Captosol Comp Tabl 50/25 30 Stk

Captosol Comp Tabl 50/25 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Captopril und Hydrochlorothiazid.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Captosol comp. 25

Tabletten zu 25 mg Captopril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Captosol comp. 50

Tabletten zu 50 mg Captopril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie (mit Ausnahme des primären Hyperaldosteronismus).

Captosol comp. ist ebenfalls indiziert bei Patienten mit Herzinsuffizienz (vgl. «Übliche Dosierung»).

Die fixe Kombination ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Captopril oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Captosol comp. kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, da die blutdrucksenkende Wirkung durch Nahrung nicht beeinflusst wird. Die Dosierung soll individuell erfolgen, d.h. sich am Blutdruck des Patienten orientieren. Captosol comp. wird in der Regel einmal täglich morgens eingenommen.

Bei älteren Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder hypovolämischen Patienten (z.B. nach Diuretika-Vorbehandlung) soll eine niedrige Initialdosis verabreicht werden.

Patienten, für die besondere Vorsichtsmassnahmen gelten, sollen bei der Erstanwendung unter enger ärztlicher Kontrolle stehen (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die maximale Tagesdosis beträgt 150 mg Captopril resp. 50 mg Hydrochlorothiazid.

Hypertonie

Die Verabreichung der fixen Kombination Captopril und Hydrochlorothiazid wird üblicherweise empfohlen nach Dosistitration mit den einzelnen Wirkstoffen. Zur Vermeidung einer initialen Hypotonie wird mit ½ oder 1 Tablette Captosol comp. 25 einmal täglich begonnen. Die Dosis kann dann auf die Erhaltungsdosis von einmal täglich 1 Tablette Captosol comp. 50 morgens gesteigert werden.

Wird innert 4-6 Wochen der erhöhte Blutdruck nicht ausreichend gesenkt, dann soll auf Captosol comp. 50 Tabletten übergegangen werden, indem bis zweimal täglich 1 Tablette Captosol comp. 50 verabreicht wird. In der Mehrzahl der Fälle kann der Arzt bei diesen gut eingestellten Patienten die Dosis wieder auf einmal täglich morgens 1 Tablette Captosol comp. 25 oder 50 reduzieren.

Bei Bedarf können auch noch zusätzliche Antihypertonika dargereicht werden.

Herzinsuffizienz

Captopril wird in der Herzinsuffizienz kombiniert mit Diuretika eingesetzt (bei Bedarf kann Digitalis zusätzlich verordnet werden).

Bei vorliegender Herzinsuffizienz soll das Kombinationspräparat Captosol comp. nicht als Initialtherapie eingesetzt werden, sondern erst, wenn die optimale Dosierung von Captopril und Hydrochlorothiazid vorliegt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenerkrankungen

Bei Hypertonie und/oder Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Nierenfunktion sollen die Einnahmeintervalle verlängert und/oder die Dosierung weiter reduziert werden.

Bei fortschreitender Niereninsuffizienz, welche sich durch erhöhte Blutharnstoff-Serumwerte manifestiert, sollte die Therapie neu beurteilt werden und eine Reduktion des Thiazids oder gar ein Absetzen der Diuretika-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min. und/oder einem Serum-Kreatinin von 175 µmol/l (2,0 mg/100 ml) oder höher ist Captosol comp. wegen seiner Hydrochlorothiazid-Komponente nicht angezeigt. Bei diesen Patienten sind Schleifen-Diuretika (z.B. Furosemid) oder im Grenzfall sogar eine Dialyse anzuwenden.

Ältere Patienten mit Hypertonie

Ältere hypertensive Patienten können u.U. eine ausgeprägtere Reaktion auf Captopril aufweisen als jüngere Patienten, was im Allgemeinen auf eine eingeschränkte Nierenfunktion zurückzuführen ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Hydrochlorothiazid sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsichtverabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie

Die Anwendung und Sicherheit von Captosol comp., bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen das Präparat, seine Bestandteile (u.a. Captopril, Hydrochlorothiazid) oder einen anderen ACE-Hemmer (z.B. Patienten, bei denen unter einer früheren ACE-Hemmer-Therapie ein angioneurotisches Ödem aufgetreten ist) sowie gegen Thiazide und weitere Sulfonamid-Derivate.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Anurie.

Nierenarterienstenosen: Beidseitige Nierenarterienstenose bzw. Nierenarterienstenose einer Einzelniere.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II- Rezeptorantagonisten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypotonie

Obschon die meisten Patienten die blutdrucksenkende Wirkung von Captosol comp. gut vertragen, kann gelegentlich Schwindel oder Benommenheit auftreten.

Eine symptomatische Hypotonie trat in seltenen Fällen nach der ersten Dosis von Captopril auf. Sie tritt bei Hypertonikern mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf, wenn der Patient an einem Volumenmangel leidet, z.B. infolge einer vorangegangenen Diuretika-Therapie, einer Diät mit eingeschränkter Kochsalzzufuhr oder nach Durchfällen und Erbrechen. Ein bestehender Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden. Bei diesen Patienten sind daher Blutdruckkontrollen innert der ersten Stunde der Erstanwendung erforderlich.

Auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder unter Dialysebehandlung kann eine symptomatische Hypotonie eher beobachtet werden, insbesondere bei schweren Fällen und unter Therapie mit hohen Dosen von Schleifendiuretika, bei gleichzeitiger Hyponatriämie oder Niereninsuffizienz. Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient flach gelagert werden. Ein Ersatz des Volumenmangels kann notwendig werden; er kann durch orale Flüssigkeitsaufnahme oder mittels intravenöser physiologischer Kochsalzlösung erfolgen. Wie bei allen anderen Antihypertensiva kann eine zu starke Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung das Risiko eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls erhöhen. Die Behandlung mit Captosol comp. kann gewöhnlich nach der Wiederherstellung eines ausreichenden Blutvolumens und Blutdrucks fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem oder niedrigem Blutdruck kann unter Captopril eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks erfolgen. Daher soll eine Blutdruckkontrolle innert den ersten 60 Minuten nach der ersten Gabe erfolgen. Dieser Effekt ist voraussehbar und stellt gewöhnlich keinen Grund zum Absetzen der Therapie dar. Das Auftreten einer Hypotonie nach der Anfangsdosis von Captosol comp. impliziert nicht, dass sich während einer Dauertherapie eine Hypotonie wiederholen muss und schliesst eine Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel nicht aus. Eine niedrige Anfangsdosis kann die Dauer einer allfälligen transitorischen hypotensiven Wirkung reduzieren.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Thiazide sollen bei schweren Nierenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, da eine Azotämie ausgelöst werden kann und eine Kumulationsgefahr bei Niereninsuffizienz besteht.

Patienten mit Niereninsuffizienz benötigen in Abhängigkeit vom Schweregrad eine entsprechende Dosisreduktion und/oder eine weniger häufige Verabreichung des Arzneimittels (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Gewisse Hypertoniker ohne Anzeichen einer vorbestehenden Nierenkrankheit zeigten ein geringfügiges und gewöhnlich vorübergehendes Ansteigen des Blutharnstoffs (BUN) und des Serumkreatinins, wenn Captopril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Eine Reduktion der Dosis von Captosol comp. oder eine Umstellung auf Captopril können notwendig werden.

In Fällen mit rascher Senkung einer langjährigen oder schweren Hypertonie kann die glomeruläre Filtrationsrate vorübergehend abfallen, was zu transitorischen Erhöhungen von Serumkreatinin und BUN führen kann. Gewöhnlich bleibt die Filtrationsrate jedoch unverändert.

Herzinsuffizienz

Während der Langzeittherapie mit Captopril kam es bei ca. 20% der Patienten mit Herzinsuffizienz zu dauerhaft erhöhten Werten des Blutharnsstoffs und des Serumkreatinins von mehr als 20%. Weniger als 5% dieser Patienten, v.a. diejenigen mit bestehender schwerer Nierenerkrankung, mussten die Captopril-Therapie wegen weiter ansteigenden Kreatinin-Werten absetzen.

Proteinurie

Proteinurie kann insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion oder bei relativ hohen Dosen von ACE-Hemmern auftreten.

In gewissen klinischen Studien zeigten 0,7% der mit Captopril behandelten Patienten eine Proteinexkretion von mehr als 1 g/Tag. 90% der betroffenen Patienten litten vorgängig an einer Nierenerkrankung und/oder hatten Captopril in relativ hohen Dosen eingenommen (>150 mg/Tag).

Bei rund 1/5 dieser Patienten mit Proteinurie trat ein nephrotisches Syndrom auf. In den meisten Fällen nahm die Proteinurie innerhalb von 6 Monaten (auch bei weiterer Einnahme von Captopril) ab oder verschwand.

Bei Patienten mit bestehender Nierenerkrankung sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung des Proteingehaltes im Urin durchgeführt werden (Teststreifen im ersten Morgenurin).

Renovaskuläre Hypertonie

Bei Patienten mit Erkrankung der Nieren kann es unter der Blutdruckreduktion durch ACE-Hemmer zum Anstieg vom Blutharnstoff-N (BUN) und Serumkreatinin kommen. Bei solchen Patienten war eine Dosisreduktion von Captopril, das Absetzen der Diuretika oder beides notwendig. Bei diesen Hypertonikern ist es eventuell nicht möglich, den Blutdruck zu normalisieren und gleichzeitig eine adäquate renale Filtration aufrechtzuerhalten.

Captosol comp. soll nicht eingesetzt werden bei Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht.

Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Lebererkrankungen

Thiazide sollen bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder fortschreitender Lebererkrankung vorsichtig angewendet werden, da schon minime Veränderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolyt-Gleichgewichtes ein hepatisches Koma auslösen können. Bei diesen Patienten liegen noch keine Erfahrungen mit Captosol comp. vor. Die Verabreichung von Captosol comp. bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmerbehandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur plötzlichen hepatischen Nekrose mit gelegentlich letalem Ausgang fortschreitet.

Der Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmer-Therapie Ikterus oder deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch überwacht werden.

Angioneurotisches Ödem

In Einzelfällen traten unter ACE-Hemmer-Therapie (Captopril eingeschlossen) angioneurotische Ödeme des Gesichts, Lippen, Zunge, Glottis, Larynx oder der Extremitäten auf (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Captopril sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Bei Schwellungen, die auf Gesicht, Lippen und Extremitäten begrenzt waren, besserte sich der Zustand im Allgemeinen durch das Absetzen von Captopril.

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmassnahmen empfohlen: Sofortige subkutane Gabe von 0,3–0,5 ml Adrenalin-Lösung (1:1000) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoid-Gabe.

Anaphylaktoide Reaktionen auf High-Flux-Dialyse-/Lipoprotein-Apherese-Membranen

Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse mit High-Flux-Dialysemembranen oder einer Low-Density-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat-Adsorption unterzogen, wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Arzneimittelklasse in Erwägung gezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während Desensibilisierung

Während der Behandlung mit einem anderen ACE-Hemmer wurde selten über anhaltende lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten während einer Desensibilisierungstherapie mit Hymenopterengift berichtet. Bei den gleichen Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde, traten aber bei unbeabsichtigter nochmaliger Exposition wieder auf. Daher ist bei Patienten, die solche Desensibilisierungstherapien erhalten und mit ACE-Hemmern behandelt werden, Vorsicht geboten.

Neutropenie/Agranulozytose

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern, einschliesslich Captopril, behandelt wurden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere erschwerenden Faktoren tritt Neutropenie selten auf. Captopril sollte mit grösster Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Kollagenose-assoziierten vaskulären Erkrankungen, bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder mit einer Kombination dieser erschwerenden Faktoren, insbesondere bei vorliegender eingeschränkter Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Antibiotika-Therapie nicht ansprachen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte vor und während der Therapie in regelmässigen Abständen (alle 2 Wochen während den ersten 3 Therapiemonaten) ein Differentialblutbild erstellt sowie die Anzahl der weissen Blutkörperchen bestimmt werden.

Patienten mit Kollagenose-assozierten vaskulären Erkrankungen oder Patienten, welche Arzneimittel mit Einfluss auf weisse Blutkörperchen oder auf die Immunantwort einnehmen, sollten Captopril nur nach sorgfältiger Nutzen-/Risiko-Abwägung erhalten, insbesondere beim Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion.

Während der Behandlung sollten alle mit Captopril behandelten Patienten angewiesen werden, Anzeichen einer Infektion (z.B. Fieber, Lymphknotenschwellung und/oder Halsschmerzen) zu melden. Wird eine Infektion vermutet, soll unverzüglich eine Bestimmung der Anzahl der weissen Blutkörperchen durchgeführt werden.

Falls eine Neutropenie (weniger als 1000/mm³ Neutrophile) diagnostiziert oder vermutet wird, sollte Captopril und andere gleichzeitig eingenommene Arzneimittel abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden.

Chirurgie/Anästhesie

Bei grosschirurgischen Eingriffen oder während der Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie bewirken, blockiert Captopril die Angiotensin-II-Bildung, die sekundär auf die kompensatorische Reninsekretion hin erfolgt. Eine Hypotonie, bei der dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Elektrolyte

Die Überwachung der Serumelektrolyte ist besonders angezeigt bei älteren Patienten, bei Patienten mit Aszites infolge Leberzirrhose oder mit Ödemen infolge eines nephrotischen Syndroms. Beim letztgenannten Zustand ist Captosol comp. nur unter strenger Überwachung bei Patienten anzuwenden, die normokalämisch und ohne Anzeichen eines Volumenmangels oder einer schweren Hypoalbuminämie sind.

Kalium

Thiazid-Diuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokäliamie verschlimmern. Durch die Hemmung des ACE wird die Bildung von A II vermindert und die Plasmareninaktivität (PRA) erhöht. In Blut und Urin sinken die Aldosteronkonzentrationen. Als Folge davon können zusammen mit Natrium- und Flüssigkeitsverlust geringfügige Erhöhungen des Serumkaliums auftreten (insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz). Hyperkaliämie unter ACE-Hemmer-Therapie wurde auch bei Patienten mit Diabetes mellitus beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind Kaliumzusätze oder kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, Triamteren oder Amilorid sowie andere Arzneimittel, die selbst zu Kaliumerhöhungen führen können (wie z.B. Heparin), im Allgemeinen nicht zu empfehlen, da signifikante Erhöhungen des Serumkaliums auftreten können. Sollen die vorgenannten Arzneimittel trotzdem mit Captosol comp. zusammen verabreicht werden, soll die Anwendung mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden wird die Korrektur einer Hypokaliämie empfohlen. Kaliumzusätze sollten nur bei nachgewiesener Hypokaliämie verabreicht werden und dann mit Vorsicht, da sie zu einer signifikanten Serumkaliumerhöhung führen können. Bei kaliumhaltigen Kochsalzersatzstoffen ist ebenfalls Vorsicht geboten. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Die Kalium-und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.

Natrium

Thiazid-Diuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiazid-Diuretika sollen nur nach Korrektur eines vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Unter Langzeitbehandlung mit Thiaziden wurden bei einigen Patienten mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie pathologische Veränderungen in der Nebenschilddrüse festgestellt. Thiazide sollten vor einer Kontrolle der Funktion der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.

Kalzium

Thiazid-Diuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Husten

Durch ACE-Hemmer ausgelöster Husten (trocken, unproduktiv, bei Absetzen der Therapie reversibel) sollte bei der Differentialdiagnose eines Hustens in Betracht gezogen werden.

Lithium

Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Captopril wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Weitere

Captosol comp. sollte bei Patienten nach Nierentransplantation und Patienten mit hereditärem Angioödem nur unter grösster Vorsicht angewendet werden.

In Fällen mit rascher Senkung einer langjährigen oder schweren Hypertonie kann die glomeruläre Filtrationsrate vorübergehend abfallen, was zu transitorischen Erhöhungen von Serumkreatinin und BUN führen kann. Gewöhnlich bleibt die Filtrationsrate jedoch unverändert.

Captosol comp. soll wie jedes andere Präparat, das den peripheren Widerstand senkt, bei Patienten mit Aortenstenose nur mit grösster Vorsicht angewandt werden.

Captosol comp. kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Captosol comp. bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.

Die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.

Diabetes mellitus

In seltenen Fällen können ACE-Hemmer bei Patienten mit Diabetes mellitus durch eine Verbesserung der Glukose-Toleranz den Blutzucker senkenden Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffen/Biguanide) verstärken. In solchen Fällen kann eine Dosis-Reduktion der Blutzucker senkenden Arzneimittel bei zeitgleicher Therapie mit ACE-Hemmern erforderlich sein. Das Manifestwerden eines latenten Diabetes mellitus wurde nach Thiazidgaben festgestellt.

Ethnische Unterschiede

Wie auch andere Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, senkt Captopril den Blutdruck bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe weniger effektiv als bei Menschen mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Dies könnte auf ein häufigeres Vorkommen eines Niedrig-Renin-Status in der schwarzen Bevölkerung mit Bluthochdruck zurückzuführen sein.

Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Winkelblockglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Hydrochlorothiazids. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Winkelblockglaukoms unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.

Hinweise

Insbesondere bei Risikopatienten sind Kontrollen des Blutes bezüglich Serum-Elektrolyte, Serumkreatinin, BUN und Blutbild, vor und regelmässig während der Therapie mit Captopril angezeigt.

Sollten im Verlauf einer Captopril-Therapie Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellung und/oder Halsentzündungen auftreten, muss umgehend das weisse Blutbild untersucht werden.

Substanzen, die eine Erhöhung der Plasmareninaktivität bewirken (Diuretika), verstärken die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern, ARBs oder DRIs. Bei der Zugabe eines ACE-Hemmers (oder eines ARB oder eines DRI) zu Captosol comp. ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Patienten mit Volumenmangel. Dieser sollte zunächst behoben werden. Unter der Behandlung mit Thiaziden kann ein Lupus erythematodes aktiviert werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.

Interaktionen

Antihypertensiva

Eine synergistische antihypertensive Wirkung ist möglich, wenn Captopril zusammen mit anderen Antihypertonika eingesetzt wird (z.B. Betablocker und lang-wirkende Kalziumkanalblocker). Vor allem zu Beginn einer Diuretika-Therapie, bei Dialyse oder unter einer sehr salzarmen Diät, kann nach einer initialen Captopril-Einnahme eine starke Blutdrucksenkung innerhalb der ersten Stunde auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der Literatur finden sich Berichte darüber, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa hämolytische Anämie auftreten kann.

Arzneimittel mit Einfluss auf den Kaliumspiegel im Serum

Die hypokaliämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von kaliuretischen Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salizylsäure-Derivaten oder Antiarrhythmika gesteigert werden.

Arzneimittel mit vasodilatierender Wirkung

Es sind keine Daten verfügbar über die gleichzeitige Anwendung von Vasodilatoren und Captopril. Aus diesem Grund sollten Nitroglycerin oder andere Nitrate, die zur Behandlung von Angina pectoris eingesetzt werden, oder andere Arzneimittel mit vasodilatorischer Wirkung wenn möglich vor Beginn der Therapie mit Capotpril abgesetzt werden. Wird die Therapie mit diesen Wirkstoffen während der Behandlung mit Captopril wieder aufgenommen, sollten sie mit Vorsicht und evtl. in niedriger Dosierung angewandt werden.

Arzneimittel, die Renin freisetzen

Die Wirkung von Captopril wird durch Antihypertonika, die Renin freisetzen, verstärkt. So können Diuretika wie z.B. Thiazide das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktivieren.

Arzneimittel, die die Sympathikus-Aktivität beeinflussen

Das sympathische Nervensystem kann bei Patienten, die ACE-Hemmer alleine oder in Kombination mit Diuretika erhalten, zur Erhaltung des Blutdrucks sehr wichtig sein.

Aus diesem Grund sollten Arzneimittel, die die Sympathikusaktivität beeinflussen (z.B. Ganglienblocker oder adrenerg blockierende Wirkstoffe), mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Betablockern kann die blutdrucksenkende Wirkung von Captopril verstärken, die Gesamtwirkung ist jedoch weniger als additiv.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Zu Beginn der Captopril-Therapie kann eine vorausgegangene Behandlung mit hochdosierten Diuretika zu einem Volumenmangel und dem Risiko einer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der hypotensive Effekt kann durch Absetzen der Diuretika, durch Erhöhung der Flüssigkeits- oder Salzzufuhr oder durch Einleitung der Therapie mit einer niedrigen Dosis von Captopril reduziert werden. Es wurden jedoch keinerlei klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in spezifischen Studien mit Hydrochlorothiazid oder Furosemid entdeckt.

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumsubstitutionspräparate

ACE-Hemmer vermindern den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust.

Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsubstitutionspräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe können zu signifikanten Erhöhungen des Serum-Kaliumspiegels führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollten sie mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serum-Kaliumspiegels angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lithium

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhungen der Lithium-Serum-Konzentration und Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer Lithium-Toxizität mit ACE-Hemmern verstärken. Lithium und Captopril/Hydrochlorothiazid sollten nicht zusammen verabreicht werden. Sollte sich eine Kombination der beiden jedoch als notwendig herausstellen, so muss eine sorgfältige Überwachung der Serum-Lithium-Spiegel erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei einer durch Lithium ausgelösten Polyurie können Diuretika eine paradoxe antidiuretische Wirkung haben.

Antidiabetika

In seltenen Fällen könne ACE-Hemmer bei Patienten mit Diabetes mellitus durch eine Verbesserung der Glukose-Toleranz den blutzuckersenkenden Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoff/Biguanide) verstärken. In solchen Fällen kann eine Dosis-Reduktion der blutzuckersenkenden Arzneimittel bei zeitgleicher Therapie mit ACE-Hemmern erforderlich sein.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika und Antiepileptika

ACE-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung von bestimmten trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Orthostatische Hypotonie kann auftreten.

Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva

Die gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern kann das Risiko einer Leukopenie erhöhen, vor allem falls die zuletzt Genannten in höheren Dosierungen angewendet werden als zur Zeit empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika (einschliesslich Hydrochlorothiazid) kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen herabsetzen und die Knochenmarkdepression verstärken.

Die gleichzeitige Behandlung mit Diuretika und Cyclosporin kann das Risiko eine Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel

Es wurde beschrieben, dass nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) und ACE-Hemmer additiv auf erhöhte Serum-Kaliumspiegel wirken, während die Nierenfunktion vermindert werden kann. Diese Wirkungen sind prinzipiell reversibel. In seltenen Fällen kann akutes Nierenversagen auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie z.B. ältere oder dehydrierte Patienten.

Die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (z.B. Salizylsäure-Derivate, Indomethacin) und Cox-2-Selektiven Wirkstoffen, sowie die Langzeitanwendung von NSAIDs, kann den diuretischen und den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern vermindern.

Klinische Chemie

Captopril kann einen falsch positiven Urintest auf Aceton bewirken.

Skelettmuskelrelaxantien

Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie beispielweise Curare-Derivaten.

Digitalis-Glykoside

Eine durch Thiazidwirkung ausgelöste Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, die mögliche unerwünschte Wirkungen sind, können digitalisbedingte Herzrhythmusstörungen begünstigen.

Amantadin

Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin erhöhen.

Anticholinergika

Die Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wie es scheint infolge der herabgesetzten gastrointestinalen Motilität und der verlangsamten Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.

Ionenaustauscherharze

Die Absorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Cholestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.

Vitamin D

Werden Thiazid-Diuretika, die die renale Ausscheidung von Kalzium herabsetzen können, gleichzeitig mit Vitamin D angewandt, verstärkt sich dadurch der Anstieg des Serumkalziums.

Kalziumsalze

Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika zu Hyperkalzämie führen.

Diazoxid

Thiazid-Diuretika können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika

Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.

Blutdrucksteigernde Amine

Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und LDL-Apherese mit Dextransulfat wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fetus gezeigt. Dieses Arzneimittel ist kontraindiziert für schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger werden könnten. Vor Beginn einer Behandlung mit Captosol comp. sollte deshalb eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

ACE-Hemmer können im zweiten und dritten Trimenon einer Schwangerschaft zu einer schwerwiegenden Schädigung oder zum Tod des Fetus führen. Tritt eine Schwangerschaft unter Captosol comp. ein, so ist die Therapie unverzüglich abzubrechen, da sowohl Captopril als auch Thiazide die Plazenta passieren.

Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden.

Sowohl Captopril als auch das Thiazid erscheinen in der Muttermilch. Wird die Mutter trotzdem mit Captosol comp. behandelt, dann soll sie den Säugling nicht weiter stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Unerwünschte Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe von Captosol comp.

Captopril:

Die klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen, die bei Captopril aufgetreten sind, sind nach Organklassen aufgeteilt und entsprechend ihrer Häufigkeit gelistet.

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Selten: Blutbildveränderungen einschliesslich Abfall der Hämoglobinkonzentration, des Hämatokrits, der Thrombozyten oder Leukozytenzahl, in Extremfällen Panzytopenie oder Agranulozytose (insbesondere bei Vorliegen von Autoimmunkrankheiten, Einnahme von Immunsuppressiva und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).

Sehr selten: Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie (in Einzelfällen mit positivem ANA-Titer).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Angioneutrotische Ödeme, Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Anorexie.

Sehr selten: Hyperkaliämie, Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Erhöhungen des BUN, des Serumkreatinins und des Serumkaliums sowie Hyponatriämie wurden selten beobachtet und waren nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlafstörungen.

Sehr selten: Verwirrung, depressive Symptomatik.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Geschmacksstörungen (abhängig von der Nierenfunktion und der Dosierung) bei Dosisreduktion reversibel, Schwindel, Müdigkeit.

Selten: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Parästhesien, Synkope.

Sehr selten: Cerebrovaskuläre Ereignisse einschliesslich Schlaganfall.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie oder Tachyarrhythmie, Angina pectoris, Palpitationen.

Sehr selten: Herzstillstand, kardiogener Schock, Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Blässe, Flush.

Selten: Vaskulitis, in Einzelfällen wurde eine Raynaud-Symptomatik verschlechtert.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Trockener Husten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und Dyspnoe.

Sehr selten: Bronchospasmus, Rhinitis, eosinophile Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Magenverstimmung, Bauchschmerzen, Diarrhö, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Selten: Stomatitis/Ulzerationen mit Aphthen, intestinale Angioödeme (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Glossitis, peptisches Ulkus, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Beeinträchtigung der Leberfunktion und Cholestase (einschliesslich Gelbsucht), Hepatitis einschliesslich Nekrose, erhöhte Leberenzyme und Bilirubin-Werte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag oft mit Pruritus (abhängig von der Nierenfunktion und der Dosierung) bei Dosisreduktion reversibel, Alopezie.

Gelegentlich: Angioneurotisches Ödem von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Photosensibilität, Erythrodermie, pemphigoide Reaktionen und exfoliative Dermatitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Myalgie, Arthralgie, Myasthenie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Nierenversagen, Polyurie, Oligurie, Proteinurie, intestinale Nephritis.

Sehr selten: Nephrotisches Syndrom.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Brustschmerzen.

Sehr selten: Impotenz, Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Erschöpfung, Unwohlsein.

Sehr selten: Fieber.

Untersuchungen

Sehr selten: Proteinurie, Eosinophilie, Erhöhung der Serum-Kaliumkonzentration, Abfall der Serum-Natriumkonzentration, Erhöhung von BUN, Serum-Kreatinin und Serum-Bilirubin, Erniedrigung von Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten, Thrombozyten, positive ANA-Titer, erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit.

Hydrochlorothiazid

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura.

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarksinsuffizienz und hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, Nekrotisierende Vaskulitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie, (vor allem bei höherer Dosierung) und erhöhte Blutlipide.

Häufig: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie, verminderter Appetit.

Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.

Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerz, Schwindel oder Benommenheit, Depressionen und Parästhesien.

Augenerkrankungen

Selten: Visusstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.

Herzerkrankungen

Selten: Herzrhythmusstörungen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen.

Selten: Abdominalbeschwerden, Verstopfung, Diarrhoe.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Gallenerkrankungen

Selten: Intrahepatische Cholestase oder Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Urtikaria, und andere Hautausschläge einschliesslich Erythema, manchmal verbunden mit Juckreiz.

Selten: Photosensibilitätsreaktion.

Sehr selten: Epidermolysis acuta toxica, Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung eines Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Erektile Dysfunktion.

Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung identifiziert. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Häufigkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, Akute Myopie und Winkelblockglaukom.

Unerwünschte Wirkungen der Kombination in Captosol comp.

In den meisten Fällen waren die unerwünschten Wirkungen von leichter und vorübergehender Natur und erforderten keinen Therapieabbruch.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit der Anwendung von Captosol comp. in Zusammenhang gebracht und sind entsprechend ihrer Häufigkeit gelistet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie (in Einzelfällen mit positivem ANA-Titer).

Sehr selten: Blutbildveränderungen einschliesslich Abfall der Leukozytenzahl, in Extremfällen Panzytopenie (insbesondere bei Vorliegen von Autoimmunkrankheiten und Einnahme von Immunsuppressiva).

Psychiatrische Erkrankungen

depresive Symptomatik und Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Kribbeln und Taubheitsgefühl an den Gliedmassen (Parästhesien) Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Schwindelgefühle, Müdigkeit als Folge einer Hypotonie.

Selten: Orthostatische Hypotonie, Tachykardie (vor allem bei Patienten mit Volumenmangel), Synkope.

Nach Absetzen des Arzneimittels wurden keine plötzlichen Blutdruckerhöhungen (Rebound) beobachtet.

Sehr selten: Herzkreislauf-Komplikationen (z.B. Brustschmerz, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebraler Insult) infolge eines starken Blutdruckabfalls (insbesondere bei Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Durchblutungsstörungen des Gehirns), Verschlechterung einer Raynaud-Symptomatik

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: trockener, unproduktiver Husten (0,5-2%).

Selten: Rhinitis, Bronchospasmus.

Sehr selten: angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Lippen, der Zunge, der Glottis, der Larynx oder der Extremitäten.

Captosol comp. sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Bei Schwellungen, die auf Gesicht, Lippen und Extremitäten begrenzt waren, besserte sich der Zustand im Allgemeinen durch das Absetzen von Captosol comp.

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmassnahmen empfohlen: sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 ml Adrenalin-Lösung (1:1000) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoid-Gabe.

Häufigkeit unbekannt: Atemnot.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Magen-Darm-Störungen.

Häufigkeit unbekannt: Trockener Mund, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhung der Leberenzyme.

Selten: sekundäre Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschläge, oft begleitet von Pruritus (4‑7%, abhängig von der Nierenfunktion und der Dosierung), Geschmacksstörungen (2-4%, ebenfalls abhängig von der Nierenfunktion und der Dosierung). Diese Erscheinungen verschwinden in der Mehrzahl der Fälle unter fortgesetzter Therapie, bei gleicher oder reduzierter Dosis. Hautausschläge können mit Antihistaminika behandelt werden.

Selten: Pemphigus sowie Stevens-Johnson-Syndrom.

Häufigkeit unbekannt: Haarausfall.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufigkeit unbekannt: Muskelschmerz.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufigkeit unbekannt: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie.

Selten: Pankreatitiden und Calciumanstieg, Proteinurie (vor allem bei Patienten mit bereits bestehenden Nierenerkrankungen), nephrotisches Syndrom.

Erhöhung des BUN und des Serumkreatinins, am wahrscheinlichsten bei Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach Absetzen des Arzneimittels sind diese reversibel.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufigkeit unbekannt: Impotenz.

Untersuchungen

Selten: Hypokaliämie, erhöhtes Serumkreatinin.

Sonstige unerwünschte Wirkungen

Es wurde selten über ein Syndrom berichtet, bei dem Fieber, Myalgie, Arthralgie, interstitielle Nephritis, Vaskulitis, Hautausschlag oder andere dermatologische Veränderungen, Eosinophilie und eine erhöhte BSG beobachtet wurden.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen bei einer Captosol comp. Überdosierung vor. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Als Vergiftungserscheinungen infolge Überdosierung können auftreten: Schock, Stupor, Nierenversagen, Schwindel, Übelkeit, Somnolenz, Hypovolämie, schwere Hypotonie und mit Herzrhythmusstörungen und Muskelspasmen einhergehende Elektrolytstörungen.

Die wahrscheinliche Auswirkung einer Überdosierung ist Hypotonie. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden und schnell eine Salz- und Volumensubstitution erhalten. Eine Behandlung mit Angiotensin II sollte erwogen werden. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten durch Verabreichung von Atropin behandelt werden. Eine Schrittmachertherapie kann in Erwägung gezogen werden. Captopril kann aus dem Kreislauf mittels Dialyse entfernt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und bestimmten Hämodialyse-Membranen (z.B. Polyacrylnitrat-metalylsulfonat-Membranen) wurden im Rahmen der Dialyse Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben.

Wenn die Einnahme erst kurze Zeit zurückliegt, sollten Massnahmen zur Resorptionsverhinderung (z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme) und Beschleunigung der Elimination eingeleitet werden. Dehydratation, Elektrolytstörungen, hepatisches Koma und Hypotonie sollen mit einer Standard-Therapie behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika

ATC-Code: C09BA01

Captopril

Captopril, ein Prolin-Abkömmling, ist ein spezifischer, kompetitiver Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), welches im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAA-System) die Umwandlung von Angiotensin I (A I) in Angiotensin II (A II) ermöglicht. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von A II, was zu einer Vasodilatation und zu einer Abnahme der Aldosteron-Sekretion aus der Nebennieren-Rinde führt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Elektrolyte»). Diese Abnahme der Aldosteron-Sekretion führt zu einem leichten Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und gleichzeitig zu einem Natrium- und Flüssigkeitsverlust.

Erhöhte Konzentrationen von Bradykinin oder Prostaglandin E2 könnten für den Wirkmechanismus von Captopril ebenfalls von Bedeutung sein, da Captopril den Abbau des vasodilatierenden Peptids Bradykinin hemmen kann (das ACE ist mit der Bradykininase identisch).

Captopril ist sowohl als Antihypertensivum als auch bei der Behandlung der Herzinsuffizienz wirksam.

Die günstigen Wirkungen von Captopril bei Hypertonie und Herzinsuffizienz scheinen in erster Linie das Resultat der Unterdrückung des RAA-Systems zu sein.

Die volle Wirksamkeit der verabreichten Dosis von Captopril wird im Allgemeinen erst nach 4-6 Wochen erreicht.

Bei hypertensiven Patienten bewirkt es eine Verminderung des peripheren arteriellen Widerstandes, wobei das Herzminutenvolumen entweder unverändert bleibt oder ansteigt.

Untersuchungen bei schwer herzinsuffizienten Patienten weisen ausserdem darauf hin, dass die Behandlung mit Angiotensin-Conversions-Enzymhemmern die Überlebenszeit verlängern kann.

Bei Patienten mit Stauungsherzinsuffizienz wurde nach Captopril trotz Blutdrucksenkung eine erhöhte oder gleichbleibende Gehirndurchblutung nachgewiesen, was u.U. in der initialen Therapiephase mit möglichen hypotonen Blutdruckwerten von Relevanz ist.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin (Thiazid-Diuretikum). Thiazid-Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts), wo sie die Rückresorption von NaCl (durch antagonistische Wirkung auf den aneinander gekoppelten Transport von Na+ und Cl-) hemmen und die Rücksresorption von Ca2+ (durch einen unbekannten Mechanismus) verstärken. Dadurch, dass vermehrt Na+ und Wasser in die kortikalen Sammelrohre gelangen und/oder das Filtratvolumen erhöht wird, verstärkt sich die Sekretion und die Exkretion von K+ und H+.

Bei Menschen mit normaler Nierenfunktion wird die Diurese bereits durch 12.5 mg Hydrochlorothiazid ausgelöst. Die daraus resultierende Erhöhung der Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin sowie die weniger ausgeprägte Erhöhung der Kaliumausscheidung im Urin sind dosisabhängig. Der diuretische und natriuretische Effekt tritt 1-2 h nach oraler Verabreichung ein, erreicht nach 4-6 h sein Maximum und kann 10-12 h lang andauern.

Anfänglich führt die durch Thiazide bewirkte Diurese zu einer Abnahme des Plasmavolumens, des Herzminutenvolumens und des systemischen Blutdrucks. Möglicherweise wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert. Die Beibehaltung des blutdrucksenkenden Effektes bei kontinuierlicher Verabreichung ist wahrscheinlich auf die Senkung des peripheren Widerstands zurückzuführen; das Herzminutenvolumen erhöht sich wieder auf den Wert vor der Behandlung, das Plasmavolumen bleibt etwas erniedrigt und die Plasmareninaktivität kann erhöht sein.

Bei chronischer Verabreichung ist der antihypertensive Effekt von Hydrochlorothiazid im Bereich zwischen 12.5 mg und 50-75 mg/Tag dosisabhängig. Eine maximale Blutdrucksenkung wird bei den meisten Patienten mit 50 mg/d erreicht.

Eine Erhöhung der Dosierung auf über 50 mg/d ist selten von therapeutischem Nutzen, verstärkt aber das Risiko von metabolischen unerwünschten Wirkungen.

Als Monotherapie verabreicht, wird mit Hydrochlorothiazid - wie auch mit anderen Diuretika - bei etwa 40-50% der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie der Blutdruck unter Kontrolle gebracht. Im Allgemeinen reagieren ältere und schwarze Patienten besonders gut auf Diuretika zur Einleitung der Therapie.

Die Kombination mit anderen Antihypertensiva verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt. Dadurch kann bei einem grossen Teil der Patienten, die auf die Monotherapie nicht ausreichend ansprechen, eine weitere Blutdrucksenkung erreicht werden.

Da Thiazid-Diuretika einschliesslich Captosol comp. die Ausscheidung von Ca2+ verringern, werden sie auch eingesetzt, um der rezidivierenden Bildung von Kalziumoxalat-Nierensteinen vorzubeugen.

Personen unter Langzeitbehandlung mit Thiaziden zeigten einen beträchtlich höheren Knochenmineralgehalt als Personen, die nicht mit Thiaziden behandelt wurden. Man hat auch festgestellt, dass die chronische Behandlung mit Thiaziden bei älteren Patienten das Risiko von Hüftfrakturen und damit eine wesentliche klinische Komplikation der Osteoporose deutlich vermindert.

Bei renalem Diabetes insipidus vermindert Hydrochlorothiazid das Urinvolumen und erhöht die Urinosmolalität.

Pharmakokinetik

Absorption

Captopril als auch Hydrochlorothiazid werden rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, wobei die maximalen Spiegel von Captopril im Serum im Allgemeinen innerhalb 30-60 Minuten erreicht werden. Die Wirkung ist meist schon nach 15-30 Minuten nachweisbar. Die maximale Wirkung wird nach 60-90 Minuten erreicht. Durch eine Erhöhung der Dosis wird weniger das Ausmass, sondern vor allem die Dauer des therapeutischen Effektes gesteigert. Wird die Tablette gleichzeitig mit den Mahlzeiten eingenommen, verzögert sich dadurch die Resorption, ohne dass die «Area under the plasma curve» (AUC) verändert wird.

Bei Verabreichung in Form von Tabletten wird Hydrochlorothiazid zu ca. 70% resorbiert. Veränderungen in der Resorption infolge Fasten oder Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Bei Herzinsuffizienz ist die Resorption vermindert.

Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 12.5/25/50 oder 75 mg werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma von 70, 142, 260 und 376 ng/ml durchschnittlich nach 2 h erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.

Bei chronischer Verabreichung bleibt die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid unverändert. Nach einer drei Monate dauernden Behandlung mit täglich 50 mg Hydrochlorothiazid wurde im Vergleich zu einer Kurzzeitbehandlung kein Unterschied in der Resorption, Elimination oder Exkretion festgestellt. Während einer wiederholten Verabreichung von Hydrochlorothiazid, z.B. täglich 75 mg 6 Wochen lang, wurden im Plasma mittlere Steady-state-Konzentrationen (Caverage) von 111 ng/ml beobachtet.

Distribution

Im Organismus liegt Captopril hauptsächlich in freier Form vor. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt ca. 25-30%.

Die meisten Untersuchungen an Labortieren weisen darauf hin, dass Captopril nicht in signifikanten Mengen durch die Bluthirnschranke hindurchtritt.

Die Konzentration von Captopril in der Muttermilch beträgt ca. 1% derjenigen im mütterlichen Blut.

Hydrochlorothiazid akkumuliert in den Erythrozyten und erreicht 4 h nach oraler Verabreichung Maximalkonzentrationen. Nach 10 h ist die Konzentration in den Erythrozyten ungefähr 3mal höher als im Plasma. Über die Bindung von Hydrochlorothiazid an Plasmaproteine zu etwa 40-70% wurde berichtetund das apparente Verteilungsvolumen auf 4-8 l/kg geschätzt.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke und erreicht Konzentrationen in der Nabelvene, die denen im mütterlichen Blut nahekommen. Das Arzneimittel akkumuliert im Fruchtwasser und erreicht Konzentrationen, die bis 19-mal höher sind als im Nabelvenenplasma. Hydrochlorothiazid tritt in die Muttermilch über. Bei einer Aufnahme von ca. 600 ml Muttermilch täglich nimmt ein Kind nicht mehr als 0.05 mg des Arzneimittels zu sich.

Metabolismus/Elimination

Während die Halbwertszeit von freiem Captopril ca. 2 Stunden beträgt, wird das für den antihypertensiven Effekt verantwortliche Gesamt-Captopril («total captopril») wesentlich langsamer, mit einer Halbwertszeit von etwa 7 Stunden eliminiert. Freies Captopril und Gesamt-Captopril («total captopril») werden überwiegend renal ausgeschieden: 95% einer resorbierten, oral applizierten Captopril-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin wiedergefunden, 40-50% als unveränderte Muttersubstanz, der Rest vor allem als Disulfid.

In der terminalen Eliminationsphase wird Hydrochlorothiazid mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 6 bis 15 h aus dem Plasma eliminiert.

Innerhalb von 72 h werden 60-80% einer oralen Einzeldosis im Urin ausgeschieden, 95% davon in unveränderter Form und etwa 4% als Hydrolysat des 2-Amino-4-chlor-m-benzoldisulfonamids (ACBS). Bis zu 24% einer oralen Dosis können in den Fäzes gefunden und eine unbedeutende Menge über die Galle ausgeschieden werden.

Da die Halbwertszeiten von beiden Substanzen («total captopril» und Hydrochlorothiazid) rund 7 Stunden betragen, ist diese Kombination aus pharmakokinetischer Sicht als sinnvoll zu betrachten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz ist die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt; die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist beträchtlich vermindert, vergleicht man sie mit der renalen Clearance von Personen mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min).

Bei Niereninsuffizienz sind daher die Dosierungsintervalle entsprechend zu verlängern bzw. die Dosis zu reduzieren (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Patienten mit Lebererkrankungen

Lebererkrankungen mit leichter bis mässiger Leberfunktionseinschränkung verändern die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid im Allgemeinen nicht wesentlich.

Präklinische Daten

Captoptril

Präklinische Daten auf der Basis von konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität zeigen keine Risiken für den Menschen.

Tierstudien, die mit Captopril während der Organogenese durchgeführt wurden, haben keine teratogenen Effekte gezeigt. Captopril führte jedoch in mehreren Spezies zur fötalen Toxizität, einschliesslich fötaler Mortalität gegen Ende der Trächtigkeit, zu Wachstumsverzögerungen und zur postnatalen Mortalität bei Ratten.

Hydrochlorothiazid

Das mutagene Potential wurde in einer Reihe von Testsystemen in vitro und in vivo untersucht. Während in vitro einige positive Ergebnisse erzielt wurden, erbrachten alle in-vivo-Studien negative Ergebnisse. Es wurde daraus geschlossen, dass in vivo kein bedeutsames mutagenes Potential besteht.

Die Prüfung auf akute Toxizität im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben, und Langzeituntersuchungen zeigten ausser Veränderungen im Elektrolytengleichgewicht keine auffälligen Befunde. Langzeituntersuchungen mit Hydrochlorothiazid an Mäusen und Ratten zeigten keine relevante Erhöhung der Anzahl von Tumoren in den Dosisgruppen.

Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und zeigte keine Wirkungen auf Fertilität und Empfängnis. Bei drei untersuchten Tierspezies, die Dosen erhielten, die mindestens das Zehnfache der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg überschritten, wurde kein teratogenes Potential festgestellt. Ein Rückgang der Gewichtszunahme gesäugter Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis beim Menschen) und den diuretischen Wirkungen von Hydrochlorothiazid mit nachfolgenden Auswirkungen auf die Milchproduktion zugeschrieben.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Captosol comp. kann eine falsch positive Aceton-Reaktion im Urin verursachen; dies ist bei Diabetikern zu beachten.

Haltbarkeit

Captosol comp. Tabletten weisen eine Haltbarkeit von 3 Jahren auf und dürfen nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

52987 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil Rotkreuz.

Stand der Information

August 2015.

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