geringeren Effekt.

Bei den ersten Anzeichen eines Absinkens der neutrophilen Leukozyten ist ein Absetzen von Leukeran nicht zwingend. Es ist aber zu beachten, dass sich das Absinken während 10 oder mehr Tagen nach der letzten Dosis fortsetzen kann.

Bei Hypoplasie oder Lymphozyten-Infiltration des Knochenmarks sollte die tägliche Dosis 0,1 mg/kg nicht überschreiten.

Kurze Zeit nach Radiotherapie oder nach Gabe von anderen zytotoxischen Substanzen sollte Leukeran nicht verabreicht werden.

Krampfanfälle

Patienten mit nephrotischem Syndrom, Patienten mit intermittierend verabreichtem hochdosiertem Leukeran und Patienten mit bestehenden Krampfanfällen oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte sollten streng überwacht werden, da sie ein erhöhtes Risiko eines Anfalls aufweisen.

Impfungen

Während einer Therapie mit Leukeran durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Mutagenität und Karzinogenität

Chlorambucil kann beim Menschen Chromosomen schädigen (vgl. auch «Präklinische Daten»). Es liegen Berichte über akute sekundäre hämatologische Malignitäten vor (insbesondere akute Leukämie und myelodysplastisches Syndrom), vor allem nach Langzeitbehandlung. Ein Vergleich von zwei Patientinnengruppen mit Ovarialkarzinom zeigte, dass die Behandlung mit alkylierenden Zytostatika, inklusive Leukeran, eine signifikante Erhöhung der Häufigkeit von akuten Leukämien verursacht. Nach Langzeitbehandlung von Mammakarzinom mit Leukeran als Adjuvanstherapie wurde in wenigen Fällen über ein Auftreten von akuten, myeloischen Leukämien berichtet. Die Behandlung mit Leukeran bei Ovarialkarzinom und Mammakarzinom ist nicht indiziert. Allgemein sollte der Entscheid für eine Therapie mit Chlorambucil unter strenger Abwägung der Vorteile gegenüber dem möglichen Risiko von Malignomen erfolgen.

Fertilität

Leukeran kann die Ovarialfunktion unterdrücken und zu Amenorrhö führen.

Als Folge der Behandlung mit Chlorambucil wurde das Auftreten von Azoospermie beobachtet, wobei eine Gesamtdosis von 400 mg oder mehr notwendig zu sein scheint. Über eine Erholung der Spermienbildung unterschiedlichen Ausmasses wurde bei Patienten mit Lymphomen, die zuvor mit Gesamtdosen von 410 bis 2600 mg Chlorambucil behandelt wurden, berichtet.

Interaktionen

Es liegen keine klinischen Studien zu Interaktionen vor.

Purinnukleosid-Analoga (z.B. Fludarabin, Pentostatin und Cladribin) steigerten die Zytotoxizität von Chlorambucil in vitro; die klinische Relevanz dieses Befundes ist jedoch nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Chlorambucil ist potentiell teratogen. Leukeran ist deshalb bei schwangeren Frauen, speziell während des ersten Trimenons, kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Wenn eine Behandlung mit Leukeran notwendig ist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da Chlorambucil mutagene Eigenschaften aufweist (vgl. «Präklinische Daten»), sollten geeignete Verhütungsmassnahmen auch bei einer Leukeran-Behandlung des Partners ergriffen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Chlorambucil und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Leukeran ist deshalb in der Stillzeit kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen») und vor Beginn einer Leukeran-Behandlung sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung von Leukeran auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen sind keine Daten vorhanden. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Krampfanfällen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten und der Arzt und der Patient sollten gemeinsam einschätzen, ob solche Aktivitäten im spezifischen Fall angezeigt sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigste Nebenwirkung ist die Knochenmarksuppression. In therapeutischen Dosen vermindert Leukeran die Lymphozytenzahl. Auf die Zahl neutrophiler Leukozyten und Plättchen und auf den Hämoglobin-Spiegel hat Leukeran einen geringeren Effekt.

Häufigkeitsangaben: sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100 und <1/10, gelegentlich: ≥1/1000 und <1/100, selten: ≥1/10'000 und <1/1000, sehr selten: <1/10'000.

Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)

Häufig: Akute sekundäre hämatologische Malignitäten (insbesondere Leukämie und myelodysplastisches Syndrom), vor allem nach Langzeitbehandlung.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarksuppression.

Häufig: Anämie.

Sehr selten: Irreversibles Knochenmarkversagen.

Störungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen wie Urtikaria und angioneurotisches Ödem nach einer Erst- oder einer späteren Dosis.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Krampfanfälle bei Kindern mit nephrotischem Syndrom.

Selten: Krampfanfälle, fokal und/oder generalisiert bei Kindern und Erwachsenen.

Sehr selten: Tremor, Myoklonie, periphere Neuropathie.

Atmungsorgane

Sehr selten: Interstitielle Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Stomatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten: Hepatotoxizität, Gelbsucht.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Sehr selten: Sterile Zystitis.

Allgemeine Störungen

Selten: Arzneimittelfieber.

Überdosierung

Nach versehentlichen Überdosierungen von Chlorambucil waren reversible Panzytopenien die häufigste Nebenwirkung. Es wurden auch neurologische Symptome, von Agitation und Ataxie bis zum Grand-mal-Anfall, beobachtet. Da kein Antidot zu Chlorambucil existiert, sollten allgemeine Massnahmen, evtl. mit Bluttransfusionen unter häufiger Kontrolle des Blutbildes, eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AA02

Chlorambucil ist ein alkylierendes Zytostatikum. Neben dem Eingriff in die DNA-Replikation bewirkt Chlorambucil über die Akkumulation von zytosolischem p53 mit nachfolgender Aktivierung eines Apoptose-Promotors (Bax) eine Apoptoseinduktion. Damit wird die Proliferation speziell rasch wachsender Gewebe beeinträchtigt.

Der zytotoxische Effekt von Chlorambucil beruht sowohl auf Chlorambucil selbst als auch auf seinem wichtigsten Metaboliten, der 4-(Bis[2-chloroethyl]aminophenyl)essigsäure (Phenylessigsäure-Stickstofflost, PAAM) (vgl. «Pharmakokinetik»).

Resistenzmechanismus

Chlorambucil ist kein Substrat des Multidrug-Resistance-Related Proteins 1 (MRP1 bzw. ABCC1), seine Glutathionkonjugate sind dagegen Substrate von MRP1 (ABCC1) und MRP2 (ABCC2).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Chlorambucil rasch und fast vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken interindividuellen Schwankungen.

Bei Einnahme nach einer Mahlzeit ist die Absorption von Chlorambucil vermindert. Die Mediane Zeit bis zur Cmax ist um mehr als 100% erhöht, die Plasmahöchstkonzentration um mehr als 50% reduziert und die durchschnittliche AUC (0–unendlich) um ca. 27% vermindert (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Chlorambucil weist ein Verteilungsvolumen von ungefähr 0,14–0,24 l/ kg auf. Es bindet an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (98%). Des Weiteren findet eine Adsorption an und Aufnahme in Erythrozyten statt. Die Liquorgängigkeit wurde beim Menschen nicht untersucht. Bei Ratten konnten nur geringe Mengen von Chlorambucil und seinen Metaboliten im Gehirn nachgewiesen werden. Leukeran ist wahrscheinlich plazentagängig, da es Anhaltspunkte über Teratogenität gibt. Es ist nicht bekannt, ob Chlorambucil und seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten.

Metabolismus

Chlorambucil wird extensiv in der Leber metabolisiert und durch Monodichlorethylierung und β-Oxidation zu seinem aktiven Hauptmetaboliten, Bis-2-chlorethyl-2(4-aminophenyl)essigsäure (Phenylessigsäure-Stickstofflost, PAAM) umgewandelt. Chlorambucil und PAAM werden in vivo unter Bildung von Monohydroxy- und Dihydroxyderivaten abgebaut. Chlorambucil reagiert ausserdem mit Glutathion zu den Mono- und Diglutathionylkonjugaten von Chlorambucil.

Nach oraler Verabreichung von ca. 0,2 mg/kg Chlorambucil war PAAM im Plasma mancher Patienten bereits nach 15 Minuten nachweisbar; die durchschnittliche dosiskorrigierte Plasmakonzentration (Cmax) von 306 ± 73 Nanogramms/ml wurde innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit für Chlorambucil liegt zwischen 1,3 und 1,5 h und für den Hauptmetaboliten PAAM beträgt sie 1,8 h. Die Elimination von Chlorambucil erfolgt fast vollständig in Form von Metaboliten über den Urin. Weniger als 1% einer Dosis werden als unverändertes Chlorambucil und PAAM im Urin ausgeschieden. Die restliche Dosis wird hauptsächlich in Form der Monohydroxy- und Dihydroxyderivate eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz sind keine Daten vorhanden (vgl. auch «Dosierung/Anwendung»).

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine speziellen Untersuchungen durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel ist Chlorambucil genotoxisch und mutagen in in vitro und in vivo Tests, und Chromosomenveränderungen wurden bei mit Chlorambucil behandelten Patienten beobachtet. Chlorambucil wirkt kanzerogen bei Tieren und Menschen.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurde gezeigt, dass Chlorambucil die Spermatogenese schädigt und eine testikuläre Atrophie verursacht.

In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen wurde gezeigt, dass Chlorambucil bei Mäusen und Ratten Abnormalitäten in der fötalen Entwicklung verursacht wie Verkürzung und Krümmung des Schwanzes, Mikrozephalie und Anenzephalie, Abnormalitäten der Finger und Zehen einschliesslich Ektro-Brachy-, Syn- und Polydaktylie und Abnormalitäten der langen Knochen wie Verkürzung, Fehlen ein oder mehrerer Glieder sowie völliges Fehlen der Knochenbildungsanlage verursacht. Bei Ratten verursachte Chlorambucil auch renale Abnormalitäten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unerreichbar, in der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang mit Leukeran und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen (vgl. auch «Dosierungen/Anwendung»).

Zulassungsnummer

23426 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Juni 2011.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.