Evista Filmtabl 60 Mg 28 Stk

Evista Filmtabl 60 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Raloxifenhydrochlorid.

Hilfsstoffe: Color.: Indigocarmin (E 132), Exipiens pro compresso obducto.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält Lactose (149.40 mg).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten

Sie liegen als elliptisch geformte, weisse Tabletten vor, die mit dem Code 4165 bedruckt sind. Jede Filmtablette enthält 60 mg Raloxifenhydrochlorid. Das entspricht 56 mg Raloxifen-Base.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen

Evista ist angezeigt zur Behandlung und Prävention der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen.

Voraussetzung für die Einleitung einer Präventionsbehandlung der postmenopausalen Osteoporose ist ein densitometrisch (DXA) festgehaltener T - Wert von mindestens –1 an der Wirbelsäule oder am distalen Vorderarm.

Bei der Behandlung der Osteoporose mit Evista wird die Inzidenz vertebraler Frakturen signifikant reduziert. Die Reduktion der Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen ist nicht belegt.

Wenn bei einer postmenopausalen Frau eine Entscheidung zwischen Evista und anderen Therapiemöglichkeiten (Hormonersatztherapie) getroffen werden soll, sind im individuellen Fall klimakterische Symptome, Auswirkungen auf das Uterus- und Brustgewebe sowie kardiovaskuläre Risiken und Nutzen zu berücksichtigen (siehe Rubrik „Eigenschaften/Wirkungen“).

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette täglich, die zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Gemäss der Natur des Krankheitsverlaufes ist Evista für eine Langzeitbehandlung vorgesehen.

Frauen, die wenig Calcium bzw. Vitamin D mit der Nahrung zu sich nehmen, wird allgemein zu einer Ergänzung geraten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patientinnen

Eine Dosisanpassung bei älteren Patientinnen ist nicht notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Evista darf nicht von Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden (siehe Rubrik „Kontraindikationen“). Bei Patientinnen mit mässig und leicht eingeschränkter Nierenfunktion ist Evista mit Vorsicht anzuwenden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Evista darf nicht von Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe Rubrik „Kontraindikationen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Kinder und Jugendliche

Evista darf bei Kindern und Jugendlichen jeden Alters nicht angewendet werden. Es gibt keinen relevanten Nutzen von Evista bei Kindern und Jugendlichen.

Kontraindikationen

•Darf nicht von noch gebärfähigen Frauen eingenommen werden (siehe Rubrik „Schwangerschaft, Stillzeit“)

•Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Retina-Venenthrombose,

•Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Inhaltsstoffe der Tablette,

•Eingeschränkte Leberfunktion einschliesslich Cholestase,

•Schwere Niereninsuffizienz,

•Ungeklärte Uterusblutungen.

Evista soll bei Patientinnen mit klinischen Zeichen oder Symptomen eines Endometriumkarzinoms nicht eingesetzt werden, da die sichere Anwendung in diesen Patientinnengruppen bislang nicht ausreichend untersucht wurde.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Einnahme von Raloxifen ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden (siehe Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“, Buchstabe c). Dieses ist mit dem Risiko unter der üblichen Hormonersatztherapie vergleichbar. Eine Risiko-Nutzen-Analyse ist notwendig bei Patientinnen, bei denen ein Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse jedweder Ätiologie besteht. Evista soll abgesetzt werden, wenn entweder durch unvorhergesehene Krankheit oder durch eine andere Situation eine längere Phase der Immobilisierung eintritt. Dies sollte im Falle der Krankheit unmittelbar, ansonsten 3 Tage vor dem Eintreten der Immobilisierung erfolgen. Die Therapie sollte nicht wieder begonnen werden, bevor die Gründe für das Absetzen beseitigt und die volle Mobilität der Patientin wiederhergestellt sind.

In einer Studie mit postmenopausalen Frauen mit manifester koronarer Herzerkrankung (KHK) oder dokumentierten Risikofaktoren für eine KHK bzw. koronare Ereignisse hatte Raloxifen im Vergleich zu Placebo keinen Effekt auf die Inzidenz von Myokardinfarkten, Hospitalisierungen wegen akuten Koronarsyndroms, auf die Gesamtmortalität (einschliesslich der Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen) oder die Inzidenz von Schlaganfällen. Bei Patientinnen der Raloxifen-Gruppe verlief ein Schlaganfall jedoch häufiger tödlich. Die Inzidenz tödlich verlaufender Schlaganfälle lag unter Raloxifen bei 2.2 pro 1'000 Frauen und Jahr im Vergleich zu 1.5 pro 1'000 Frauen und Jahr unter Placebo (siehe Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“). Diese Studienergebnisse sollten bei der Verordnung von Raloxifen für postmenopausale Frauen mit signifikanten Schlaganfall-Risikofaktoren, wie Schlaganfall oder TIA (transitorische ischämische Attacke) in der Vorgeschichte oder Vorhofflimmern berücksichtigt werden.

Es gibt keine Anzeichen für eine Proliferation des Endometriums. Jede Uterusblutung unter Evista ist daher unerwartet und bedarf einer vollständigen Abklärung durch einen Facharzt.

Die zwei häufigsten Ursachen für unter Raloxifen-Behandlung auftretende Uterusblutungen waren Endometriumsatrophie bzw. gutartige Endometriumspolypen. Nach einer 4-jährigen Evista-Behandlung wurde bei 0.9% der postmenopausalen Patientinnen ein Auftreten gutartiger endometrialer Polypen berichtet. Bei mit Placebo behandelten Frauen betrug die Häufigkeit 0.3%.

Raloxifen wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Einzeldosen von Raloxifen führten bei Patientinnen mit einer Zirrhose und einer geringen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifizierung A) zu Raloxifen-Plasmaspiegeln, die etwa 2.5-fach über denen der Kontrollgruppe lagen. Der Anstieg korrelierte mit der Gesamt-Bilirubin-Konzentration. Daher wird die Anwendung von Evista bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht empfohlen, bis die Sicherheit und die Wirksamkeit in dieser Patientinnengruppe weitergehend abgeklärt ist (siehe „Kontraindikationen”).

Das Gesamtbilirubin im Serum, die Gammaglutamyltransferase, die alkalische Phosphatase, die ALT sowie die AST sollten bei Auftreten erhöhter Werte während der Behandlung sorgfältig überwacht werden.

Einige klinische Daten weisen darauf hin, dass bei Patientinnen mit anamnestischer, durch orale Östrogengabe induzierter Hypertriglyceridämie (> 5.6 mmol/l) eine Raloxifen-Behandlung mit einem deutlichen Anstieg der Serum-Triglyceride assoziiert sein kann. Die Triglycerid-Serumspiegel solcher Patientinnen sollten bei Raloxifen-Gabe kontrolliert werden.

Die Sicherheit einer Evista-Gabe bei Patientinnen mit Brustkrebs wurde nicht ausreichend untersucht. Daten über die gleichzeitige Anwendung von Evista und Substanzen, die zur Therapie oder zur adjuvanten Behandlung von frühem oder fortgeschrittenem Brustkrebs eingesetzt werden, liegen nicht vor. Deshalb soll Evista zur Osteoporose-Behandlung oder Prävention erst eingesetzt werden, wenn die Behandlung des Brustkrebses, einschliesslich der adjuvanten Therapie, abgeschlossen ist.

Da nur begrenzte Informationen zur Sicherheit von Raloxifen bei gleichzeitiger Anwendung mit systemisch wirkenden Östrogenen vorliegen, wird dieser kombinierte Einsatz nicht empfohlen.

Evista ist nicht angezeigt zur Anwendung bei Männern. Evista ist nicht wirksam bei vasomotorischen Beschwerden (Hitzewallungen) oder anderen menopausalen Symptomen, die durch Östrogenmangel hervorgerufen werden.

Evista enthält Lactose. Patientinnen mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einem Lapp-Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Gleichzeitige Anwendung von Calciumcarbonat oder Aluminium- bzw. Magnesiumhydroxid-haltigen Antacida beeinflusst die systemische Verfügbarkeit von Raloxifen nicht.

Die gemeinsame Anwendung von Raloxifen und Warfarin verändert die Pharmakokinetik beider Substanzen nicht. Dennoch ergaben sich leichte Verkürzungen der Prothrombinzeit, weshalb die Prothrombinzeit überwacht werden sollte, wenn Raloxifen gleichzeitig mit Warfarin oder anderen Kumarinderivaten verabreicht wird.

Auswirkungen auf die Prothrombinzeit können sich über mehrere Wochen hinweg entwickeln, wenn mit einer Evista-Behandlung bei Patientinnen begonnen wird, bei denen schon eine Antikoagulanzien-Therapie mit Kumarinderivaten durchgeführt wird.

Raloxifen hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Methylprednisolon.

Raloxifen besitzt keinen Einfluss auf die Steady-state AUC von Digoxin. Cmax von Digoxin steigt um weniger als 5%.

Der Einfluss von Begleitmedikationen auf die Plasmakonzentration von Raloxifen wurde in den Studien zur Prävention und Therapie untersucht. Häufig gleichzeitig eingesetzte Arzneimittel waren: Paracetamol, nicht-steroidale Antiphlogistika (wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und Naproxen), orale Antibiotika, H1-Antagonisten, H2-Antagonisten und Benzodiazepine. Es konnten keine klinisch relevanten Effekte auf die Raloxifen-Plasmakonzentration bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Stoffe festgestellt werden.

Während der klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung vaginaler Östrogen-Präparate zur Behandlung lokaler Beschwerden im Bedarfsfall erlaubt. Im Vergleich zur Placebogruppe kam es bei den mit Evista behandelten Patientinnen zu keiner vermehrten Anwendung.

Raloxifen soll nicht zusammen mit Cholestyramin (oder anderen Anionenaustauscher- Harzen) angewandt werden, da dieses die Resorption und den enterohepatischen Kreislauf von Raloxifen signifikant vermindert.

Die Spitzenkonzentrationen von Raloxifen werden bei gleichzeitiger Gabe von Ampicillin abgeschwächt. Da jedoch der Gesamtumfang der Resorption und die Eliminationsrate des Raloxifens nicht beeinflusst werden, kann Raloxifen gleichzeitig mit Ampicillin verabreicht werden.

Raloxifen führt zu einer mässigen Konzentrationserhöhung hormonbindender Globuline, wie z.B. solcher, die steroidale Sexualhormone (SHBG), Thyroxin (TBG) und Kortikosteroide (CBG) binden. Dies geht einher mit einem Anstieg der entsprechenden Gesamthormonkonzentrationen. Die Konzentrationen freier Hormone werden durch diese Veränderungen nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Evista ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen.

Evista darf nicht von gebärfähigen Frauen eingenommen werden. Raloxifen kann zur Schädigung des Fetus führen, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Wenn dieses Arzneimittel dennoch irrtümlich während der Schwangerschaft eingenommen oder die Patientin während der Behandlung schwanger wird, ist sie über die Gefahr für den Fetus zu informieren (siehe Rubrik „Präklinische Daten“).

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Raloxifen/Raloxifenmetaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für die Neugeborenen/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Daher kann seine klinische Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen werden. Evista kann die Entwicklung des Babys beeinträchtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Raloxifen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

a.)Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Als klinisch wichtigste Unerwünschte Wirkung für mit Evista behandelte, postmenopausale Frauen wurden venöse thromboembolische Ereignisse gemeldet (siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), die bei weniger als 1% der behandelten Patientinnen auftraten.

b.)Tabellierte Zusammenfassung von unerwünschten Wirkungen

Die nachfolgende Tabelle nennt die unerwünschten Wirkungen und Häufigkeiten aus Studien zur Behandlung und Prävention der Osteoporose mit über 13'000 postmenopausalen Frauen sowie unerwünschte Wirkungen aus Meldungen seit der Markteinführung. Die Behandlungsdauer in diesen Studien betrug 6 bis 60 Monate. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen erforderte im Allgemeinen keine Beendigung der Therapie.

Die Häufigkeiten für Berichte seit der Markteinführung wurden aus Placebo-kontrollierten, klinischen Studien mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, bestehender koronarer Herzkrankheit (KHK) oder erhöhtem Risiko für eine KHK ohne Vergleich mit den Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen in den zugehörigen Placebogruppen berechnet. In diesen Studien wurden insgesamt 15'234 Patientinnen, davon 7'601 mit Raloxifen 60 mg und 7'633 mit Placebo, behandelt.

In den Präventionsstudien erfolgten Therapie-Abbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei 10.7% von 581 Evista-Patientinnen und bei 11.1% von 584 Placebo-Patientinnen. In den Therapiestudien erfolgten Therapie-Abbrüche aufgrund unerwünschter klinischer Ereignisse bei 12.8% von 2'557 Evista-Patientinnen und bei 11.1% von 2'576 Placebo-Patientinnen.

Die folgende Konvention ist für die Klassifikation von unerwünschten Ereignissen verwendet worden: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (< 1/10, ≥ 1/100), gelegentlich (< 1/100, ≥ 1/1'000), selten (< 1/1'000, ≥ 1/10'000), sehr selten (< 1/10'000).

Störungen des Blut- und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopeniea

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, einschliesslich Migränea

Gelegentlich: Tödliche Schlaganfälle

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Vasodilatation (Hitzewallungen)

Gelegentlich: Venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-Venenthrombose, oberflächlicher Thrombophlebitiden, Arterielle thromboembolische Ereignissea

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Gastrointestinale Symptomea wie Nausea, Emesis (Erbrechen), Bauchschmerzen, Dyspepsie

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlaga

Muskelskelettsystem

Häufig: Wadenkrämpfe

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Leichte Brustbeschwerdena wie Schmerzen, Vergrösserung und erhöhte Druckschmerzhaftigkeit

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Grippe-ähnliche Symptome

Häufig: Periphere Ödeme

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhter Blutdrucka

a Basierend auf Erfahrungen seit der Markteinführung

c.)Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Das Auftreten von Vasodilatation (Hitzewallungen) war bei Evista-behandelten Patientinnen gegenüber Placebo-behandelten Patientinnen leicht erhöht (klinische Studien zur Osteoporose-Prävention, 2 bis 8 Jahre nach der Menopause: 24.3% bei Evista bzw. 18.2% bei Placebo; klinische Studien zur Osteoporose-Behandlung, mittleres Alter von 66 Jahren: 10.6% bei Evista bzw. 7.1% bei Placebo). Diese unerwünschte Wirkung trat meist in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf; ein erstmaliges Auftreten nach dieser Zeit war selten.

In einer Studie mit 10'101 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder einem erhöhten Risiko für koronare Ereignisse (RUTH-Studie) trat Vasodilatation (Hitzewallungen) bei 7.8% der Raloxifen-behandelten und 4.7% der mit Placebo behandelten Patientinnen auf.

Bei allen Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zu Raloxifen bei Osteoporose traten venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Retina-Venenthrombose, in einer Häufigkeit von ungefähr 0.8% oder 3.22 Fällen pro 1'000 Patientenjahre auf.

Beim Vergleich von Evista- mit Placebo-behandelten Patientinnen wurde ein statistisch signifikantes relatives Risiko von 1.89 (CI 1.11, 3.22) beobachtet. Das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses war in den ersten 4 Monaten der Behandlung am höchsten. Oberflächliche Thrombophlebitiden traten in einer Häufigkeit von weniger als 1% auf.

In der RUTH-Studie traten venöse thromboembolische Ereignisse in der Raloxifen-Gruppe mit einer Häufigkeit von ungefähr 2.0% oder 3.88 Fällen pro 1'000 Patientenjahre und in der Placebo-Gruppe mit einer Häufigkeit von 1.4% oder 2.70 Fällen pro 1'000 Patientenjahre auf. Das relative Risiko für alle venös-thromboembolischen Ereignisse in der RUTH-Studie lag bei RR = 1.44 (1.06 bis 1.95). Eine oberflächliche Thrombophlebitis trat mit einer Häufigkeit von 1% in der Raloxifen-Gruppe und 0.6% in der Placebo-Gruppe auf.

In der RUTH-Studie hatte Raloxifen im Vergleich zu Placebo keinen Effekt auf die Inzidenz von Schlaganfällen. Bei Patientinnen der Raloxifen-Gruppe gab es jedoch eine erhöhte Zahl von schlaganfallbedingten Todesfällen. Die Inzidenz tödlich verlaufender Schlaganfälle lag unter Raloxifen bei 2.2 pro 1'000 Frauen und Jahr im Vergleich zu 1.5 pro 1'000 Frauen und Jahr unter Placebo (siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Während einer durchschnittlichen Verlaufskontrolle von 5.6 Jahren starben 59 (1.2%) Raloxifen-behandelte Frauen im Vergleich zu 39 (0.8%) Placebo-behandelten Frauen durch einen Schlaganfall.

Eine weitere unerwünschte Wirkung, die beobachtet wurde, waren Wadenkrämpfe (8.6% bei Evista, 5.8% bei Placebo (p < 0.05) in Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zu Raloxifen bei Osteoporose).

In der RUTH-Studie wurden Wadenkrämpfe bei 12.1% der Raloxifen-Patientinnen und 8.3% der Placebo-Patientinnen beobachtet.

In Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zu Raloxifen bei Osteoporose wurde über einen Grippe-ähnlichen Symptomkomplex bei 13.3% der mit Evista und bei 11.5% der mit Placebo behandelten Patientinnen berichtet (p < 0.05).

Eine weitere Veränderung, die statistische Signifikanz aufwies (p < 0.05), zeigte periphere Ödeme, die in den Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zu Raloxifen bei Osteoporose bei Patientinnen unter Evista mit einer Inzidenz von 6.6% und unter Placebo von 5.2%, auftraten.

In der RUTH-Studie traten periphere Ödeme bei 14.1% der Raloxifen-Patientinnen und 11.7% der Placebo-Patientinnen auf (statistisch signifikant).

In der Studie mit postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder einem erhöhten Risiko für koronare Ereignisse (RUTH-Studie) fand sich als zusätzliches unerwünschtes Ereignis eine Cholelithiasis bei 3.3% der Raloxifen-Patientinnen und 2.6% der Placebo-Patientinnen. Der Anteil von Cholezystektomien unter Raloxifen (2.3%) war gegenüber Placebo (2.0%) nicht statistisch signifikant verändert.

In einigen klinischen Prüfungen wurde Evista (n = 317) mit einer kontinuierlichen, kombinierten Hormonersatz-Therapie (n = 110) oder mit zyklischer HRT (n = 205) verglichen (hormon replacement therapy = HRT). Die Inzidenz von Beschwerden an der Brust sowie von Uterusblutungen war bei Frauen, die mit Raloxifen behandelt wurden, signifikant niedriger als bei den Frauen unter der jeweiligen Form der HRT-Behandlung.

Überdosierung

In einigen klinischen Studien wurden Tagesdosen von bis zu 600 mg über einen Zeitraum von 8 Wochen sowie 120 mg über einen Zeitraum von 3 Jahren angewendet. Es wurden keine Fälle von Raloxifen-Überdosierungen in den klinischen Studien berichtet.

Bei Erwachsenen, die mehr als 120 mg als Einzeldosis eingenommen hatten, wurde über Beinkrämpfe und Schwindel berichtet.

Bei versehentlicher Einnahme von Raloxifen durch Kinder unter 2 Jahren betrug die maximale Dosis 180 mg. Dabei wurde über Ataxie, Schwindel, Erbrechen, Ausschlag, Durchfall, Tremor und Hautrötung sowie Anstieg der alkalischen Phosphatase berichtet. Die höchste Überdosis betrug ca. 1.5 Gramm. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit Überdosierungen berichtet.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Raloxifenhydrochlorid.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiver Östrogenrezeptor-Modulator.

ATC-Code: G03XC01.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamische Wirkungen

Als ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) besitzt Raloxifen selektive agonistische oder antagonistische Wirkungen auf östrogenempfindliche Gewebe. Es wirkt als ein Agonist auf den Knochen- und teilweise auf den Cholesterinstoffwechsel (Abnahme des Gesamt- und LDL-Cholesterins), nicht aber auf Hypothalamus oder auf Uterus- und Brustgewebe.

Die biologischen Wirkungen von Raloxifen werden ebenso wie diejenigen der Östrogene vermittelt, indem es mit hoher Affinität an Östrogenrezeptoren bindet und die Genexpression reguliert. Diese Bindung führt zu einer differenzierten Expression verschiedenartiger östrogenregulierter Gene in unterschiedlichen Geweben. Untersuchungsergebnisse lassen den Schluss zu, dass der Östrogenrezeptor die Genexpression über mindestens zwei verschiedenartige Wege reguliert, die liganden-, gewebs- und/oder genspezifisch sind.

a.)Wirkungen auf das Skelett

Das Abfallen des Östrogenspiegels in der Menopause führt zu einem ausgeprägten Anstieg der Knochenresorption, des Knochenabbaus sowie des Frakturrisikos. Der Knochenverlust verläuft in den ersten 10 Jahren nach der Menopause besonders schnell, wenn die kompensatorische Steigerung der Knochenbildung nicht ausreicht, um die resorptiven Verluste auszugleichen.

Andere Risikofaktoren, die zu einer Osteoporose führen können, umfassen: Frühe Menopause; Osteopenie (mindestens 1 Standardabweichung (SD) unterhalb der Peak-Bone-Mass); zierliche Körpergestalt; weisse oder asiatische Abstammung sowie Vorkommen von Osteoporose in der Familie. Hormonersatzbehandlungen kehren im Allgemeinen die übermässige Knochenresorption um.

Evista vermindert bei postmenopausalen Frauen die Inzidenz vertrebraler Frakturen, erhält die Knochenmasse und erhöht die Knochendichte (BMD).

Aufgrund dieser Risikofaktoren ist Evista zur Prävention der Osteoporose bei Frauen in den ersten 10 Jahren nach der Menopause angezeigt, deren Wirbelsäulen-BMD 1.0 - 2.5 SD unterhalb des Referenzwertes gesunder junger Frauen liegt, da bei diesen Frauen ein lebenslanges hohes Risiko osteoporotischer Frakturen besteht.

Ebenso ist Evista zur Behandlung der Osteoporose oder der manifesten Osteoporose bei Frauen, deren Wirbelsäulen-BMD mindestens 2.5 SD unter dem Referenzwert gesunder junger Frauen liegt und/oder die ungeachtet ihrer Knochendichte Wirbelfrakturen haben, angezeigt.

i) Frakturinzidenz: In einer Studie an 7'705 postmenopausalen Frauen mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren, reduzierte eine dreijährige Evista- Behandlung die Inzidenz vertebraler Frakturen bei Frauen mit Osteoporose um 47% (RR 0.53, CI 0.35, 0.79; p < 0.001) bzw. bei Frauen mit einer vorbestehenden Fraktur um 31% (RR 0.69, CI 0.56, 0.86; p < 0.001). Das heisst, wenn 45 Frauen mit Osteoporose bzw. 15 Frauen mit Osteoporose und einer schon bestehenden Fraktur 3 Jahre lang mit Evista behandelt werden, können eine oder mehrere vertebrale Frakturen verhindert werden.

Eine vierjährige Evista-Behandlung reduzierte die Inzidenz vertebraler Frakturen bei Patientinnen mit Osteoporose um 46% (RR 0.54; CI 0.38, 0.75) bzw. bei Patientinnen mit Osteoporose und einer vorbestehenden Fraktur um 32% (RR 0.68; CI 0.56, 0.83). Allein bezogen auf das vierte Behandlungsjahr reduzierte Evista das Risiko einer neuen vertebralen Fraktur um 39% (RR 0.61; CI 0.43, 0.88).

Eine Wirkung auf extravertebrale Frakturen wurde nicht gezeigt. Zwischen dem vierten und achten Jahr war den Patientinnen die gleichzeitige Einnahme von Bisphosphonaten, Calcitonin und Fluoriden erlaubt und alle Patientinnen in dieser Studie erhielten zusätzlich Calcium und Vitamin D.

Bei postmenopausalen Frauen, die mit Evista 12 Monate behandelt wurden, zeigte sich ebenfalls eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos, eine klinische (symptomatische) Wirbelfraktur zu erleiden, um 68% (RR 0.32; CI 0.20, 0.87).

In der RUTH-Studie wurden alle klinischen Frakturen als sekundäre Endpunkte erfasst. Evista reduzierte das Auftreten klinischer vertebraler Frakturen um 35% im Vergleich zu Placebo (RR 0.65; CI 0.47, 0.89). Diese Ergebnisse können jedoch durch unterschiedliche Ausgangswerte der Knochenmineraldichte und durch Unterschiede bzgl. des vorbestehenden Frakturstatus bei Behandlungsbeginn beeinflusst worden sein. Zwischen den jeweiligen Behandlungsgruppen bestand kein Unterschied hinsichtlich der Inzidenz neuer extravertebraler Frakturen. Während der gesamten Studiendauer war die gleichzeitige Einnahme anderer den Knochenstoffwechsel beeinflussender Medikamente erlaubt.

ii) Knochenmineraldichte (bone mineral density = BMD:. Die Wirksamkeit von einmal täglich verabreichtem Evista bei postmenopausalen Frauen von bis zu 60 Jahren mit oder ohne Uterus wurde in einer zweijährigen Behandlungsperiode nachgewiesen. Die Frauen waren 2 - 8 Jahre nach der Menopause. Drei Studien schlossen 1'764 postmenopausale Frauen ein, die mit Evista und Calcium behandelt wurden oder Calcium und Placebo erhielten. In einer dieser Studien wurden nur hysterektomierte Frauen eingeschlossen. Evista führte im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten Anstieg der Knochendichte der Hüfte und der Wirbelsäule sowie zu einem Anstieg des Gesamtkörpermineralgehaltes. Der Anstieg der Knochenmineraldichte (BMD) betrug im Vergleich zu Placebo durchschnittlich 2%. Ein ähnlicher Anstieg der BMD wurde bei den Patientinnen der Therapie-Studien beobachtet, die bis zu sieben Jahre Evista einnahmen. In den Präventionsstudien war der Prozentsatz der Patientinnen, die einen Anstieg bzw. eine Abnahme der BMD während einer Raloxifen-Therapie zeigten, folgendermassen: Für die Wirbelsäule bei 37% eine Abnahme und bei 63% ein Anstieg.

iii) Calciumkinetik: Evista und Östrogene beeinflussen den Knochenumbau und den Calciumstoffwechsel in ähnlicher Weise. Evista führte zu einer verminderten Knochenresorption und einer positiven Verschiebung der Calciumbilanz um durchschnittlich 60 mg pro Tag, was primär aus verringerten Calciumverlusten im Harn resultierte.

iv) Histomorphometrie (Knochenqualität): In einer Vergleichsstudie zwischen Evista und Östrogenen war der Knochen unabhängig vom Medikament histologisch normal, ohne einen Hinweis auf Mineralisationsdefekte, Faserknochen oder Knochenmarksfibrose.

Raloxifen vermindert die Knochenresorption. Dieser Effekt auf den Knochen manifestiert sich in der Abnahme der Konzentration von Knochenstoffwechselmarkern in Serum und Urin, in der Abnahme der Knochenresorption - wie Studien zur Radiocalcium-Kinetik zeigen -, sowie durch Zunahme der Knochendichte und Senkung der vertebralen Fraktureninzidenz.

b.)Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und das kardiovaskuläre Risiko

Klinische Studien haben belegt, dass eine Tagesdosis von 60 mg Evista das Gesamtcholesterin (3 - 6%) sowie das LDL-Cholesterin (4 - 10%) signifikant reduziert. Bei den Frauen mit dem höchsten Ausgangscholesterinspiegel war die Senkung am ausgeprägtesten. Die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Triglyceriden änderten sich nicht signifikant. Eine dreijährige Evista-Behandlung senkte die Fibrinogenkonzentration (6.71%). In Osteoporose-Behandlungsstudien war bei Evista-Patientinnen der Einsatz von Lipidsenkern signifikant seltener erforderlich als bei Placebo-Patientinnen.

Die achtjährige Evista-Therapie in der Studie zur Osteoporosebehandlung hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Risiko der Patientinnen, kardiovaskuläre Komplikationen zu erleiden. Auch in der RUTH-Studie fand sich kein Effekt von Raloxifen im Vergleich zu Placebo auf die Inzidenz von Myokardinfarkt, Hospitalisierung nach akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall oder die Gesamtmortalität einschliesslich der kardiovaskulären Mortalität (zur Erhöhung des Risikos eines tödlichen Schlaganfalls siehe Rubrik „Kontraindikationen“).

Eine Analyse der Subgruppe von Patientinnen dieser Studie, die erhöhte kardiovaskuläre Risikofaktoren hatten (N = 1'035), ergab, dass nach vierjähriger Behandlung das Risiko, koronare und zerebrovaskuläre Komplikationen zu erleiden, im Vergleich zu Placebo um 40% reduziert war.

Anders als die Hormonersatztherapie (HRT), erhöhte Evista nach 6-monatiger Behandlung nicht signifikant das C-reaktive Protein. Dies ergab eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie, bei der Evista, HRT und Placebo bei 390 postmenopausalen Frauen miteinander verglichen wurden. Homocystein wurde signifikant um 8% gesenkt. Sowohl C-reaktives Protein als auch Homocystein gelten als unabhängige Risiko-Faktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen.

Das beobachtete relative Risiko eines venösen thromboembolischen Ereignisses während einer Raloxifen-Behandlung ist in der Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“, unter Buchstabe c beschrieben.

c.)Wirkungen auf das Endometrium und den Beckenboden

In klinischen Studien zeigte Evista keinen stimulierenden Effekt auf die postmenopausale Gebärmutterschleimhaut. Verglichen mit Placebo führte Raloxifen nicht zu Schmierblutungen, Blutungen oder Hyperplasie des Endometriums. Etwa 3'000 transvaginale Ultraschalluntersuchungen (TVU) von 831 Frauen wurden in allen Dosisgruppen ausgewertet. Frauen unter Raloxifenbehandlung zeigten durchgehend eine Endometriumdicke, die von Placebo nicht zu unterscheiden war. Nach einer 3-jährigen Behandlung wurde eine Zunahme der Endometriumdicke von mindestens 5 mm - gemessen durch transvaginalen Ultraschall - bei 1.9% von 211 der mit 60 mg Raloxifen täglich behandelten Frauen festgestellt, im Vergleich zu 1.8% von 219 Frauen, die Placebo erhielten. Es gab zwischen der Raloxifen- und der Placebogruppe keine Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz beobachteter Uterusblutungen.

Durch Biopsien des Endometriums nach 6-monatiger Behandlung mit täglich 60 mg Evista konnte nachgewiesen werden, dass es bei keiner Patientin zu einer Proliferation des Endometriums kam. Zusätzlich ergab sich in einer Studie, in der das 2.5-fache der empfohlenen Tagesdosis von Evista eingesetzt wurde, weder ein Hinweis auf Proliferation des Endometriums noch auf eine Volumenvergrösserung der Gebärmutter.

In den klinischen Studien zur Osteoporose-Behandlung wurde die Endometriumdicke in einer Subgruppe der Studienpopulation (1'644 Patientinnen) über 4 Jahre hinweg jährlich gemessen. Bei Evista-behandelten Frauen zeigten diese Messungen nach 4 Jahren keine Unterschiede im Vergleich zu den Ausgangswerten. Es bestanden keine Unterschiede zwischen mit Evista- bzw. Placebo-behandelten Frauen bezüglich der Inzidenz von vaginalen Blutungen (Schmierblutungen) oder vaginalem Fluor. Chirurgische Eingriffe aufgrund eines Descensus uteri waren bei Evista-Patientinnen seltener erforderlich als bei Placebo-Patientinnen. Informationen zur Arzneimittelsicherheit aus 3 Behandlungsjahren zeigen, dass eine Raloxifen-Behandlung nicht die Beckenboden-Senkung erhöht.

Eine 4-jährige Raloxifen-Therapie erhöhte nicht das Endometrium- oder Ovarialkarzinom-Risiko. Bei 0.9% der postmenopausalen Patientinnen, die über 4 Jahre mit Raloxifen behandelt worden waren, wurde das Auftreten gutartiger endometrialer Polypen berichtet, im Vergleich zu 0.3% bei mit Placebo behandelten Frauen.

d.)Wirkungen auf die Brustdrüse

Evista hat keine stimulierende Wirkung auf die Brustdrüse. In der Summe aller Placebo-kontrollierten Studien war Evista hinsichtlich Häufigkeit und Schwere von Beschwerden an der Brust nicht von Placebo zu unterscheiden (keine Schwellungen, keine Schmerzempfindlichkeit und keine Schmerzen in der Brust).

Während der 4 Jahre andauernden klinischen Studie zur Osteoporose-Behandlung mit 7'705 Patienten reduzierte eine Evista-Behandlung im Vergleich zu Placebo das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, um 62% (RR 0.38; CI 0.21, 0.69). Das Risiko eines invasiven Brustkrebs wurde um 71% (RR 0.29; CI 0.13, 0.58) und das Risiko eines invasiven Östrogen-Rezeptor (ER) positiven Brustkrebs um 79% (RR 0.21, CI 0.07, 0.50) gesenkt. Evista beeinflusst nicht das Risiko von ER-negativem Brustkrebs. Diese Beobachtungen unterstützen die Schlussfolgerung, dass Raloxifen keine intrinsische, Östrogen-agonistische Wirkung auf die Brustdrüse besitzt.

e.)Wirkung auf kognitive Funktionen

Unerwünschte Auswirkungen auf kognitive Funktionen wurden nicht beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Raloxifen wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert (ca. 60% einer oralen Dosis). Es erfolgt eine ausgeprägte präsystemische Glucuronidierung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raloxifen beträgt 2%. Die Zeit, bis im Durchschnitt der maximale Plasmaspiegel und die maximale Bioverfügbarkeit erreicht werden, hängt von der systemischen Umwandlung und dem enterohepatischen Kreislauf des Raloxifens und seiner Glucuronid-metaboliten ab.

Distribution

Raloxifen wird umfassend im Körper verteilt. Das Verteilungsvolumen ist nicht dosisabhängig. Raloxifen wird zu 98 - 99% an Plasmaproteine gebunden. In vitro beeinflusste Raloxifen die Bindung von Warfarin, Phenytoin oder Tamoxifen nicht.

Metabolismus

Raloxifen unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus zu den entsprechenden Glucuronidkonjugate: Raloxifen-4’-glucuronid, Raloxifen-6-glucuronid und Raloxifen-6,4’-diglucuronid. Andere Metaboliten wurden nicht nachgewiesen. Der Anteil von Raloxifen an der Gesamtkonzentration aus Raloxifen und seinen Glucuronidmetaboliten beträgt weniger als 1%. Die Raloxifenblutspiegel bleiben durch den enterohepatischen Kreislauf erhalten, was zu einer Plasmahalbwertszeit von 27.7 Stunden führt.

Aus den Ergebnissen nach Einzeldosen von Raloxifen lässt sich die Pharmakokinetik nach Mehrfachdosierung ableiten. Höhere Raloxifendosen führen zu einer Vergrösserung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC), die etwas geringer ausfällt als eine proportionale Vergrösserung.

Elimination

Nach einer Einzeldosis wird der grösste Teil von Raloxifen bzw. seiner Glucuronidmetaboliten innerhalb von 5 Tagen ausgeschieden und hauptsächlich in den Faeces gefunden, weniger als 6% werden im Harn ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz: Weniger als 6% der Gesamtdosis wird im Harn ausgeschieden. In einer Pharmakokinetik-Studie ergab eine 47%ige Abnahme der Kreatinin-Clearance (auf Normalgewicht umgerechnet) eine 17%ige Abnahme der Raloxifen-Clearance sowie eine 15%ige Abnahme der Clearance von Raloxifen-Konjugaten.

Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Raloxifen bei Patientinnen mit einer Zirrhose sowie einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifizierung A) und Gesunden wurde verglichen. Plasmakonzentrationen von Raloxifen waren ca. 2.5-mal höher als in der Kontrollgruppe und korrelierten mit der Bilirubinkonzentration.

Präklinische Daten

In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an weiblichen Ratten wurde bei hoher Dosierung (279 mg/kg/Tag) ein Anstieg von Ovarialtumoren beobachtet, die ihren Ursprung in Granulosa-/Thekazellen hatten. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Raloxifen lag in dieser Gruppe ca. 400-mal höher als nach einer Dosis von 60 mg bei postmenopausalen Frauen. In einer 21-monatigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von testikulären Interstitialzelltumoren und Prostataadenomen und -adenokarzinomen bei männlichen Tieren nach Dosen von 41 oder 210 mg/kg sowie von Prostata-Leiomyoblastomen bei männlichen Tieren nach Gabe von 210 mg/kg. Bei weiblichen Mäusen beinhaltete eine erhöhte Inzidenz von Ovarialtumoren nach Gabe von 9 - 242 mg/kg (entsprechend 0.3 - 32mal der AUC im Menschen) gutartige und bösartige Tumoren, die ihren Ursprung in Granulosa-/Thekazellen hatten, sowie bösartige Epithelzelltumoren. Die weiblichen Nagetiere wurden in diesen Studien während der Fortpflanzungsphase behandelt, in der ihre Ovarien funktionsfähig und höchst empfindlich gegenüber hormoneller Stimulation waren. Im Gegensatz zu den höchst empfindlichen Ovarien in diesem Nagermodell ist das menschliche Ovar nach der Menopause relativ unempfindlich gegenüber hormoneller Stimulation mit Sexualhormonen.

Raloxifen zeigte keine Genotoxizität in irgendeinem der umfassenden Testsysteme, die angewandt wurden.

Die beobachtete Wirkung auf die Fortpflanzung und Entwicklung bei Tieren stimmen mit dem etablierten pharmakologischen Profil von Raloxifen überein. Bei Dosen von 0.1 - 10 mg/kg/Tag wurde bei weiblichen Ratten der östrische Zyklus während der Behandlung unterbrochen, dies führte aber nicht zu einer Verzögerung der ovulationsinduzierten Paarungsbereitschaft nach Beendigung der Behandlung und führte nur in geringem Ausmass zu einer verringerten Anzahl der Jungen, zu einer Verlängerung der Tragzeit und einer Entwicklungsverzögerung der Neugeborenen. Wenn Raloxifen vor der Nidation gegeben wurde, verzögerte und unterbrach es die Einnistung des Embryos, was zu einer verlängerten Tragzeit und zu einer verringerten Anzahl an Jungen führte. Auch die Entwicklung der Nachkommenschaft bis zur Entwöhnung und deren Fertilität wurde negativ beeinflusst. Teratologie-Studien wurden bei Kaninchen und Ratten durchgeführt. Bei Kaninchen wurden Aborte, eine niedrigere Rate von Ventrikelseptumdefekten (≥ 0.1 mg/kg) und von Hydrozephalien (≥ 10 mg/kg) beobachtet. Bei Ratten kam es zu einer Verzögerung der foetalen Entwicklung, zu deformierten Rippen und zu einer Nierenkavitation (≥ 1 mg/kg).

Raloxifen erwies sich im Uterus der Ratte als wirksames Antiöstrogen und verhinderte das Wachstum östrogen-abhängiger Mammatumoren bei Ratten und Mäusen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „Verwendbar bis“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Die Tabletten nicht über 30°C an einem trockenen Ort aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht einfrieren. Vor intensiver Hitze und Sonnenlicht schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

Evista: 54'597 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, 8800 Thalwil

Stand der Information

Mai 2013

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