Cyclacur Drag 3 X 21 Stk

Cyclacur Drag 3 X 21 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradioli valeras, Norgestrelum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum 46 mg, excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

11 weisse Dragees à: Estradiolvalerat 2 mg.

10 braune Dragees à: Estradiolvalerat 2 mg, Norgestrel 0,5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Perimenopausensyndrom bei Patientinnen mit intaktem Uterus, primäre und sekundäre Amenorrhö, Regeltempostörungen, Ausfallerscheinungen nach Ovarektomie oder Strahlenkastration wegen nichtkarzinomatöser Krankheiten bei Patientinnen mit intaktem Uterus.

Dosierung/Anwendung

Beginn der Anwendung: Vom 5.–25. Zyklustag (1. Tag der Menstruation = 1. Zyklustag) täglich 1 Dragee. Daran anschliessend 7 einnahmefreie Tage, in denen es, ein paar Tage, nachdem das letzte Dragee genommen wurde, zu einer menstruationsähnlichen Blutung kommt.

Weitere Anwendung: Beginn jeweils nach der 7tägigen Einnahmepause. Mit der Einnahme aus jeder neuen Packung wird somit immer am gleichen Wochentag begonnen.

Patientinnen, die amenorrhoisch sind oder sehr unregelmässig Blutungen haben, können nach Ausschluss einer Schwangerschaft Cyclacur sofort einnehmen, und zwar 1 weisses Dragee täglich über 11 Tage, gefolgt von 1 hellbraunen Dragee über 10 Tage.

Die Dragees werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Dragées sollten vorzugsweise jeden Tag zu derselben Zeit genommen werden.

Unregelmässige Einnahme

Wenn die Einnahme eines Dragees zur gewohnten Zeit vergessen wurde, sollte sie so rasch als möglich, nachdem sie bemerkt wurde, nachgeholt werden. Falls mehr als 24 Stunden vergangen sind, muss kein zusätzliches Dragee eingenommen werden. Wurden mehrere Dragees vergessen, kann es zu unregelmässigen Blutungen kommen.

Ausbleiben der Entzugsblutung

Kommt es ausnahmsweise nicht zu einer Entzugsblutung, muss vor Fortsetzung der Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Zwischenblutungen

Bei Frauen während und vor allem nach der Perimenopause ist jede Form von Zwischenblutungen diagnostisch abzuklären.

Treten Zwischenblutungen bei jüngeren Frauen auf, ist die Einnahme von Cyclacur unbedingt fortzusetzen.

Sollten Durchbruchblutungen nicht zum Stehen kommen oder sich wiederholen, ist zum Ausschluss eines organischen Leidens eine eingehende Untersuchung mit Abrasio uteri indiziert.

Das gleiche gilt bei Schmierblutungen, die mehrere Zyklen nacheinander in unregelmässigen Abständen oder erstmalig nach längerer Anwendung von Cyclacur auftreten.

Behandlungsdauer

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Ältere Patientinnen

Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich ist.

Leberfunktionsstörungen

Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Frauen mit schwerer Lebererkrankung ist Cyclacur kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörungen

Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Eine Hormonersatztherapie (HRT) darf bei Bestehen einer der nachfolgend aufgelisteten Krankheitszustände nicht begonnen werden resp. sie muss bei Auftreten einer dieser Zustände sofort beendet werden:

- bestehendes oder bei Verdacht auf ein Mammakarzinom,

- bestehende oder bei Verdacht auf Sexualhormonabhängige premaligne oder maligne Erkrankung,

- nicht abgeklärte vaginale Blutung,

- bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,

- schwere Lebererkrankungen,

- bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie),

- akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),

- Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung einer venösen oder arteriellen Thrombose,

- schwere Hypertriglyzeridämie,

- Schwangerschaft und Stillzeit,

- bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Cyclacur.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Cyclacur ist kein Mittel zur Empfängnisverhütung. Zur Empfängnisverhütung sind gegebenenfalls nichthormonale Methoden (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) anzuwenden. Die Behandlung ist sofort zu beenden, falls eine Gravidität diagnostiziert wird (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Jeder Hormonersatztherapie soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss für jede Patientin individuell vor Therapiebeginn sorgfältig abgewogen werden und sollte auch während der Behandlung regelmässig überprüft werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Falls während einer HRT-Behandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt, oder bei einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden:

- erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen, oder andere Symptome welche auf einen zerebrovaskulären Verschluss hindeuten könnten;

- bei Wiederauftreten von cholestasebedingtem Pruritus oder eines Ikterus, welche während einer vorausgehenden Schwangerschaft oder bei früherer Anwendung von Sexualsteroiden auftraten;

- Symptome eines thromboembolischen Ereignisses oder bei Verdacht darauf.

Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen/Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.

Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).

Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9’364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 ([95% CI 1,21–1,40]). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).

Eine HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in einigen Fällen beeinträchtigen kann.

Endometriumkarzinom

Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer endometrialen Hyperplasie oder eines Karzinoms. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens weitgehend reduziert wird.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie (mindestens 5–10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI-Studie unter kombinierter HRT (konjugiertes Östrogen [CEE] und Medroxyprogesteronacetat [MPA] keine signifikante Erhöhung des Ovarialkarzinom-Risikos.

Lebertumoren

In seltenen Fällen sind nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Cyclacur enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet worden, die vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen in der Bauchhöhle geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollten ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Arterielle Thromboembolien

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Women’s Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8’000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).

Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1’300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).

Obwohl heute noch unklar ist, in wie weit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie z.B. Cyclacur) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse Thromboembolie

Eine Hormonersatztherapie (HRT) ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden.

Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10’000 Personenjahre (15 vs 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei Frauen, die früher eine HRT angewendet hatten. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1’000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1’000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1’000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Zu den bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von VTE gehören die Eigen- und Familienanamnese (das Auftreten von VTE bei einem nahen Verwandten in einem relativ frühen Alter kann auf eine genetische Veranlagung hinweisen) und erhebliches Übergewicht. Das Risiko von VTE nimmt ausserdem mit dem Alter zu. Die mögliche Bedeutung variköser Venen bei VTE wird kontrovers diskutiert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.

Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT erwogen werden, im Falle elektiver Eingriffe möglichst einige Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Demenz

In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2’000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.

Zudem wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Andere Erkrankungen

Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.

Bei Patientinnen, die neben Cyclacur gleichzeitig blutdrucksenkende Arzneimittel einnehmen, sollte der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden.

Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom sind sorgfältig zu überwachen und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.

Nach dem Abklingen einer Virushepatitis sollten etwa 6 Monate vergehen, bevor man Präparate wie Cyclacur anwendet.

Es ist bekannt, dass Östrogene die Lithogenese der Gallenblase erhöhen können. Bei prädisponierten Frauen ist eine Gallenwegserkrankung (v.a. Cholelithiasis) möglich.

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Eine HRT kann zu einem Anstieg der Triglyceridwerte führen, was bei Patientinnen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie das Risiko für eine Pankreatitis erhöhen kann. Bei solchen Patienten sollten daher die Triglyceridwerte überwacht werden.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz oder mit metabolischen Knochenerkrankungen, die von einer Hyperkalziämie begleitet sind, sollte Cyclacur wie alle östrogenhaltigen Präparate nur nach sorgfältiger Abschätzung von Nutzen und Risiko angewendet werden.

Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige und anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.

Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen die Therapie abzubrechen.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.

Während einer HRT wurde über das Auftreten oder die Verschlechterung der nachfolgenden Erkrankungen berichtet. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit einer HRT nicht eindeutig ist, sollten Frauen mit diesen Erkrankungen speziell überwacht werden:

- Epilepsie,

- gutartige Brusterkrankungen,

- Asthma,

- Migräne,

- Porphyrie,

- Otosklerose,

- systemischem Lupus erythematosus,

- Chorea minor.

Jedes Dragée von Cyclacur enthält 46 mg Laktose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, die eine laktosefreie Diät einhalten, sollten diese Menge beachten.

Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Cyclacur

Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Induktion der Leberenzyme kann die klinische Wirkung von Cyclycur vermindern und eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Solche enzyminduzierenden Eigenschaften sind belegt für Hydantoine, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin und Rifampicin; bei Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum) wird dies vermutet. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.

In seltenen Fällen wurden unter der gleichzeitigen Anwendung gewisser Antibiotika (z.B. Penicilline und Tetrazykline) tiefere Östradiolspiegel beobachtet.

Inhibitoren von CYP3A4 wie Cimetidin, Ketokonazol und andere Wirkstoffe, können den Metabolismus von Östradiol inhibieren.

Substanzen, welche in starkem Masse konjugiert werden (wie z.B. Paracetamol), können durch kompetitive Inhibition der Konjugation die Bioverfügbarkeit von Östradiol erhöhen.

Einfluss von Cyclacur auf andere Arzneimittel

Sexualhormone können die Wirkung oraler Antikoagulantien über eine Hemmung ihres Metabolismus verstärken oder verlängern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung von Cyclacur ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Sollte unter der Anwendung eine Schwangerschaft eintreten oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Cyclacur hat während der Stillzeit keine Indikation.

Das Arzneimittel darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann, und auch geringe Konzentrationen der Substanz in der Milch gemessen werden können.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Cyclacur einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat, vgl. jedoch mit der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welcher unter Hormonersatztherapie beobachtet wurden. Ein Zusammenhang mit Cyclacur kann weder bestätigt noch ausgeschlossen werden. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1‘000 bis <1/100; selten ≥1/10’000 bis <1/1000).

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme oder -abnahme.

Psychische Störungen

Gelegentlich: Depressive Zustände.

Selten: Angstzustände, Abnahme oder Zunahme der Libido.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel.

Selten: Migräne.

Augen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Selten: Beschwerden beim Tragen von Kontaktlinsen.

Herz/Gefässe:

Gelegentlich: Palpitationen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Unterleibsschmerzen, Nausea.

Gelegentlich: Dyspepsie.

Selten: Blähungen, Erbrechen.

Haut und Anhangsgebilde

Häufig: Hautausschläge, Pruritus.

Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria.

Selten: Hirsutismus, Akne.

Muskel-skelettale Störungen

Selten: Muskelkrämpfe.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: genitale Blutungen einschliesslich Schmierblutungen (Blutungsunregelmässigkeiten verschwinden gewöhnlich während der Behandlung).

Gelegentlich: Brustspannen, Brustschmerzen.

Selten: Dysmenorrhö, vermehrte Vaginalsekretion, prämenstruelles Syndrom, Brustvergrösserung.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Ödeme.

Selten: Müdigkeit.

Überdosierung

Wegen der geringen akuten Toxizität der Wirkstoffe Estradiolvalerat und Norgestrel ist auch bei versehentlicher einmaliger Einnahme eines Vielfachen der therapeutisch erforderlichen Dosierung nicht mit einem akuten Vergiftungsrisiko zu rechnen.

Bei allfällig auftretenden Reaktionen, wie Magenbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder Kopfschmerzen ist eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03FB01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Cyclacur ist ein Zweiphasenpräparat zur Hormonsubstitution nach der Menopause und zur Zyklusregulierung bei jüngeren Frauen.

Estradiol

Nach oraler Einnahme von Estradiolvalerat wird der Wirkstoff Estradiol rasch freigesetzt. Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist auf Rezeptorebene (z.B. Uterus, Vagina, Urethra, Brust, Hypothalamus, Hypophyse, Osteoblasten und Leber) das wirksamste Östrogen.

Der Ausfall des ovariellen Östrogens führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen, depressiven Verstimmungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch eine Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden. Depressive Verstimmungen werden durch Cyclacur jedoch nur günstig beeinflusst, wenn sie im Zusammenhang mit vasomotorischen Symptomen auftreten.

Eine Östrogensubstitution in Dosierungen, die eine Besserung der menopausalen Beschwerden bewirkt, übt auch eine stark anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Östrogenmonotherapie erhöht die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. In Cyclacur ist Estradiolvalerat zyklisch mit Norgestrel kombiniert, wodurch diesem Risiko weitgehend vorgebeugt wird.

Norgestrel

Norgestrel ist ein Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Wirkungen des endogen gebildeten Gestagens Progesteron nachahmt: Progesteron wirkt auf alle Gewebe, die auch Östrogenrezeptoren enthalten, es induziert die Proteinsynthese und reduziert zugleich die Anzahl der Östrogen- und Progesteronrezeptoren, wodurch eine durch Östrogen hervorgerufene exzessive Stimulation des Wachstums in den Zielgeweben eingeschränkt wird.

Zu den wichtigsten Zielorganen der Gestagene gehört der Uterus, in welchem durch ihre Wirkung die sekretorische Transformation des unter Östrogeneinfluss proliferierten Endometriums induziert wird. Sinkt die Gestagenkonzentration, wird das durch Östrogenwirkung aufgebaute Endometrium abgestossen.

Die zusätzliche Verabreichung eines Gestagens an 10–14 (vorzugsweise 12) Tagen eines jeden Zyklus einer kontinuierlichen Östrogentherapie verhindert die Überstimulierung des Endometriums weitgehend, zu der es bei Östrogenmonotherapie kommen würde. Dadurch wird die Häufigkeit von Hyperplasien, die zu unregelmässigen Blutungen und zu Endometriumkarzinomen führen können, deutlich herabgesetzt.

Cyclacur ist vor allem für Frauen in der Perimenopause geeignet: Es behebt die typischen subjektiven Beschwerden und reguliert den Zyklus.

In der Dosierung von 2 mg hat Estradiolvalerat eine nur sehr geringe zentrale Hemmwirkung. Dadurch kommt es während der Einnahme von Cyclacur im Allgemeinen zu keiner Ovulationshemmung, und die körpereigene Hormonproduktion wird kaum beeinflusst. Deshalb kann das Präparat unter bestimmten Voraussetzungen («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auch zum Zyklusaufbau und zur Zyklusregulierung bei jüngeren Frauen eingesetzt werden.

Pharmakokinetik

Estradiolvalerat

Absorption

Estradiolvalerat wird schnell und vollständig resorbiert. Während der Resorption und der ersten Leberpassage wird der Steroidester in Estradiol und Valeriansäure gespalten. Gleichzeitig unterliegt Estradiol einem ausgedehnten Metabolismus, so z.B. zu Estron, Estriol und Estronsulfat.

Nach oraler Gabe von Estradiolvalerat werden etwa 3% des Estradiols bioverfügbar. In der Regel werden die maximalen Konzentrationen von Estradiol im Plasma 4–9 Stunden nach Einnahme der Tablette erreicht. Estron, ein weiterer östrogener Metabolit, erreicht etwa 8 mal und Estronsulfat ungefähr 150 mal höhere Konzentrationen im Plasma. Nach Beendigung der Therapie mit Cyclacur werden innerhalb von zwei bis drei Tagen Spiegel von Estradiol und Estron erreicht, die denen vor der Therapie entsprechen.

Zwischen der Behandlungsphase mit Estradiolvalerat alleine und jener in Kombination mit Norgestrel weisen die Östrogenspiegel keine relevanten Unterschiede auf.

Distribution

Im Plasma sind rund 60% des Estradiols an Albumin und knapp 40% an SHBG gebunden. Nur 1–1,5% des Estradiols liegt im Plasma als freie Substanz vor.

Das apparente Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenöser Verabreichung beträgt etwa 1 l/kg.

Metabolismus

Nach der Ester-Spaltung von Estradiolvalerat erfolgt ein ausgedehnter Metabolismus des Estradiols vor allem zu Estron, Estriol und Estronsulfat, welcher den Biotransformationswegen des endogenen Estradiols folgt. Der aktive Hauptmetabolit Estron erreicht etwa 8 mal, Estronsulfat etwa 150 mal höhere Plasmakonzentrationen als Estradiol. Die metabolische Clearance von Estradiol liegt bei etwa 10–30 ml/min/kg.

Elimination

Die Estradiol-Metaboliten werden zu etwa 90% mit Glucuronid oder Sulfat konjugiert und mit einer Halbwertszeit von etwa einem Tag mit dem Urin ausgeschieden. Nur etwa 10% der Metaboliten werden über die Faeces eliminiert und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

Nach Beendigung der Therapie werden innerhalb von 2–3 Tagen Estradiolspiegel erreicht, welche jenen vor der Therapie entsprechen.

Estradiol ist placentagängig.

Estradiol und seine Metaboliten treten nur zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.

Steady State

Bei Mehrfach-Applikation wurden im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis ungefähr zweimal höhere Estradiol-Serumspiegel beobachtet. Im Durchschnitt liegt im Steady State die Cmin bei 30 pg/ml, die Cmax bei 60 pg/ml.

Norgestrel

Absorption

Nach oraler Gabe wird Norgestrel schnell und vollständig resorbiert. Die aktive Komponente des Racemats Norgestrel ist Levonorgestrel, welches vollständig bioverfügbar ist. In der Regel beträgt die maximale Plasmakonzentration von Levonorgestrel 7–8 ng/ml und wird bereits 1–1,5 Stunden nach einer Einzeldosis von Cyclacur erreicht.

Distribution

Levonorgestrel wird sowohl an Serumalbumin als auch an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur etwa 1,3% der Gesamtkonzentration im Serum liegen als freies Steroid vor, etwa 64% sind spezifisch an SHBG und ca. 35% sind nicht spezifisch an Albumin gebunden. Die relativen Anteile von freiem, an Albumin und an SHBG gebundenem Levonorgestrel hängen stark von der SHBG-Konzentration im Plasma ab. Am Ende der Östrogen Monophase des Cyclacur-Therapiezyklus erreicht die Konzentration von SHBG ihr Maximum und fällt dann bis zum Ende der Kombinationsphase auf die minimalen Spiegel ab. Durch die Estradiol-induzierte Zunahme der SHBG-Konzentration kommt es zu einem Anstieg des an SHGB gebundenen Anteils und zu einer Abnahme der freien Fraktion.

Metabolismus

Norgestrel wird vollständig metabolisiert. Die Biotransformation von Levonorgestrel folgt den bekannten Wegen des Steroidmetabolismus. Es sind keine pharmakologisch aktiven Metabolite bekannt.

Elimination

Die Elimination von Levonorgestrel erfolgt biphasisch. Die Clearance beträgt etwa 1 ml/min/kg.

Die Metaboliten werden mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Tag zu etwa gleichen Anteilen mit Urin und Galle ausgeschieden.

Etwa 0,1% der applizierten Dosis treten in die Muttermilch über.

Steady state

Nach Mehrfachapplikation wurden erhöhte Spiegel von ca. 1 ng/ml gemessen. Die Exposition (AUC) unterscheidet sich jedoch bei Applikation der Östrogen-Gestagen-Kombination nicht relevant zwischen dem Steady State und einer Einzeldosis.

Spezielle Populationen

Der Einfluss von Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften der in Cyclacur vorliegenden Wirkstoffkombination wurde bisher nicht untersucht, doch ist bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen und Gestagenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Karzinogenität

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol und Kombinationen aus Estradiol und Gestagenen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Embryotoxizität/Teratogenität

Reproduktionstoxikologische Studien mit Levonorgestrel wiesen weder auf ein teratogenes Potential noch auf ein Risiko der Virilisierung weiblicher Föten hin, das mit dem teilweise androgenen Effekt von Levonorgestrel in therapeutischen Dosen zusammenhängt. Schwangerschaft ist jedoch eine Kontraindikation bei der Anwendung von Cyclacur.

Die bei der Anwendung von Estradiolvalerat erreichten Estradiol-Serum-Konzentrationen liegen im physiologischen Bereich.

Mutagenität

In vitro und in vivo Studien mit 17β-Estradiol oder mit Levonrogestrel (d.h. dem pharmakologisch aktiven Enantiomer von Norgestrel) ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. bio-chemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

37987 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2015.

Verwendung dieser Informationen

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