Cabaser Tabl 2 Mg 20 Stk

Cabaser Tabl 2 Mg 20 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cabergolinum.

Hilfsstoffe: Leucinum, Lactosum anhydricum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 1 mg und 2 mg Cabergolinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Wenn die Behandlung mit einem Dopaminagonisten in Betracht gezogen wird, ist Cabergolin als Behandlung zweiter Wahl bzw. «Second-line»-Therapie bei Patienten, welche eine therapeutische Alternative, wie z.B. eine Nicht-Ergotaminverbindung, nicht vertragen oder nicht darauf ansprechen, entweder als Monotherapie oder als adjuvante Therapie zusätzlich zu Levodopa plus einem Dopa-Decarboxylasehemmer zur Behandlung der Anzeichen und Symptome der Parkinson-Krankheit angezeigt.

Die Behandlung sollte unter fachärztlicher Überwachung eingeleitet werden. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung sollte regelmässig unter Berücksichtigung des Risikos fibrotischer Reaktionen und einer Herzklappenerkrankung überprüft werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Cabaser soll immer mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Cabaser ist für die Langzeitbehandlung bestimmt.

Cabaser sollte täglich als Einmaldosis verabreicht werden.

Erwachsene und ältere Patienten

Generelle Empfehlung:

Die unterschiedliche individuelle Empfindlichkeit des Patienten erfordert eine langsame Dosissteigerung.

Monotherapie:

Mit niedrigen Anfangsdosen von täglich 0,5 mg beginnen und langsam steigern bis zur therapeutischen Antwort. Die Cabaser 1 mg Tabletten können durch Druck in zwei Hälften geteilt werden. Die empfohlene therapeutische Dosis beträgt 2–3 mg/Tag. Im oberen Dosisbereich scheint ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen (insbesondere für Herzklappenerkrankungen) zu bestehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Erfahrungen aus der Post-Marketing-Periode»).

Kombinationstherapie:

Die Therapie von Patienten unter Behandlung mit anderen Dopamin-Agonisten soll mit 1 mg begonnen werden. Eine bereits bestehende Gabe von Levodopa kann graduell reduziert werden, während die Cabaser-Dosis erhöht wird, bis ein optimales Gleichgewicht zwischen beiden erreicht ist.

Die Erhöhung der täglichen Dosis von 1 mg sollte in 2-wöchentlichen Abständen bis zur optimalen Dosis erfolgen.

Bei der Kombinationstherapie von Cabergolin mit Levodopa/Carbidopa liegt die empfohlene therapeutische Dosis von Cabaser zwischen 2–3 mg/Tag. Im oberen Dosisbereich scheint ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen (insbesondere für Herzklappenerkrankungen) zu bestehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Erfahrungen aus der Post-Marketing-Periode»).

Kinder und Jugendliche

Siehe Kontraindikationen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Cabergolin, anderen Ergotalkaloiden oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Kinder und Jugendliche: Die Anwendung von Cabaser wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft.

Schwere Leberinsuffizienz und Cholestase.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin resp. Ketokonazol oder anderen via Cytochrom P450 abbaubaren Arzneimitteln kann potentiell überhöhte Cabergolinspiegel zur Folge haben. Eine solche Komedikation ist daher kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Pulmonale, pericardiale und/oder retroperitoneale fibrotische Erkrankungen in der Vorgeschichte.

Anatomischer Befund einer Herzklappenerkrankung irgendeiner Klappe (z.B. eine Klappensegelverdickung, eine restriktive Herzklappenveränderung, eine gemischt restriktive-stenotische Herzklappenveränderung in der Echokardiographie).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Cabaser sollte mit besonderer Vorsicht an Patienten verabreicht werden, die an folgenden Krankheiten leiden: schwere Herz-Kreislauferkrankungen, Raynaud Syndrom, Magen-Darm-Ulcus, Magen-Darm-Blutungen, Hypotonie. Da nach Gabe von Cabaser ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten kann, muss die Einnahme weiterer blutdrucksenkender Mittel vorher abgeklärt werden. Das Bedienen von Maschinen und das Lenken von Fahrzeugen kann nach der Einnahme von Cabaser problematisch sein (siehe weiter unten). Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit psychotischen Krankheitszuständen in der Anamnese.

Fibrose und Herzklappenerkrankung

Fibrotische und seröse entzündliche Erkrankungen wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleuraschwarte, Lungenfibrose, Perikarditits, Perikarderguss, Herzklappenerkrankung im Bereich einer oder mehrerer Klappen (Aorten-, Mitral- und Trikuspidalklappen) oder retroperitoneale Fibrose sind nach längerer Anwendung von Ergotaminderivaten wie Cabergolin aufgetreten. In einigen Fällen besserten sich die Symptome oder Manifestationen der Herzklappenerkrankung nach dem Absetzen von Cabergolin.

Eine grosse retrospektive europäische Kohortenstudie bestätigte ein erhöhtes Risiko für Herzklappen-Regurgitationen (Odds-Ratio 3,66; 95% CI 1,83–7,35) unter Behandlung mit Dopamin-Agonisten. Das Risiko war bei Patienten, die vorangehend länger mit Pergolid behandelt und später auf Cabergolin umgestellt wurden, zusätzlich und wesentlich erhöht. Allerdings beruhen die entsprechenden Odds Ratios auf kleinen Fallzahlen.

In einigen Fällen wurde eine erhöhte Erythrozytensenkungsgeschwindigkeit (ESR) beobachtet. Daher wird bei einer unerklärlich erhöhten Senkungsgeschwindigkeit eine Röntgen-Aufnahme des Thorax empfohlen.

Die Messung des Serumcreatinins kann ebenfalls hilfreich sein in der Diagnose von fibrotischen Erkrankungen.

Valvulopathie wurde mit kumulativen Dosen assoziiert. Deshalb sollten die Patienten mit der kleinsten wirksamen Dosis behandelt werden.

Vor Einleitung der Behandlung

Alle Patienten müssen einer kardiovaskulären Untersuchung einschliesslich Echokardiographie bzw. einer sonographischen Untersuchung des Herzens zur Ermittlung des potenziellen Vorliegens einer asymptomatischen Herzklappenerkrankung unterzogen werden. Es kann angebracht sein, folgende Untersuchungen vor Behandlungsbeginn durchzuführen: ESR oder andere Entzündungsmarker, Lungenfunktion/Röntgenaufnahme des Thorax, Nierenfunktion. Im Fall der Diagnose einer fibrotischen Herzklappenerkrankung soll der Patient nicht mit Cabergolin behandelt werden (siehe «Kontraindikatio­nen»).

Während der Behandlung

Fibrotische Erkrankungen können schleichend auftreten, daher sollten die Patienten regelmässig auf mögliche Manifestationen einer progressiven Fibrose untersucht werden. Deshalb sollten während der Behandlung besonders folgende Zeichen und Symptome beachtet werden:

– Pleuropulmonale Erkrankungen wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, anhaltender Husten oder Brustschmerzen.

– Niereninsuffizienz oder urethrale Verengung/abdominale Gefässverengung, die mit Schmerzen im Lendenbereich und Ödemen der unteren Extremitäten einhergehen können, sowie jegliche Umfangvermehrung im Bauchraum oder schmerzhafte Bauchdeckenspannung, die auf eine retroperitoneale Fibrose hindeuten können.

– Herzinsuffizienz, da sich Fälle von Herzklappen- und Perikardfibrose häufig als Herzinsuffizienz manifestiert haben. Falls solche Symptome auftreten, sollte eine Herzklappenfibrose (und Pericarditis constrictiva) ausgeschlossen werden.

Eine angemessene klinische, diagnostische Überwachung zur frühzeitigen Erkennung einer Herzklappenerkrankung oder -fibrose wird empfohlen. Die erste Echokardiographie nach Einleitung der Behandlung sollte innerhalb von 3–6 Monaten gemacht werden, anschliessend sollte die Häufigkeit der echokardiographischen Überwachung durch eine individuelle, angemessene klinische Untersuchung unter besonderer Berücksichtigung der oben genannten objektiven und subjektiven Symptome festgelegt werden; jedoch sollte mindestens alle 6 bis 12 Monate eine Echokardiographie gemacht werden.

Cabergolin soll abgesetzt werden, wenn eine Echokardiographie eine neu aufgetretene oder verschlimmerte Herzklappen-Regurgitation, eine restriktive Herzklappenveränderung oder eine Klappensegelverdickung aufzeigt (siehe «Kontraindikationen»). Die Notwendigkeit weiterer klinischer Untersuchungen (z.B. körperliche Untersuchung, sorgfältige Herzauskultation, Röntgenaufnahme, Echokardiographie, CT) sollte individuell festgelegt werden.

Leberinsuffizienz

Die Kinetik von Cabergolin bei Patienten mit allgemeiner Leberinsuffizienz wurde nur in einer Einzeldosis-Studie mit 1 mg Cabergolin untersucht. Mit zunehmender Leberinsuffizienz ist mit einer gesteigerten Exposition gegenüber Cabergolin zu rechnen, so dass die Dosis anzupassen und regelmässige Leberfunktionstests durchzuführen sind.

Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen

Meldungen über Störungen der Impulskontrolle (Unfähigkeit, Impulsen zu widerstehen), suchtartige Verhaltensauffälligkeiten und auch Verhaltensweisen wie bei Zwangsstörungen liegen für Patienten vor, die mit dopaminergen Wirkstoffen, einschliesslich Cabaser, behandelt wurden. Gemeldet wurden z.B. pathologische Spielsucht und gesteigerte Libido einschliesslich Hypersexualität. Diese Symptome traten insbesondere bei höheren Dosierungen auf und waren im Allgemeinen bei Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung reversibel.

Schläfrigkeit/Schlafattacken

Bei der Behandlung von Parkinson-Patienten wurde Cabergolin in Zusammenhang mit Schläfrigkeit und plötzlichen Schlafattacken gebracht. Plötzliche Schlafattacken während Alltagsaktivitäten wurden beobachtet, in einigen Fällen ohne dass es sich der Patient bewusst war und ohne vorangehende Warnzeichen, insbesondere auch ohne vorangehende Schläfrigkeit. Daher müssen die Patienten entsprechend informiert und dazu angehalten werden, beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen während der Behandlung mit Cabaser besonders vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen bereits Schläfrigkeit und/oder Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, bis das Problem der rezidivierenden Schläfrigkeit oder der Schlafattacken sicher gelöst ist. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie sollte erwogen werden (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Cabaser Tabletten enthalten Laktose. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption Cabaser nicht einnehmen.

Der Einfluss von Alkohol auf die Verträglichkeit von Cabaser ist bis jetzt nicht geklärt.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionen mit L-Dopa oder Selegilin beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von anderen Anti-Parkinson-Arzneimitteln (Nicht-Dopamin-Agonisten) war nicht mit einer messbaren Interaktion verbunden, die zu einer geänderten Wirksamkeit und Sicherheit von Cabaser geführt hätten.

Es gibt keine Information über eine mögliche Interaktion zwischen Cabaser und anderen Ergot-Alkaloiden. Von der gleichzeitigen Gabe dieser Arzneimittel zusammen mit Cabaser wird abgeraten.

Da Cabaser eine direkte Stimulation der Dopamin-Rezeptoren bewirkt, sollte es nicht gleichzeitig mit Dopamin-Antagonisten verabreicht werden, wie z.B. Phenothiazinen, Butyrophenonen, Thioxanthenen und Metoclopramid, da diese den therapeutischen Effekt reduzieren können.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin) resp. Ketokonazol oder anderen via Cytochrom P450 abbaubaren Arzneimitteln kann potentiell überhöhte Cabergolinspiegel sowie eine Zunahme der unerwünschten Wirkungen zur Folge haben. Eine solche Komedikation ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierstudien an Ratten und Mäusen haben keine teratogenen Effekte gezeigt. Beim Menschen liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor und Cabaser sollte deshalb während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet werden.

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Cabergolin ist mit einer Beeinträchtigung der Laktation zu rechnen. Da keine Erkenntnisse über den Übergang von Cabergolin in die Muttermilch und die Auswirkungen auf den gestillten Säugling vorliegen, wird vom Stillen abgeraten (siehe «Pharmakokinetik/Distribution»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann, besonders während der ersten Tage nach Einnahme, das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

Patienten, die unter der Behandlung von Cabaser schläfrig wurden und/oder plötzliche Schlafattacken hatten, ist von der Führung von Fahrzeugen oder der Ausübung anderer Aktivitäten (z.B. dem Bedienen von Maschinen), bei denen sie sich selbst und andere Personen durch eine verminderte Aufmerksamkeit gefährden könnten, abzuraten. Die Patienten sind über diese Problematik zu informieren und sollten von solchen Tätigkeiten Abstand nehmen, bis das Problem rezidivierender Schläfrigkeit oder der Schlafattacken sicher gelöst ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Bei Patienten mit Neuerkrankung

Von ungefähr 200 Patienten, die mit einer Neuerkrankung an klinischen Studien teilnahmen und Cabaser erhielten, haben 79% mindestens eine Nebenwirkung gemeldet. Die Nebenwirkungen waren grösstenteils vorübergehend und von milder oder moderater Schwere.

Psychiatrische Störungen und Störungen des Nervensystems (ZNS): Bei 51% der Patienten betrafen die Nebenwirkungen das Zentralnervensystem. Sehr häufig traten Schlafstörungen (Somnolenz 18%, Schlaflosigkeit 11%), Schwindel (27%) und Depression (13%) auf. Dyskinesien (4%) und Halluzinationen (4%) waren häufig.

Herz und Gefässe: Bei 30% der Patienten wurden kardiovaskuläre Nebenwirkungen gemeldet. Am häufigsten traten posturale Hypotension (10%), periphere Ödeme (14%) und nicht spezifizierte Ödeme (2%) auf. Herzrhythmusstörungen traten bei 4,8%, Palpitationen bei 4,3% und Angina Pectoris bei 1,4% der Patienten auf.

Gastrointestinale Störungen: Bei 53% der Patienten wurden gastrointestinale Störungen gemeldet. Sehr häufig traten Nausea (30%), Obstipation (22%) und Mundtrockenheit (10%) auf. Gastritis (7%), Erbrechen (5%) und Dyspepsie (2%) waren häufig.

Kombinationstherapie mit Levodopa

Ungefähr 1070 Parkinson-Patienten erhielten in klinischen Studien Cabaser als Kombinationstherapie zusammen mit L-Dopa, 74% dieser Patienten entwickelten eine unerwünschte Wirkung, meist von leichtem bis mässig schwerem Grad. Diese waren zum Teil vorübergehend und erforderten in 15% der Fälle einen Abbruch der Behandlung.

Blut- und Lymphsystem: Veränderungen der Standardlaborwerte: Hämatologie: In weniger als 1,5% der behandelten Patienten zeigte sich im Verlauf der Behandlung ein klinisch signifikanter Abfall der Werte von Hämoglobin, Hämatokrit und rotem Blutbild. Diese Befunde waren jedoch grösstenteils reversibel, sogar ohne Dosisanpassung.

Psychiatrische Störungen und Störungen des Nervensystems (ZNS): 51% der Fälle. Die häufigsten waren Dyskinesien und/oder Hyperkinesien (17%) sowie Halluzinationen (9%) und/oder Verwirrtheitszustände (5%). ZNS-Störungen waren häufiger bei Patienten über 65 Jahren als bei Patienten unter 65 Jahren (Halluzinationen: 12% versus 7%, Verwirrtheitszustände ohne Halluzinationen: 6% versus 2%).

Herz und Gefässe: 27% der Fälle. Am häufigsten wurde Schwindel und/oder Hypotonie und/oder Synkopen beobachtet (22%). Blutdruckabfall von klinischer Relevanz wurde in liegender und/oder stehender Position in weniger als 20% der Patienten beobachtet. Dieser Effekt trat hauptsächlich in den ersten Wochen der Behandlung auf. Veränderungen von Puls oder EKG wurden nicht beobachtet.

Atmungsorgane: 13% der Fälle. Symptomatische Pleuraergüsse/Fibrosen traten in einer Häufigkeit von weniger als 2% auf.

Gastrointestinale Störungen: 33% der Fälle. Am häufigsten waren Übelkeit und/oder Erbrechen, Dyspepsie und/oder Gastritis (20%). Gastrische Störungen waren bei Frauen häufiger als bei Männern (27% versus 16%).

Andere Nebenwirkungen, die aufgrund der pharmakologischen Klasse zu erwarten waren, betreffen Angina pectoris (1%), Myocardinfarkte (vereinzelte Fälle) und Erythromelalgie (0,4%). In 6% der Fälle traten periphere Ödeme auf.

Untersuchungen: Es kam im Laufe der Behandlung zu einer klinisch signifikanten Erhöhung des Kreatinins und der SGPT in 0,3% bzw. 1,2% der Fälle. Das Gleiche gilt für Triglyzeride, die in 6,8% der behandelten Fälle anstiegen.

Erfahrungen aus der Post-Marketing-Periode

Bei Patienten, die Cabergolin einnahmen, ist über fibrotische und seröse entzündliche Erkrankungen wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleuraschwarte, Lungenfibrose, Perikarditits, Perikarderguss, Herzklappenerkrankung und retroperitoneale Fibrose berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenz einer Herzklappenerkrankung unter Cabergolin ist nicht bekannt; auf Grund neuerer Untersuchungen in Bezug auf die Prävalenz einer Herzklappen-Regurgitation (des empfindlichsten echokardiographischen Markers einer restriktiven Herzklappenveränderung) könnte die Prävalenz einer Regurgitation, welche potenziell Cabergolin zuschreibbar ist, in der Grössenordnung von 20% oder mehr liegen und muss damit als sehr häufig eingestuft werden. Die Prävalenz einer Herzklappenerkrankung (einschliesslich Regurgitation) und anderen fibrotischen Störungen (z.B. Pericarditis und Pleuraerguss) ist höher als bei nicht-ergolinen Dopamin-Agonisten. Das Risiko für Herzklappenerkrankungen scheint besonders erhöht bei Dosierungen von über 3 mg täglich und/oder einer Anwendungsdauer von mehr als 6 Monaten. Informationen über die Reversibilität dieser Reaktionen sind nur in begrenztem Umfang verfügbar.

Zusätzlich zu den in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen wurde über die folgenden Ereignisse während der Post-Marketing-Phase berichtet:

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktion.

Blut- und Lymphsystem: Leukopenie, Thrombopenie.

Psychiatrische Störungen: Wahnvorstellungen, Delirium, Aggression, psychotische Störung. Störungen der Impulskontrolle, suchtartige Verhaltensauffälligkeiten und Verhaltensweisen wie bei Zwangsstörungen können unter der Behandlung mit Cabaser auftreten. Gemeldet wurden z.B. pathologische Spielsucht und gesteigerte Libido einschliesslich Hypersexualität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nervensystem: Kopfschmerzen, Schlafattacken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Herz: Pericarditis, Valvulopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässe: Hypertonie. Als Ergotderivat kann Cabaser als Vasokonstriktor wirken. Es wurde über Vasospasmen in Fingern und Zehen berichtet.

Atmungsorgane: Dyspnoe, Lungenfibrose, Husten, Pleuritis, Pneumonie, Störung der Atemfunktion, respiratorische Insuffizienz.

Gastrointestinale Störungen: Gastrointestinale Hämorrhagie, Magenulcus.

Leber: Störung der Leberfunktion.

Haut: Rash, Alopezie.

Muskelskelettsystem: Beinkrämpfe.

Allgemeine Störungen: Fibrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Asthenie, Erschöpfung.

Untersuchungen: Erhöhung der Kreatininphosphokinase, anormale Leberfunktionstests.

Überdosierung

Es gibt keine Erfahrungen mit Überdosierung von Cabaser bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit, wahrscheinlich führt eine Überdosierung zu einer Überstimulation der Dopamin-Rezeptoren. Diese mag Übelkeit, Erbrechen, gastrische Beschwerden, Hypotonie, Verwirrtheitszustände/Psychosen oder Halluzinationen hervorrufen. Wegen der das Erbrechen auslösenden Eigenschaft von Cabaser sollte der nicht absorbierte Wirkstoff entfernt und, wenn nötig, supportive Massnahmen zur Stützung des Blutdrucks ergriffen werden.

Zusätzlich ist es möglicherweise ratsam, einen Dopamin-Antagonisten zu verabreichen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N04BC06

Wirkungsmechanismus

Cabaser ist ein dopaminerges Ergolin-Derivat mit der Eigenschaft, den Dopamin-D2-Rezeptor langanhaltend zu stimulieren.

Pharmakodynamik

Da die Substanz über die D2-Dopamin-Rezeptoren der lactophilen Zellen der Hypophyse wirkt, kommt es in Ratten nach der oralen Gabe von 3–25 µg/kg zu einem Absinken der Prolactin-Sekretion. In vitro konnte dasselbe bei einer Konzentration von 45 pg/ml beobachtet werden. Ausserdem übt Cabaser einen zentralen dopaminergen Effekt über die D2-Rezeptor Stimulation in Dosen aus, die höher als diejenigen liegen, die den Prolactin-Spiegel senken. Dadurch tritt eine Verbesserung des motorischen Defizits in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit auf. Die hierfür nötigen täglichen peroralen Dosen bei der Ratte betrugen 1–2,5 mg/kg, die subcutanen Dosen beim Affen 0,5–1 mg/kg.

Eine pharmakodynamische Wirkung, die nicht mit der therapeutischen Wirkung korreliert, ist die Blutdrucksenkung. Die hypotone Wirkung von Cabaser tritt gewöhnlich während der ersten 6 Stunden nach Einnahme auf, sie ist dosisabhängig sowohl bezüglich der höchsten Blutdruckabnahme als auch der Häufigkeit.

Kontrollierte klinische Studien mit Parkinson-Patienten unter Levodopa/Carbidopa haben gezeigt, dass die tägliche Einmalgabe von Cabergolin in mittleren Dosen von 4 mg nach vorangegangener Titration (bis zu 5–6 mg/Tag in den verschiedenen Studien) eine Herabsetzung der täglichen Fluktuationen in der Beweglichkeit bewirkt. Die zusätzliche Gabe von Cabergolin zu Levodopa/Carbidopa verbesserte das motorische Defizit und ermöglichte die Dosisverringerung von Levodopa/Carbidopa.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische und metabolische Profil von Cabergolin wurde an gesunden Freiwilligen beiderlei Geschlechts, an hyperprolactinämischen Patientinnen und an Parkinson-Patienten geprüft.

Die Pharmakokinetik von Cabergolin scheint dosisunabhängig zu sein sowohl bei gesunden Freiwilligen (Dosen von 0,5–1,5 mg/Tag) als auch bei Parkinson-Kranken (Fliessgleichgewicht im Plasma bei täglichen Dosen bis zu 7 mg/Tag).

Absorption

Nach oraler Gabe der radioaktiv-markierten Substanz erfolgt die Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt innerhalb von 0,5–4 Stunden, wobei die grossen interindividuellen Schwankungen der Plasmaspiegel vermutlich durch die enterohepatische Rückresorption erklärt werden können. Die Nahrung scheint die Absorption und absolute Bioverfügbarkeit nicht zu beeinflussen.

Die absolute Bioverfügbarkeit Fabs bei Mäusen und Ratten betrug 30% respektive 63%. Da Cabergolin beim Menschen nur oral verabreicht wurde, liegen keine Angaben über die absolute Bioverfügbarkeit vor.

Distribution

Cabergolin passiert die Blut-Hirn-Schranke, wobei die Bindung an die Dopamin-Rezeptoren im Corpus striatum wesentlich stärker erschien als in jedem anderen dopaminergen Bereich. In Ratten passiert Cabergolin die Plazentaschranke, beim Menschen liegen hierfür keine Untersuchungen vor. In weiblichen Ratten wurde Cabergolin und/oder seine Metaboliten in die Milch sezerniert. Für den Menschen liegen keine Informationen vor.

Die Plasma-Protein-Bindung variierte unter den einzelnen Spezies: bei Konzentrationen von 0,1–10 ng/ml ergaben sich bei der in vitro-Evaluation folgende Werte:

Maus       Ratte      Kaninchen   Affe       Mensch 
74–76%     69–71%     51–52%      63–67%     41–42% 

Auf der Basis der Plasmaeliminationshalbwertszeit sollte der steady-state innerhalb von 4 Wochen erreicht sein, wie die mittleren maximalen Plasmaspiegel von Cabergolin nach einer einzigen Dosis (37 ± 8 pg/ml) und nach 4 Wochen oraler Mehrfachdosen (101 ± 43 pg/ml) zeigten.

Metabolismus

Da die Cabergolin-Plasmaspiegel in der ersten Zeit nach erfolgter Einnahme sehr niedrig sind, kann man annehmen, dass Cabergolin, wie andere Ergot-Derivate (Lisurid, Tergurid), einem ausgeprägten first-pass-Effekt unterliegt.

Aufgrund von methodologischen Schwierigkeiten ist die Information über den Metabolismus begrenzt. Wegen des metabolischen Musters, das man von toxikologischen Studien am Menschen und Tier gewonnen hat, ist es jedoch wahrscheinlich, dass der Hauptbiotransformationsweg des Cabergolins die Hydrolyse und weniger die Oxydation ist.

Im Urin wurden verschiedene Metaboliten identifiziert, deren wichtigster 6-Allyl-8 β-carboxy-ergolin ist. Sein Anteil beträgt 4–6% der applizierten Dosis. Die anderen Metaboliten machen weniger als 3% der Dosis aus. Sämtliche Metaboliten wurden als wesentlich weniger wirksam als Cabergolin beurteilt.

Elimination

Wie Ergebnisse von Studien am Tier nahelegen, in denen ein wesentlicher Betrag von Radioaktivität der oral verabreichten, radioaktiv markierten Cabergolin-Dosis durch den Gallensaft ausgeschieden wurde, ist anzunehmen, dass die Ausscheidung von Cabergolin und seinen Metaboliten über die Galle einen wesentlichen Ausscheidungsweg darstellt. Beim Menschen erfolgt die Ausscheidung der radioaktiv-markierten Dosis (3H-Cabergolin/14C-Cabergolin) während 10 Tagen hauptsächlich über die Faeces (55/72%), zu einem kleineren Teil über die Nieren (18/20%) in Form von Metaboliten. Unverändertes Cabergolin wurde zu 2–3% der applizierten Dosis ausgeschieden. Die Halbwertszeit, geschätzt aufgrund der Urinausscheidung, betrug bei gesunden Probanden 63–68 Stunden, bei Patienten mit Hyperprolactinämie 79–115 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz beeinflusst die Ausscheidung von Cabergolin nicht. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich. Jedoch ist bei schwerer Leberinsuffizienz (grösser score 10 in der Child-Pugh Klassifikation, maximal score 12) mit einem Ansteigen der AUC zu rechnen, so dass die Dosis angepasst werden muss (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Nahezu alle Befunde einer Serie von Studien zur akuten und chronischen Toxizität sind Folgeerscheinungen des zentralen dopaminergen Effekts von Cabergolin oder der langanhaltenden Hemmung von Prolactin in Spezies mit einer zum Menschen unterschiedlichen spezifischen hormonalen Physiologie. Es ergaben sich keinerlei Hinweise auf ein teratogenes, genotoxisches oder karzinogenes Potential. In den Fortpflanzungsorganen von Mäusen und Ratten sind speziesspezifische Tumore aufgetreten, die auf das hohe Estrogen-/ Progesteron-Verhältnis zurückgehen, das bei Nagern als Resultat des prolactinhemmenden Effekts von Cabergolin auftritt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt im Originalbehälter lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Cabaser Tabletten sind einseitig konkav und können durch Druck geteilt werden.

Zulassungsnummer

53362 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

November 2011.

LLD V002

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