Norsol Tabl 400 Mg 42 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Norfloxacinum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 400 mg Norfloxacin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Norsol ist angezeigt zur Behandlung von:

  • komplizierten und unkomplizierten, akuten und chronischen Infektionen der oberen und unteren Harnwege. Sofern Norfloxacin-empfindliche Bakterien die Ursache sind, gilt dies für Zystitis, Pyelitis, Zystopyelitis, Harnweginfekte bei urologischen Eingriffen, neurogener Blase und Nierensteinleiden;
  • akuter bakterieller Gastroenteritis, verursacht durch empfindliche Keime;
  • Gonokokken-Urethritis, -Zervicitis oder -Proktitis, verursacht durch Penicillinase- oder nicht Penicillinase-produzierende Neisseria gonorrhoeae.

Zur Prophylaxe von:

Sepsis bei Patienten mit ausgeprägter Granulozytopenie (in klinischen Studien definiert durch ≤100 Granulozyten/mm³ während einer Woche oder länger); Norfloxacin hemmt die endogene aerobe Darmflora, die bei Patienten mit Neutropenie (z.B. Leukämie-Patienten unter Chemotherapie) eine Sepsis verursachen kann.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Behandlung

Die Empfindlichkeit der kausalen Keime auf Norfloxacin sollte getestet werden. Die Behandlung kann jedoch einsetzen, bevor das Ergebnis dieser Tests vorliegt.

Bei der Behandlung von Harnweginfektionen beträgt die übliche Dosierung für Erwachsene zweimal täglich 400 mg Norsol 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit.

Bei Frauen mit unkomplizierter akuter Zystitis hat sich eine 3-Tagestherapie als wirkungsvoll erwiesen.

Zur Behandlung der chronischen rezidivierenden Harnweginfektion beträgt die Dosis von Norsol zweimal täglich 400 mg während bis zu 12 Wochen. Wenn die Behandlung in den ersten 4 Wochen zu einer adäquaten Unterdrückung der Keime führt, kann die Dosierung von Norsol auf 400 mg täglich gesenkt werden.

Bei akuter bakterieller Gastroenteritis beträgt die übliche Dosierung zweimal täglich 400 mg Norsol während 5 Tagen.

Bei akuter gonorrhoischer Urethritis, Proktitis oder Zervicitis werden 800 mg Norsol als Einmaldosis verabreicht.

Dies reicht aber möglicherweise nicht aus, um eine begleitende Infektion durch Chlamydien oder Mycoplasmen, resp. eine sogenannte postgonorrhoische Urethritis, zu sanieren.

Prophylaxe

Zur Sepsisprophylaxe bei schwerer Neutropenie beträgt die empfohlene Dosierung dreimal täglich 400 mg Norsol, solange die schwere Neutropenie besteht. Allerdings stehen zur Zeit keine Daten zur Verfügung, um eine Behandlung während mehr als 8 Wochen empfehlen zu können.

Spezielle Dosierungsanweisung

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

In Studien mit Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m², bei welchen eine Hämodialysebehandlung nicht erforderlich war, betrug die Plasmahalbwertszeit von Norfloxacin ungefähr 8 Stunden. Klinische Studien zeigten keinen Unterschied zwischen der Halbwertszeit von Norfloxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min/1,73 m² und der Halbwertszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-30 ml/min/1,73 m². Daher wird für diese Patienten eine Filmtablette à 400 mg pro Tag empfohlen. Bei dieser Dosierung übersteigt die Norfloxacin-Konzentration in den massgeblichen Geweben oder Körperflüssigkeiten die MHK der meisten auf den Wirkstoff empfindlichen Keime.

Es gibt wenig hinreichende Daten zur Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min/1,73 m².

Für eine Dosierungsempfehlung bei Gonorrhö liegen unzureichende Erfahrungen vor betreffend Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min/1,73 m² oder weniger.

Bei Patienten mit Typhus abdominalis und einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min/1,73 m² liegen keine Daten vor.

Korrekte Art der Einnahme

Norsol sollte zusammen mit einem Glas Wasser mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Essen oder der Einnahme von Milch eingenommen werden. Falls gleichzeitig Multivitaminpräparate oder andere Präparate, die Eisen und/oder Zink enthalten, Antacida mit Magnesium- und/oder Aluminiumhydroxid oder Sucralfat sowie Didanosine (Videx) eingenommen werden, sollten diese mindestens 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Norsol eingenommen werden (vgl. auch Rubrik «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Medikaments oder gegen chemisch verwandte antibakterielle Chinolone.

Bei Patienten mit Anurie ist die Gabe von Norsol kontraindiziert.

Kinder

Norsol sollte bei Kindern unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da aufgrund von Ergebnissen aus Tierversuchen Gelenkknorpelschädigungen beim Heranwachsenden nicht ausgeschlossen werden können. Sicherheit und Wirksamkeit von Norsol bei Kindern sind nicht belegt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Konvulsionen oder anderen zu Krampfanfällen prädisponierenden Faktoren in der Anamnese sollte Norsol mit Vorsicht verwendet werden. Konvulsionen wurden selten bei Patienten unter Norsol beobachtet.

Unter Norsol wurde selten Tendinitis und/oder Sehnenruptur beobachtet, besonders bei gleichzeitiger Corticosteroidmedikation. Wenn ein Patient Symptome einer Tendinitis und/oder Ruptur entwickelt, sollte Norsol sofort abgesetzt werden und der Patient entsprechend behandelt werden.

Bei Patienten mit latentem oder bestehendem Defekt der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenaseaktivität, die mit Chinolonantibiotika einschliesslich Norsol behandelt wurden, wurde selten über hämolytische Reaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Chinolone, einschliesslich Norsol, können die Anzeichen einer Myasthenia gravis verstärken und zur lebensbedrohlichen Schwächung der Atemmuskulatur führen. Vorsicht ist beim Einsatz von Chinolonen einschliesslich Norsol bei Patienten mit Myasthenia gravis geboten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Einige Chinolone werden mit der Verlängerung des QT-Intervalls des EKGs und mit seltenen Fällen von Arrhythmie in Verbindung gebracht. Während Postmarketing Beobachtung wurden sehr selten über Fälle von Torsade de Pointes bei Patienten, die Norfloxacin einnahmen, berichtet. Diese Berichte betrafen meistens Patienten, die andere Erkrankungen hatten und eine Verbindung mit Norfloxacin konnte nicht bestätigt werden. Bei Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT Intervalls verursachen, kann das Risiko von Arrhythmien gesenkt werden, wenn bei Hypokaliämie, signifikanter Bradykardie oder gleichzeitiger Behandlung mit einem Antiarrhythmikum der Klasse IA oder III auf die Anwendung verzichtet wird. Chinolone sollten bei Patienten die Cisaprid, Erythromycin, Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva einnehmen oder eine QT-Verlängerung in der persönlichen oder Familienanamnese haben, mit Vorsicht verwendet werden.

Colitis pseudomembranacea wurde unter fast allen antibakteriellen Behandlungen einschliesslich Norsol beobachtet, wobei der Schweregrad von leicht bis lebensbedrohend variieren kann. Bei Patienten, die nach Behandlung mit Antibiotika eine Diarrhö entwickeln, sollte diese Diagnose berücksichtigt werden. Studien weisen darauf hin, dass ein Toxin von Clostridium difficile die Hauptursache von antibiotika-assozierter Colitis ist. Wenn Verdacht auf eine Clostridium difficile assozierte Diarrhö (CDAD) besteht oder bestätigt wurde, sollten Antibiotika, welche nicht gegen C. difficile wirksam sind, abgesetzt und sofort eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Peristaltik hemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.

Bei extremer Sonnenbestrahlung wurden Photosensibilitäts-Reaktionen beobachtet.

Extreme Sonnenbestrahlung sollte unter Therapie mit Norsol vermieden werden. Falls Photosensibilität auftritt sollte die Therapie abgebrochen werden.

Norsol wird primär durch die Niere ausgeschieden. Bei schwerer Niereninsuffizienz können daher die Urinkonzentrationen von Norsol erheblich beeinträchtigt sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Periphere Neuropathie: Berichten zufolge sind bei Patienten, die Fluorochinolonen (darunter Norfloxacin) erhalten haben, Fälle von sensorischer bzw. sensomotorischer peripherer Neuropathie aufgetreten, wobei sich derartige Neuropathien rasch manifestieren können. Zeigt ein Patient Neuropathie-artige Symptome, muss Norsol Sandoz abgesetzt werden. Dadurch kann das mögliche Risiko für die Herausbildung eines irreversiblen Zustands verringert werden.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid beeinflusst die Serumkonzentration von Norfloxacin nicht, aber die Urinausscheidung des Wirkstoffs nimmt ab.

Wie für andere antibakterielle organische Säuren wurde auch für Norfloxacin in vitro ein Antagonismus mit Nitrofurantoin festgestellt. Dasselbe gilt für Chloramphenicol und Tetracyclin.

Für Quinolone, einschliesslich Norfloxacin, wurde in vitro gezeigt, dass sie CYP1A2 hemmen. Die gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die durch CYP1A2 metabolisiert werden (z.B. Coffein, Clozapin, Olanzapin, Ropinirol, Tacrin, Theophyllin, Tizanidin), kann zu erhöhten Substratkonzentrationen führen, wenn das Arzneimittel in normalen Dosen gegeben wird. Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Norfloxacin einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden.

Bei gleichzeitigem Einsatz von Theophyllin mit Chinolonen wurden erhöhte Plasmaspiegel von Theophyllin beobachtet. Selten wurden Theophyllin-bedingte Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Norfloxacin beobachtet. Daher sollten die Theophyllin-Plasmaspiegel überwacht werden und, falls erforderlich, die Theophyllindosis entsprechend angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin mit Norfloxacin wurden erhöhte Cyclosporin-Serumspiegel beobachtet. Daher sollten bei gleichzeitigem Einsatz von Cyclosporin und Norfloxacin die Cyclosporinspiegel überwacht werden und die Cyclosporindosis entsprechend angepasst werden.

Chinolone, einschliesslich Norfloxacin, können den Effekt oraler Antikoagulantien, einschliesslich Warfarin und seinen Derivaten sowie Fluindione oder ähnliche Substanzen verstärken.

Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Produkte mit Norsol sollte die Prothrombinzeit, oder andere geeignete Koagulationstests, engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen wie Norfloxacin mit Glyburid (einem Sulfonylharnstoffderivat) führte in seltenen Fällen zu schwerwiegender Hypoglykämie. Deshalb wird empfohlen, die Blutzuckerwerte zu überwachen, wenn diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden.

Multivitamine, Eisen oder zinkhaltige Produkte, Antazida oder Sucralfat sollten nicht gleichzeitig mit Norsol verabreicht werden, sondern in einem Abstand von mindestens 2 Stunden, da sie mit der Absorption von Norfloxacin interferieren können, was zu geringeren Serum- und Urinkonzentrationen von Norsol führen kann.

Didanosin sollte nicht gleichzeitig oder innerhalb von zwei Stunden nach der Einnahme von Norsol eingenommen werden, da dieses mit der Absorption interferieren und zu niedrigeren Serum- und Urinspiegeln von Norfloxacin führen könnte.

Einige Chinolone, einschliesslich Norsol, können auch mit dem Metabolismus von Coffein interferieren. Das kann zu einer verminderten Ausscheidung von Coffein führen und damit die Halbwertszeit von Coffein verlängern, was zu einer Akkumulation von Coffein im Plasma führen kann, wenn coffeinhaltige Produkte während der Einnahme von Norsol konsumiert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) mit Chinolonen, einschliesslich Norfloxacin, kann das Risiko für eine ZNS-Stimulation und Krampfanfälle erhöhen. Deshalb sollte Norsol bei Patienten, die gleichzeitig NSAR erhalten, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Tierstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Chinolonen in Kombination mit Fenbufen zu Konvulsionen führen kann. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Chinolonen und Fenbufen vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Norsol soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Norsol und verwandte Substanzen haben im Tierversuch gezeigt, dass sie Schädigungen des Gelenkknorpels beim heranwachsenden Tier verursachen können. Solche unerwünschten Effekte können beim Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Norsol tritt in das Nabelschnurblut und das Fruchtwasser über.

Bei Abgabe von 200 mg Norfloxacin an stillende Mütter liess sich die Substanz in der Muttermilch nicht nachweisen. Da es sich dabei aber um eine geringe Dosis handelt und andere Chinolone in die Muttermilch gelangen, sollte Norsol hier höchstens bei zwingender Indikation gegeben werden, im Hinblick auf die im Tierversuch nachgewiesenen Knorpelschäden beim wachsenden Organismus.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Norsol bei einigen Patienten Schwindel oder Schwindelgefühl hervorrufen kann, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Norsol reagieren, bevor Auto gefahren, Maschinen bedient oder andere Aktivitäten ausgeübt werden, die Aufmerksamkeit und Koordination verlangen.

Unerwünschte Wirkungen

Norsol wurde bei ca. 2900 Patienten in klinischen Studien auf Sicherheit untersucht.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet oder stammen aus Postmarketing Berichten:

Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: vaginale Candidiasis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie, erniedrigter Hämatokrit, Thrombozytopenie.

Selten: hämolytische Anämie manchmal assoziiert mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel.

Sehr selten: Agranulozytose.

Störungen des Immunsystems

Selten: Angioödem, Überempfindlichkeitsreaktion, Vasculitis, anaphylaktische Reaktion, Dyspnoe.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Depressionen, Schlafstörungen, Nervosität, Ängstlichkeit.

Selten: Desorientiertheit, Reizbarkeit, Euphorie, Halluzinationen, psychische Störungen, Verwirrtheit, psychotische Reaktionen.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie, Sensibilitätsstörung, Dysgeusia, bitterer Geschmack, Krampfanfälle.

Selten: Tremor, Polyneuropathie einschliesslich Guillain-Barré-Syndrom, Myoklonien einschliessliche Exazerbation von Myasthenia gravis.

Sehr selten: Periphere Neuropathie des sensorischen bzw. sensomotorischen Systems.

Augenleiden

Selten: Epiphora, Sehstörung.

Häufigkeit nicht bekannt: Ablatio retinae.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten: Tinnitus.

Sehr selten: Hörverlust.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Durchfall, Bauchschmerzen/-krämpfe, Magenbrennen, Erbrechen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Dyspepsie, Dysphagie, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, Unterleibsschmerzen.

Selten: Pankreatitis, pseudomembranöse Kolitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Erhöhung der ALT (SGPT), AST (SGOT).

Selten: Ikterus, Hepatitis, cholestatische Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Urticaria.

Selten: Photosensibilität, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell syndrome).

Häufigkeit nicht bekannt: leukozytoklastische Vaskulitis, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS Syndrom).

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Selten: Arthralgie, Myalgie, Arthritis.

Sehr selten: Tendinitis, Sehnenruptur.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: erhöhtes Serumkreatinin.

Selten: interstitielle Nephritis, Nierenversagen.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase und LDH.

Sehr selten: erhöhte Kreatinkinase (CK).

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen bezüglich Überdosierung vor.

Im Falle einer vor kurzem eingetretenen, akuten Überdosierung sollte der Magen entleert werden, durch Erbrechen oder Magenspülung, und der Patient sollte sorgfältig überwacht und symptomatisch behandelt werden.

Im Falle einer vor kurzem eingetretenen, akuten Überdosierung sollte der Patient angewiesen werden, Calcium-haltige Lösungen zu trinken, um Norfloxacin in einen Calcium-Komplex zu transformieren, welcher nur in sehr geringem Mass aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird.

Eine entsprechende Hydration sollte aufrechterhalten werden.

Bei wenigen Patienten, die hohe Dosen Norfloxacin erhielten, wurde eine Krystallurie beobachtet. Diese Patienten sollten genügend trinken, um eine entsprechende Hydration aufrecht zu erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01MA06

Wirkungsmechanismus

Norsol (Norfloxacin) ist ein Chinolincarboxylsäurederivat mit antibakterieller Wirkung zur oralen Verabreichung.

Norfloxacin besitzt im aeroben Bereich ein antibakterielles in-vitro-Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Erreger.

Norfloxacin hemmt die bakterielle Desoxyribonukleinsäuresynthese und wirkt bakterizid. Auf molekularer Ebene wurden Norfloxacin in Zellen von Escherichia coli drei spezifische Vorgänge zugeordnet:

  1. Hemmung der ATP-abhängigen und DNS-Gyrase-katalysierten DNS Aufwicklungsreaktion.
  2. Hemmung der Auflockerung aufgewickelter DNS.
  3. Begünstigung des Bruchs von Doppelstrang-DNS.

Resistenzbildung (Häufigkeit und Mechanismus)

Durch Spontanmutation bedingte Resistenz gegen Norfloxacin wird selten beobachtet (Grössenordnung 10-12 bis 10-9).

Resistenz im Verlaufe der Behandlung mit Norfloxacin trat bei weniger als 1% der Patienten auf; Mikroorganismen, die am ehesten resistenzanfällig sind:

Pseudomonas aeruginosa;

Klebsiella pneumoniae;

Acinetobacter spp;

Enterokokken;

Staph. aureus (Methicillin-resistent).

Dank seiner spezifischen Struktur ist Norfloxacin gegen Mikroorganismen wirksam, die gegen andere organische Säuren wie Nalidixin-, Oxolin-, Pipemidsäure sowie Cinoxacin und Flumequin resistent sind. In-vitro-Resistenz gegen Norfloxacin bedeutet auch Resistenz gegen die genannten organischen Säuren. Vorläufige Studien lassen vermuten, dass Norfloxacin-resistente Keime im Allgemeinen auch gegen Pefloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin und Enoxacin resistent sind.

Norfloxacin zeigt keine Kreuzresistenz mit strukturell nicht verwandten antibakteriellen Substanzen wie Penicillinen, Cephalosporinen, Tetracyclinen, Makroliden, Aminocyclitolen, Sulfonamiden, 2-4-Diaminopyrimidinen oder deren Kombinationen (z.B. Co-Trimoxazol).

Antimikrobielles in-vitro-Wirkungsspektrum von Norfloxacin

Die Auswertung der gesamten klinischen Erfahrungen mit Norfloxacin zeigt eine gute Übereinstimmung zwischen den Empfindlichkeitstests in-vitro und der bakteriologischen und klinischen Wirksamkeit.

Das Vorkommen von Resistenzen kann bei bestimmten Spezies geographisch schwanken und sich mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Die unten stehende Tabelle kann nur einen Anhalt für die Wahrscheinlichkeit geben, ob die Mikroorganismen Norfloxacin-sensibel sein werden oder nicht.

Tabelle 1. Empfindliche Organismen*

Zahl derIsolateBereich (mg/l)Mittlere MHK 90(mg/l)
MinMax
Aeromonas hydrophila83≤0,015>320,5
Citrobacter freundii2100,03>328
Enterobacter aerogenes2040,03>32>32
Enterobacter cloacae238≤0,015>328
Enterococcus faecalis2420,5>32>32
Escherichia coli258≤0,015>32>32
Escherichia coli ESBL +190,06>32>32
Escherichia coli ESBL –239≤0,015>32>32
Haemophilus influenzae214≤0,015160,06
Haemophilus parainfluenzae132≤0,01510,12
Klebsiella oxytoca2360,03>324
Klebsiella pneumoniae236≤0,015>3216
Klebsiella pneumoniae ESBL +290,06>32>32
Klebsiella pneumoniae ESBL –207≤0,015>321
Morganella morganii211≤0,015>3232
Neisseria gonorrhoeae320,015>41
Proteus mirabilis2400,03>3216
Proteus vulgaris191≤0,015160,12
Providencia rettgeri750,03320,25
Providencia stuartii102≤0,015>32>32
Pseudomonas aeruginosa2420,03>32>32
Salmonella spp.2050,0320,5
Serratia marcescens2250,03>328
Shigella spp.1060,03160,25
Staphylococcus aureus2560,12>322
Staphylococcus epidermidis145≤0,015>3216
Staphylococcus saprophyticus1180,25322
Staphylococcus agalactiae2320,12>328

* Daten der in-vitro Empfindlichkeitsprüfung von einer EU Surveillance Studie, bei welcher in 13 europäischen Ländern von September 2004 bis März 2006 Mikroorganismen gesammelt wurden.

Stämme von Neisseria gonorrhoeae, sind inzwischen in der Schweiz (Stand 2009) überwiegend gegen Norfloxacin resistent.

Mit Ausnahme von Clostridium perfringens ist Norfloxacin nicht wirksam gegen Anaerobier wie z.B. Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. und Clostridium spp.

Empfindlichkeitsprüfung

Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (früher NCCLS) – Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung

Tests zur Empfindlichkeitsprüfung

Sofern verfügbar, sollten dem Arzt resp. der Ärztin die Ergebnisse von in-vitro Empfindlichkeitsprüfungen in Form von periodischen Berichten zur Verfügung gestellt werden, welche das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und ambulant erworbenen Pathogenen beschreiben. Diese Berichte sollten dem Arzt resp. der Ärztin helfen, die wirksamste antimikrobielle Substanz auszuwählen.

Dilutionstests

Zur Bestimmung der minimalen antibiotischen Hemmkonzentrationen (MHK) werden quantitative Methoden verwendet. Diese MHK erlauben die Einschätzung der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Substanzen. Die MHK-Werte sollten mit einer Standardmethode bestimmt werden. Standardmethoden basieren auf einem Dilutionstest1 (Bouillon oder Agar) oder äquivalenten Tests mit Standard-Inoculum-Konzentrationen und Standardkonzentrationen von Norfloxacin Pulver. Die MHK-Werte sollten entsprechend der in Tabelle 2 dargestellten Kriterien interpretiert werden.

Diffusionstests

Quantitative Methoden basierend auf der Messung von Zonendurchmessern ergeben ebenfalls reproduzierbare Angaben zur Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber antibakteriellen Substanzen. Eine dieser Standardmethoden2 erfordert die Verwendung von Standard-Inoculum-Konzentrationen. Bei dieser Methode werden Papier-Disks, welche mit 10 µg Norfloxacin imprägniert sind, verwendet, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Norfloxacin zu untersuchen. Die Kriterien zur Interpretation der Disk-Diffusion sind in Tabelle 2 dargestellt.

Anaerobe Methoden

Für Anaerobier kann die Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin in Form von MHKs mit einer Standardtestmethode3, 4 ermittelt werden. Die erhaltenen MHK-Werte sollten anhand der in Tabelle 2 dargestellten Kriterien interpretiert werden.

1 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7-A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

2 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2-A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

3 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria-Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11-A6. CLSI, Wayne, PA, January 2004.

4 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic bacteria: Informational Supplement. Approved Standard, CLSI Document M100-S16. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

Tabelle 2. CLSI Kriterien zur Interpretation der Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin

Dilutionstest (MHK in µg/ml)Disk-Diffusionstest(Zonendurchmesser in mm)
PathogenSIRSIR
Aerobier und fakultative Aerobier (andere als Streptococcus spp. und Haemophilus spp.)≤48≥16≥1713–16≤12
Enterococcus spp.≤48≥16≥1713–16≤12
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus spp. (nur beta-hämolytische)
Haemophilus spp.
Anaerobier

Eine Beurteilung als «empfindlich» bedeutet, dass es wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht. Eine Beurteilung als «intermediär empfindlich» bedeutet, dass das Resultat nicht eindeutig ist und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig empfindlich ist auf alternative, aus klinischer Sicht mögliche Arzneimittel. Diese Kategorie schliesst die Möglichkeit einer Anwendung bei Infektionen in Körperbereichen, wo sich das Arzneimittel physiologischerweise anreichert oder bei Situationen, wo hohe Arzneimitteldosierungen verwendet werden können, mit ein. Diese Kategorie bildet auch einen Pufferbereich, in welchem verhindert wird, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren grössere Abweichungen in der Interpretation verursachen. Eine Beurteilung als «resistent» bedeutet, dass es nicht wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht; in diesen Fällen sollten andere Behandlungen gewählt werden.

Qualitätskontrolle

Standardisierte Empfindlichkeitsprüfungen setzen die Verwendung von Mikroorganismen voraus, welche für die Qualitätskontrolle bestimmt sind, um die technischen Aspekte des Prüfverfahrens zu kontrollieren. Standart Norfloxacin Pulver sollte die folgenden, in Tabelle 3 angegebenen Wertebereiche ergeben. Mikroorganismen zur Qualitätskontrolle (QC Stämme) sind spezifische Stämme von Organismen mit intrinsischen biologischen Eigenschaften. QC Stämme sind sehr stabil, wodurch sie ein einheitliches und reproduzierbares Empfindlichkeitsmuster ergeben. Die spezifischen Stämme, welche für die mikrobiologische Qualitätskontrolle verwendet werden, sind klinisch nicht von Bedeutung.

Tabelle 3. Akzeptierbare Bereiche zur Qualitätskontrolle für Norfloxacin

QC StammATCCDilutionstest (MHK in µg/ml)Disk-Diffusionstest(Zonendurchmesser in mm)
Enterococcus faecalis292122–8NA
Staphylococcus aureus292130,5–2NA
Staphylococcus aureus25923NA17–28
Streptococcus pneumoniae¹496192–815–21
Escherichia coli259220,03–0,1228–35
Pseudomonas aeruginosa278531–422–29

1 Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, mittels Bouillon-Mikrodilutionstest untersucht, unter Verwendung von cationen-adjustierter Mueller-Hinton Bouillon mit 2 bis 5% lysiertem Pferdeblut, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20-24 Stunden.

Europäisches Kommittee zur antimikrobiellen Empfindlichkeitsprüfung (EUCAST)

Grenzwerte

Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Norfloxacin zur Unterscheidung von empfindlichen (E) und resistenten (R) Pathogenen sind wie folgt:

Enterobacteriaceae: E ≤0,5 mcg/ml, R >1 mcg/ml.

Pharmakokinetik

Absorption

Norfloxacin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Bei gesunden Freiwilligen wurde nachgewiesen, dass mindestens 30-40% einer oralen Dosis Norfloxacin resorbiert werden. Ungefähr eine Stunde nach Verabreichung einer 400-mg-Dosis ergibt sich so eine Serumkonzentration von 1,5 µg/ml.

Distribution

In verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten wurden 1 bis 4 Stunden nach einer Dosis von 2× 400 mg die folgenden mittleren Konzentrationen gemessen:

Nierengewebe 7,3 µg/g.

Prostata 2,5 µg/g.

Samenflüssigkeit 2,7 µg/ml.

Hoden 1,6 µg/g.

Uterus/Cervix 3,0 µg/g.

Vagina 4,3 µg/g.

Tube 1,9 µg/g.

Gallenblase 1,8 µg/g (gemessen 4-6 Stunden nach einer 400 mg Dosis).

Galle 6,9 µg/ml (nach einer Dosis von 2× 200 mg).

Die Konzentration von Norfloxacin in der Galle kann bis 10 mal höher sein als die entsprechende Serumkonzentration.

Die Proteinbindung von Norfloxacin beträgt 10%-15%.

Metabolismus/Elimination

Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit beträgt 3-4 Stunden und ist dosisunabhängig.

Norfloxacin wird durch Metabolisierung und Exkretion via Galle und Urin eliminiert. Nach einer Einzeldosis Norfloxacin zu 400 mg wurde nach 12, 24 bzw. 48 Stunden eine mittlere antimikrobielle Aktivität gemessen, die 278, 773 bzw. 82 µg Norfloxacin pro Gramm Fäzes entsprach. Die renale Exkretion erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion, was in der hohen renalen Clearance-Rate (ungefähr 275 ml/min) zum Ausdruck kommt.

Nach einer Einzeldosis zu 400 mg erreichen die Konzentrationen im Urin bei gesunden Freiwilligen nach 2-3 Stunden 200 µg/ml oder mehr, und die Werte lagen während mindestens 12 Stunden über 30 µg/ml. In den ersten 24 Stunden werden 33-48% einer Dosis im Urin wiedergefunden.

Norfloxacin kommt im Urin als Norfloxacin und in Form von sechs aktiven Metaboliten mit schwächerer antimikrobieller Wirksamkeit vor, wobei die unveränderte Substanz mehr als 70% der Gesamtexkretion ausmacht. Die bakterizide Wirksamkeit von Norfloxacin wird durch den pH des Urins nicht beeinflusst.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei 65-75jährigen gesunden Freiwilligen mit einer ihrem Alter entsprechenden normalen Nierenfunktion wird Norfloxacin etwas langsamer eliminiert infolge der altersmässig leicht herabgesetzten Nierentätigkeit. Die Resorption von Norfloxacin scheint davon nicht betroffen zu sein. Die effektive Serumhalbwertszeit von Norfloxacin bei diesen älteren Personen beträgt 4 Stunden.

Das pharmakokinetische Verhalten von Norfloxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/min war annähernd gleich wie bei gesunden Freiwilligen nach Einnahme von 400 mg Norfloxacin. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min war die renale Ausscheidung von Norfloxacin bedeutend vermindert. Die effektive Serumhalbwertszeit betrug bei solchen Patienten 8 Stunden. Die Resorption von Norfloxacin scheint durch die abnehmende Nierentätigkeit nicht beeinträchtigt zu sein.

Präklinische Daten

Norfloxacin verursachte bei 3 bis 5 Monate alten Hunden in 4- oder mehrfach-höherer Dosis als beim Menschen Blasenbildung und manchmal Erosion der Knorpel der gewichttragenden Gelenke. Ähnliche Veränderungen wurden durch andere strukturverwandte Arzneimittel verursacht. Bei 6 Monate alten oder älteren Hunden traten diese Veränderungen nicht auf.

Teratologiestudien bei Mäusen und Ratten und Fertilitätsstudien bei Mäusen mit oral verabreichten 30 bis 50fach höheren Dosierungen als beim Menschen zeigten keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte. Embryotoxozität wurde bei Dosen von 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen beobachtet. Diese trat nachfolgend zur mütterlichen Toxizität auf und ist auf den spezifisch antibiotischen Effekt in Kaninchen zurückzuführen.

Obwohl die Substanz bei Cynomolgus Affen nicht teratogen war, wurde bei mehrfach höheren als den therapeutischen Dosen ein erhöhter Prozentsatz an Embryonenverlust beobachtet.

Bei männlichen und weiblichen Mäusen und Ratten wurde bei oral verabreichten Einzeldosen von bis zu 4 g/kg keine signifikante Letalität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Normalabweichungen von Laborwerten wurden während der klinischen Prüfungen selten beobachtet. Es wurde lediglich – mit einer Inzidenz von weniger als 0,3% – über Leukopenie, Eosinophilie, Neutropenie, Thrombozytopenie, erhöhte Transaminasen berichtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel in der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

54301 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.

Domizil

Rotkreuz.

Stand der Information

Januar 2014.

Verwendung dieser Informationen

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