Navelbine Inj Loes 50 Mg/5ml 2 Durchstf 5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras.

HilfsstoffeNavelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / InfusionslösungNavelbine Weichkapseln: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Stechampullen zu 10 mg/1 ml und 50 mg/5 ml.Weichkapseln zu 20 und 30 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms in Kombination mit einem Platinderivat (z.B. Cisplatin).

Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms in Monotherapie oder in Kombination mit Capecitabin nach Versagen einer Therapie mit Anthrazyklinen und Taxanen.

Dosierung/Anwendung

Navelbine soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Chemotherapie angewendet werden.

Navelbine wird nach Verdünnung als langsame Bolusinjektion oder als Kurzinfusion intravenös verabreicht (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Navelbine Weichkapseln sind mit Wasser zu schlucken ohne die Weichkapseln dabei zu kauen oder zu lutschen. Es wird empfohlen, unmittelbar vor oder nach der Einnahme von Navelbine Weichkapseln etwas Nahrung zu sich zu nehmen (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (i.v.)

Übliche Dosierung 30 mg/m² pro Woche über 6 Zyklen.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (i.v. und oral)

Erstdosis von Navelbine i.v. 25 mg/m² mit Cisplatin 100 mg/m² an Tag 1, gefolgt von Navelbine oral 60 mg/m² an Tag 8, 15 und 22. Dieser Zyklus kann alle 4 Wochen wiederholt werden.

Mammakarzinom

Bei Monotherapie ist die i.v. Gabe der oralen Behandlung vorzuziehen (siehe Eigenschaften und Wirkungen)

Übliche Dosierung 25–30 mg/m² pro Woche, über im Allgemeinen 6 Zyklen (i.v.).

Navelbine in Kombination mit Capecitabin

Während der ersten Anwendung sollte Navelbine i.v. verabreicht werden, anschliessend Weichkapseln 60 mg/m²/Woche.

Maximale Dosis (i.v.)

Maximale verträgliche Dosis: 35,4 mg/m².Maximale Einzeldosis: 60 mg.

Maximale Dosis (oral)

Auch bei Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2 m² sollte die Gesamtdosis niemals 160 mg/Woche (oral) überschreiten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Hämatologie: Die Behandlung muss unter strenger hämatologischer Überwachung des Patienten durchgeführt werden. Dies ist vor jeder Verabreichung zu beachten. Im Falle einer Granulozytopenie (Neutrophile <1'500/mm³) und/oder Thrombozytopenie (Blutplättchen <100'000/mm³) muss die Verabreichung bis zur Normalisierung der Werte aufgeschoben und der Patient entsprechend überwacht werden.

Leberfunktionsstörungen durch Metastasen:

Navelbine i.v.:

Bei Patienten mit Bilirubin >2 des Normalwerts und Transaminasen >5 des Normalwerts wird empfohlen, die Dosis von Navelbine um 1/3 zu reduzieren (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Gabe von CYP3A4-Inhibitoren ist insbesondere eine vorsichtige Dosierung notwendig.

Navelbine oral:

Navelbine Weichkapseln können bei Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin <1,5 x obere Grenze des Normbereichs (OGN) und GPT und/oder GOT zwischen 1,5 und 2,5 x OGN) mit der Standarddosis von 60 mg/m² Körperoberfläche (KOF) / Woche angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Bilirubin zwischen 1,5 und 3 x OGN, unabhängig vom GOT- und GPT-Wert) sollten Navelbine Weichkapseln mit einer Dosis von 50 mg/m² KOF/Woche angewendet werden.

Niereninsuffizienz: Weil Vinorelbin nur zu einem kleinen Teil renal eliminiert wird, scheint eine Dosisadaption bei Niereninsuffizienz nicht notwendig. Bis zum Vorliegen von klinischen Studien bei Niereninsuffizienz ist Vinorelbin mit Vorsicht anzuwenden.Geriatrie: Bei älteren Patienten sollte vorsichtig behandelt werden.

Pädiatrie: Da bisher keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird eine Anwendung nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Vinorelbin, anderen Vinca-Alkaloiden oder einen der Hilfsstoffe, Neutrophilenwerte <1500/mm³, schwere Infektionen (akute oder innerhalb der letzten 2 Wochen), Thrombozytopenie (<100'000/mm³), schwere Leberinsuffizienz Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»), nicht operierbares nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, das eine Langzeit-Sauerstofftherapie benötigt,

Erkrankungen, die die Resorption stark beeinträchtigen (bei oraler Form), vorangegangene erhebliche Resektion von Magen oder Dünndarm (bei oraler Form).

Gleichzeitige Gabe mit dem Gelbfieber-Impfstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung soll unter strikter hämatologischer Überwachung des Patienten erfolgen (Bestimmung des Hämoglobins, Zählung der Leukozyten, Granulozyten und Thrombozyten vor jeder erneuten Verabreichung; siehe «Dosierung/Anwendung»).

Aufgrund einer Chemotherapie-bedingten Thrombozytopenie sollte bei Patienten, die mit oralen Blutgerinnungshemmern behandelt werden, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Wertes (International Normalized Ratio) erhöht werden.

Aufgrund des neurotoxischen Potentials von Vinorelbin ist bei der Behandlung von Patienten mit Erkrankungen des zentralen und des peripheren Nervensystems Vorsicht geboten.

Navelbine darf nicht verabreicht werden, wenn gleichzeitig mit der Chemotherapie bestrahlt wird und das Bestrahlungsfeld die Leber einschliesst.

Wenn bei einem Patienten Anzeichen einer Infektion auftreten, ist eine sofortige diagnostische Abklärung erforderlich.

Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter ischämischer Herzerkrankung geboten.Wenn innerhalb weniger Stunden nach Einnahme der Navelbine Weichkapseln Erbrechen eintritt, soll in dieser Woche keine weitere Einnahme erfolgen. Eine antiemetische Behandlung kann das Erbrechen reduzieren.

Patienten mit einer Fructose-Intoleranz sollten Navelbine Weichkapseln wegen des enthaltenen Sorbitols nicht einnehmen. Für diese Patienten steht Navelbine zur intravenösen Verabreichung zur Verfügung.

Navelbine Lösung für intravenöse Injektion/Infusion muss strikt intravenös verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen, da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Es wird empfohlen, in diesem Fall einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden.

Bei japanischen Populationen wurde häufiger von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet. Diese spezifische Bevölkerung sollte mit besonderer Aufmerksamkeit beobachtet werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durch Metastasen ändert sich die Pharmakokinetik von Navelbine. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung.

Interaktionen

Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Die gleichzeitige Verwendung von Ciclosporin und Tacrolimus muss sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen kann.

Phenytoin: Es besteht das Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Vinorelbin und anderen myelotoxischen Arzneimitteln besteht die Gefahr einer verstärkten Myelosuppression.

Mitomycin C: Wie bei allen Vinca-Alkaloiden, muss die gleichzeitige Verwendung von Mitomycin C sorgfältig abgewogen werden, da das Risiko des Auftretens eines Bronchospasmus oder einer Dyspnoe steigt. In seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonie beobachtet.

Vinca-Alkaloide sind Substrate des P-Glycoproteins. Obwohl hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, sollte bei gleichzeitiger Anwendung von NAVELBINE Weichkapseln und starken Modulatoren dieses Membrantransporters (z.B. Ritonavir, Clarithromycin, Cyclosporin, Verapamil, Chinidin, oder die unten aufgeführte Auflistung der CYP3A4-Induktoren) Vorsicht geübt werden.

CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder hemmt (wie Itraconazol, , HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromyin, Nefazodon) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen.

In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wird durch die Kombination mit Antiemetika wie 5-HT3-Antagonisten (z.B. Ondansetron oder Granisetron) nicht beeinflusst.

Eine Interaktion mit Vitamin K-Antagonisten (beispielsweise Phenprocoumon, Acenocoumarol) ist möglich und kann zu einer reduzierten Prothrombinzeit führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. Navelbine zeigte im Tierversuch eine letale Wirkung auf Embryos und Föten und war teratogen.

Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht das mögliche Risiko von embryonalen- und fetalen Missbildungen.

Navelbine ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Schwangerschaft währen der Behandlung auftritt, sollte die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden.

Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte erwogen werden. Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Bei einer unerlässlichen Anwendung von Navelbine während der Stillzeit sollte deshalb abgestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Männern, die mit Navelbine behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Betreffend die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Knochenmarkdepression ist der limitierende toxische Effekt. Sie führt hauptsächlich zu einer Neutropenie mit einem Nadir am Tag 5 bis 7.

Navelbine i.v.

Die weiteren meist gemeldeten unerwünschten Wirkungen: Anämie, neurosensorische Störungen, Gastrointestinale Störungen mit Nausea, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, Erhöhung der Leberwerte, Alopezie und lokale Phlebitis.

Navelbine oral

Die weiteren meist gemeldeten unerwünschten Wirkungen: Anämie und Thrombozytopenie sowie Gastrointestinale Störungen mit Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis und Obstipation. Müdigkeit und Fieber wurden auch öfters gemeldet. Mit Navelbine oral kann eine medulläre Aplasie mit hepatischen Störungen assoziiert sein.

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen tabellarisch nach Organklasse mit Häufigkeitsangaben aufgelistet:

„Sehr häufig“ (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000):

Organklasse

Navelbine i.v.

Navelbine oral

Infektionen

Sehr häufig: Bakterielle, virale oder fungale Infektionen an verschiedenen Lokalisierungsorten wie z.B. bronchopulmonale, gastrointestinale, urologische und opportunistische Infektionen (12,4%).

Gelegentlich: Schwere Sepsis mit Organversagen und Septikämie.

Sehr selten: Komplizierte Septikämie mit möglicherweise tödlichem Verlauf

Einzelfälle: Neutropenische Sepsis

Sehr häufig: Bakterielle, virale oder fungale Infektionen ohne Neutropenie an verschiedenen Lokalisierungsorten wie z.B. bronchopulmonale, gastrointestinale, urologische und opportunistische Infektionen (12,7%; G3–4: 4,4%).

Häufig: Virale, bakterielle oder durch Pilze verursachte Infektionen, bedingt durch eine Knochenmarkdepression oder eine Beeinträchtigung des Immunsystems (bedingt durch eine Neutropenie); diese sind normalerweise unter adäquater Behandlung reversibel. Neutropenische Infektionen (G3-4:3,5%)

Einzelfälle: Neutropenische Sepsis, komplizierte Septikämie mit möglicherweise tödlichem Verlauf

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: Knochenmarkdepression, die hauptsächlich zu einer Neutropenie führt (77%; G3: 24,3%, G4: 27,8%), Anämie (68,6%; G3–4: 7,4%).

Häufig: Thrombozytopenie (G3–4: 2,5%).

Einzelfälle: Febrile Neutropenie, Panzytopenie

Sehr häufig: Knochenmarkdepression, die hauptsächlich zu einer Neutropenie führt (71,5%; G3: 21,8%, G4: 25,9%), Anämie (74,3%; G3–4: 4,8%), Thrombozytopenie (G1-2:10,8%), Leukopenie (70.6%,G3:24.7%,G4:6%).

Häufig: Neutropenie mit Fieber (G4: 2,8%)

Einzelfälle: Medulläre Aplasie mit hepatischen Störungen (bei Überdosierung)

Immunsystem

Häufig: Systemische allergische Reaktionen wie anaphylaktischer Schock, Anaphylaxie, Angioödem oder anaphylaktoide Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Einzelfälle: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Schwere Hyponatriämie

Einzelfälle: Anorexie

Einzelfälle: Schwere Hyponatriämie

Psychatrische Erkrankungen

Häufig: Insomnie (G1-2: 2.8%)

Nervensystem

Sehr häufig: periphere Neuropathien (23,4%; G3–4: 2,7%) einschliesslich Verschwinden der Sehnenreflexe und Schwäche in den unteren Extremitäten nach längerer Anwendung

Gelegentlich: Schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen

Diese Effekte sind meist mild und reversibel.

Sehr häufig: Neurosensorische Störungen (G1-2: 11.1%) im Allgemeinen auf den Verlust der tiefen Sehnenreflexe beschränkt

Häufig: Neuromotorische Störungen (G1-4: 9.2%; G3-4: 1.3%), Kopfschmerzen (G1-4: 4.1%, G3-4: 0.6%), Schwindel (G1-4: 6%; G3-4: 0.6%), Geschmacksstörungen (G1-2: 3.8%)

Sehr selten: Ataxie

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen (G1-2: 1,3%)

Herz

Selten: Ischämische kardiale Ereignisse (Angina pectoris, Myokardinfarkt manchmal tödlich)

Sehr selten: Tachykardie, Palpitationen und Herzrythmusstörungen

Gelegentlich : Herzinsuffizienz und Herzrythmusstörungen

Einzelfälle: Myokardinfarkt bei Patienten mit kardiovaskulärer Vorgeschichte oder kardiovaskulären Risikofaktoren

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Flush und Kälte der Extremitäten.

Selten: Schwere Hypotonie, Kollaps

Häufig : Hypertonie(G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3%), Hypotonie (G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%)

Atmungsorgane

Gelegentlich: Atemnot und Bronchospasmus (Mono- und Kombinationstherapie).

Selten: Interstitielle Pneumonien, manchmal tödlich

Häufig : Dyspnoe (G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%), Husten (G1-2: 2,8%)

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Stomatitis (G1-4: 15% bei Monotherapie), Nausea und Erbrechen (30.4%; G3–4: 2.2%), Obstipation (24.5%; G3–4: 2.7%).

Häufig: Durchfall

Selten: Pankreatitis, paralytischer Ileus

Sehr häufig: Nausea (G1-4: 74.7%; G3-4: 7.3%), Erbrechen (G1-4: 54.7%; G3-4: 6.3%), Durchfall (G1-4: 49.7%; G3-4: 5.7%), Anorexie (G1-4:38.6%; G3-4: 4.1%), Obstipation (G1-4: 19%; G3-4: 0.9%), Stomatitis (G1-4: 10.4%; G3-4: 0.9%), Bauchschmerzen (G1-4:14.2%)

Häufig: Oesophagitis (G1-3: 3.8%; G3: 0.3%), Dysphagie (G1-2: 2.3%)

Gelegentlich: Paralytischer Ileus (G3-4: 0.9%)

Einzelfälle: Gastrointestinale Blutungen

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhung von SGOT (27.6%) und SGPT (29.3%)

Selten: Erhöhung der Leberwerte

Haut

Sehr häufig: Alopezie (25.1%; G3–4: 4.1%).

Selten: Hautreaktionen

Einzelfälle: Palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom

Sehr häufig: Alopezie (G1-2: 29.4%)

Selten: Generalisierte Hautreaktionen (G1-2: 5.7%)

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgien inkl. Kieferschmerzen, Myalgie, Thoraxschmerzen

Häufig: Arthralgien inkl. Kieferschmerzen, Myalgie (G1-4: 7%, G3-4: 0.3%)

Niere und Harnwege

Häufig: Dysurie (G1-2: 1.6%), andere urogenitale Störungen (G1-2: 1.9%)

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Nach wiederholter intravenöser Verabreichung Brennen an der Einstichstelle, Verfärbung der Vene und lokale Phlebitis (G3–4: 3.7%)

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an verschiedenen Stellen einschliesslich thorakaler und Tumorschmerzen

Selten: Lokale Nekrose

Sehr häufig: Müdigkeit/Unwohlsein (G 1-4: 36.7; G3-4: 8.5%), Fieber (G 1-4: 13%, G 3-4:12.14%)

Häufig: Schmerzen einschliesslich Tumorschmerzen (G1-4: 3.8%; G 3-4: 0.6%). Schüttelfrost (G1-2: 3.8%)

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust (G1-4: 25%; G3-4: 0.3%)

Häufig: Gewichtszunahme (G1-2: 1.3%)

Überdosierung

Überdosierung mit Navelbine i.v. kann mit einer medullären Aplasie mit infektiöser Komplikation, Fieber und eventuell paralytischem Ileus assoziiert sein. Überdosierung mit Navelbine Kapseln kann mit einer medullären Aplasie und in manchen Fällen mit infektiöser Komplikation, Fieber und eventuell paralytischem Ileus oder hepatischen Störungen assoziiert sein. Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sind bei jeder Überdosierung symptomatische Massnahmen angezeigt. Dazu gehören:

fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten,

tägliches Blutbild, um die Notwendigkeit von Transfusionen bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko einschätzen zu können,

Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung eines Ileus,

Überwachung des Kreislaufsystems, Kontrolle der Leberfunktion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CA04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Navelbine ist ein Zytostatikum aus der Klasse der Vinca-Alkaloide.Ziel seiner Aktivität auf molekularer Ebene ist das dynamische Gleichgewicht zwischen Tubulin und Mikrotubuli. Navelbine verhindert die Polymerisierung von Tubulin in der Mitose. Seine spiralisierende Wirkung auf Tubulin ist weniger ausgeprägt als bei Vincristin. Navelbine blockiert die Zellteilung von der G2- bis zur M-Phase. Dies führt in der Interphase oder bei der nachfolgenden Mitose zum Zelltod.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung nach oraler Verabreichung wurde in einer multizentrischen, randomisierten und kontrollierten Studie in der beantragten Dosierung untersucht. Es wurden 115 Patienten ohne vorgängige Chemotherapie mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) eingeschlossen. 77 Patienten erhielten Navelbine oral 60 mg/m² pro Woche während der ersten 3 Anwendungen und anschliessend 80 mg/m² pro Woche. 38 Patienten wurden mit Navelbine i.v. 30 mg/m² pro Woche behandelt. Gemäss unabhängigem Review war die Ansprechrate in der ersten Gruppe 12% (95% Konfidenzintervall 5%–19%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 3,3 bzw. 9,4 Monate. Die Ansprechrate für die Patienten, die Navelbine i.v. erhielten, war 11% (95% Konfidenzintervall 1%–20%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 2,1 bzw. 7,9 Monate.

In einer nicht komparativen Studie wurde bei first-line Therapie die Kombination Vinorelbine mit Cisplatin an 56 Patienten getestet mit zunächst einer i.v. Gabe von Navelbine 25 mg/m² und Cisplatin 100 mg/m² am Tag 1 und anschliessend mit oraler Applikation von Navelbine 60 mg/m² an den Tagen 8, 15 und 22. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Gemäss unabhängigem Review betrug die Ansprechrate 30,4% (95% CI: 18–42%). Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 5,5 Monaten und das mediane Überleben bei 8,9 Monaten.

Behandlung des Mammakarzinoms

Zur Kombinationstherapie mit Capecitabin wurden vier Phase II Studien durchgeführt. Insgesamt 262 Patientinnen wurden in diese Studien eingeschlossen. 92 Patientinnen erhielten 60 mg/m2 Navelbine oral an den Tagen 1, 8 und 15. 115 Patientinnen erhielten 60 mg/m2 Navelbine oral an den Tagen 1 und 8. 55 Patientinnen erhielten 60 mg/m2 Navelbine oral an den Tagen 1 und 8 des 1. Zyklus und 80 mg/m2 Navelbine oral an den Tagen 1 und 8 aller folgenden Zyklen. Alle erhielten 1000 mg/m2 bid Capecitabin an den Tagen 1 – 14, bei jeweils dreiwöchiger Zyklusdauer.

Es wurden Ansprechraten zwischen 20% und 56,5% (ITT) und 23,5% und 56,5% (PPT) gefunden. Das mediane progressionsfreie Überleben war 3,4; 8,4; 8,4 und 10,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11,3; 17,5; 25,8 und 29,2 Monate.

Pharmakokinetik

Der Serumspiegel steigt proportional bis zu einer Dosis von 45 mg/m² nach intravenöser Verabreichung und bis zu einer Dosis von 100 mg/m² nach oraler Gabe an.

Absorption

Navelbine wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Tmax liegt zwischen 1,5 und 3 Stunden, das Blutspiegelmaximum (Cmax) beträgt nach einer Dosis von 80 mg/m² ungefähr 130 ng/ml.Die absolute Bioverfügbarkeit von Vinorelbin beträgt ca. 43 ± 14% und wird von einer gleichzeitigen Nahrungseinnahme nicht beeinflusst.

Orale Vinorelbin-Dosen von 60 und 80 mg/m² Körperoberfläche (KOF) führen zu ähnlichen Blutspiegeln wie jeweils 25 und 30 mg/m² KOF der intravenösen Darreichungsform.

Die interindividuelle Variabilität der Wirkstoffexposition ist nach oraler und intravenöser Verabreichung etwa gleich.

Der Serumspiegel steigt bis zu 10 mg/m2 proportional mit der Dosis an.

Distribution

Der Wirkstoff wird im Organismus breit verteilt; das Verteilungsvolumen beträgt über 21,2 l/kg. Die Bindung an Plasmaproteine ist niedrig (13,5%); dagegen wird Vinorelbin in hohem Grade an Thrombozyten gebunden (78%).Im Lungengewebe erreichen die Konzentrationen 300fach höhere Werte als im Serum. Vinorelbin wurde im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Metabolismus

Vinorelbin wird in der Leber in geringem Ausmass über CYP3A4 metabolisiert. Von den gebildeten Metaboliten ist nur der Hauptmetabolit 4-O-Deacetylvinorelbin aktiv. Es wurden keine Glucuron- oder Schwefelsäurekonjugate festgestellt.

Elimination

Die Blutkonzentrationen von Vinorelbine nehmen nach intravenöser Gabe triexponentiell ab. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 38 Stunden. Die Gesamtclearance von Vinorelbin ist hoch (0,72 l/h/kg) und entspricht der Leberdurchblutung. Vinorelbin wird vorwiegend biliär eliminiert, hauptsächlich in unveränderter Form und in geringem Masse als Metaboliten. Die renale Elimination ist gering (<20% der Dosis) und erfolgt im Wesentlichen in Form von unverändertem Vinorelbin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Renale Insuffizienz

Die Auswirkung einer renalen Insuffizienz auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.

Hepatische Insuffizienz/ Leberfunktionsstörungen durch Metastasen:

Untersuchungen an Patienten mit Lebermetastasen bei intravenöser und oraler Verabreichung ergaben, dass eine Reduktion der Clearance von Vinorelbin erst bei sehr ausgeprägter Metastasierung der Leber gefunden wird (75%). Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Bilirubin >2 des Normalwerts, OGN oder UNL) und Transaminasen >5 des Normalwerts (OGN oder UNL) war die durchschnittliche Gesamtclearance etwa gleich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wird dennoch vorgeschlagen, die Dosis zu reduzieren (siehe spezielle Dosierungsanweisungen).

Untersuchungen mit intravenösem und oralem Vinorelbin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Child Pugh A-C liegen nicht vor.

Ältere Patienten

Eine Studie mit Navelbine bei 52 älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Navelbine jedoch Vorsicht geboten

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Navelbine bei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt.

Präklinische Daten

Vinorelbin wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen. Aufgrund der Störung der Spindelfunktion während der Zellteilung werden Fehlteilungen von Chromosomen induziert (Aneuploidien und Polyploidien), und es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch beim Menschen auftreten.

In intravenösen Karzinogenitätsstudien an Maus und Ratte wurden Dosen bis 0,8 mg/kg Vinorelbin alle 2 Wochen während 78–104 Wochen verabreicht. Die höhere Inzidenz von Adenomen der Leber und der Harder'schen Drüse bei Mäusen und von Leukämien bei Ratten können als nicht substanzbedingt gewertet werden.

Intravenöse Reprotoxstudien an Ratten wiesen nicht auf eigentliche Teratogenität, auf peri/postnatale Toxizität oder auf Fertilitätsverminderung hin, währenddem beim Kaninchen bei Maternaltoxizität auch Missbildungen auftraten.

Die Toxizität nach wiederholter oraler Verabreichung von Vinorelbin an Ratten war geprägt durch Anämie, Neutropenie und Lymphopenie. Eine Folge davon waren Hämorrhagien und Infektionen. Erhöhte Leberenzyme korrelierten mit hepatozellulärer Nekrose und Entzündungen. Es wurden auch gastrointestinale Läsionen beobachtet, wobei nicht alle morphologischen Veränderungen Reversibilität zeigten. Der NOEL betrug in der subakuten oralen Studie 7,5 mg/kg und in der subchronischen Ratten-Studie 3 mg/kg. Vergleichbare Symptome wurden auch beim Hund beobachtet, mit einem NOEL von 0,25 mg/kg.

Mit anderen Vinca-Alcaloiden wurden Repolarisierungsstörungen am Herzen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusions-lösung darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt (Gefahr der Ausfällung) und nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Navelbine Weichkapseln sind im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) in der Originalpackung aufzubewahren.

Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusions-lösung ist im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) und vor Licht geschützt aufzubewahren.

Nicht Einfrieren.

Nach Anbruch Rest verwerfen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung in Neutral-glasflaschen, PVC und Polyethylenbeuteln (siehe Hinweise für die Handhabung) wurde die chemisch-physikalische Stabilität für folgende Zeiträume und Bedingungen nachgewiesen: 1 Tag bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Lichteinwirkung oder 40 Tage bei Raumtemperatur (15-25 °C) bzw. im Kühlschrank (2-8 °C), jeweils vor Licht geschützt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

Allfällige Reste verdünnter oder unverdünnter Lösung sind fachgerecht zu entsorgen.

Hinweise für die Handhabung

Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

Die Verabreichung muss unbedingt intravenös mittels eines Infusionsschlauchs erfolgen.

Navelbine kann als langsame Bolusinjektion (5 bis 10 Min.) in 20 bis 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% oder als Kurzinfusion (20 bis 30 Min.) in 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% verabreicht werden. Nach der Verabreichung sollte stets eine gründliche Spülung der Vene mit dem Lösungsmittel (250 ml physiologische Kochsalzlösung während 15 bis 30 Min.) vorgenommen werden.Die einwandfreie Einführung der Injektionsnadel in die Vene ist von ausserordentlicher Wichtigkeit.Falls Navelbine während der intravenösen Verabreichung in das paravenöse Gewebe infiltriert, kann es zu schweren lokalen Reizungen oder nekrotisierenden Veränderungen kommen. Die Verabreichung muss in diesem Falle unterbrochen, soviel Wirkstofflösung wie möglich aus dem betroffenen Bezirk abgesaugt und Hyaluronidase infiltriert werden, bevor die restliche Navelbine-Dosis in eine andere Vene verabreicht wird. In klinischen Studien musste bei ca. 75% der Patienten ein Zentralvenenkatheter gelegt werden.Navelbine ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus PVC oder Polyethylen oder Infusionsflaschen aus neutralem, farblosem Glas. Navelbine zeigt eine mehr oder weniger ausgeprägte gelbliche Färbung, die keinen Einfluss auf die Qualität des Präparats hat.

Navelbine Weichkapseln

Navelbine Weichkapseln sind nur für den oralen Gebrauch bestimmt und in einer kindergesicherten Packung abgepackt.

Öffnung

1. Schneiden Sie den Blister entlang der schwarz gepunkteten Markierung mit einer Schere auf.

2. Entfernen Sie die weiche Plastikfolie.

3. Drücken Sie die Weichkapsel durch die Aluminiumfolie.

Beschädigte Weichkapseln dürfen nicht geschluckt werden, sondern sollten fachgerecht entsorgt werden. Hat ein Patient versehentlich eine Weichkapsel zerkaut, sollte er den Mund mit Wasser oder physiologischer Natriumchloridlösung gründlich ausspülen.

Hinweise betreffend Zytostatika

Bei der Handhabung von Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung, der Zubereitung von Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu beachten.

Die Vorbereitung und Verabreichung der Navelbine-Lösung sollen durch qualifiziertes Personal erfolgen. Schwangere Frauen sollen mit dem Präparat nicht in Berührung kommen.

Die Vorbereitung der Navelbine-Lösung soll mit Schutzbrille, Einweghandschuhen, Schutzmaske und Einwegschürze an einem dafür vorgesehenen Arbeitsplatz im Laminar Flow erfolgen.

Die Navelbine-Lösung resp. der bei Beschädigung der Weichkapsel austretende flüssige Inhalt haben bei Kontakt mit Haut, Schleimhaut oder Augen eine Reizwirkung. Bei jedem Kontakt ist die kontaminierte Stelle mit viel Wasser oder mit physiologischer Natriumchloridlösung zu waschen.

Zulassungsnummer

51783, 56774 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Stand der Information

Dezember 2015

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.