Relenza Disk 5 Mg 20 Dos

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Zanamivirum.

Hilfsstoff: Lactosum q.s. ad pulverem pro 25 mg (Lactose enthält Milchproteine [0,1–0,2% w/w]).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Disk zu 5 mg pro Einzeldosis (4 Einzeldosen pro Disk).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie

Behandlung der Influenza A und B bei Erwachsenen und Kindern ab 7 Jahren.

Zanamivir ist in vitro bei Influenza B wirksam, aber es gibt nur wenig klinische Daten.

Prophylaxe

Prophylaxe der Influenza A und B bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren.

Die klinischen Daten beziehen sich bisher nur auf Studien bei gesunden jungen Erwachsenen. Daten für Risikopatienten liegen noch nicht vor.

Dosierung/Anwendung

Relenza ist ausschliesslich zur (oralen) inhalativen Verabreichung bestimmt und die Disk können nur zusammen mit dem beiliegenden Diskhaler verwendet werden.

Bei Kindern ist eine genaue Erklärung der Inhalationstechnik wichtig, damit die volle Wirksamkeit des Präparates gewährleistet ist.

Behandlung der Influenza

Erwachsene und Kinder ab 7 Jahren

2× täglich 2 Einzeldosen zu 5 mg (= 20 mg/Tag) während 5 Tagen.

Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden und zwar am 1. oder 2. Tag nach Auftreten der ersten Symptome.

Prophylaxe

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

2 Einzeldosen zu 5 mg 1× täglich (= 10 mg/Tag) während 10 Tagen. Die Behandlungsdauer kann maximal bis auf 1 Monat erhöht werden, wenn die Zeitspanne des Expositionsrisikos mehr als 10 Tage beträgt.

Erfahrungen über längere Expositionszeiten liegen noch nicht vor.

Ferner kann Zanamivir während der Influenzaperiode zusätzlich zu einer Grippeimpfung verabreicht werden, um die Zeit bis zur Vervollständigung des Impfschutzes (2–4 Wochen) zu überbrücken.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz und beim älteren Patienten ist eine Dosisanpassung nicht notwendig (vgl. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Relenza ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Zanamivir oder den Hilfsstoff Lactose/Milchproteine (vgl. «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Erfahrungen mit Relenza sind beschränkt bei Patienten mit schwerem Asthma, schwerer chronisch obstruktiver Lungenkrankheit, anderen schweren chronischen Atemwegserkrankungen, bei immunsupprimierten Patienten und bei Patienten mit schweren chronischen Erkrankungen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relenza konnte bei diesen Patientengruppen bisher nicht nachgewiesen werden. Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen bei älteren Patienten vor.

Eine Influenza-Infektion kann mit einer bronchialen Hyperreagibilität assoziiert sein.

Es liegen sehr seltene Berichte von Patienten vor, bei welchen unter Zanamivir ein Bronchospasmus und/oder eine Abnahme der Lungenfunktion auftraten, die rasch einsetzen und/oder schwerwiegend sein können. Einige dieser Patienten hatten anamnestisch keine Atemwegserkrankungen. Patienten, welche Reaktionen dieser Art aufweisen, müssen Zanamivir absetzen und ihren Arzt kontaktieren.

Bei Patienten mit Asthma oder COPD soll eine sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen. Insbesondere sollte über das potentielle Risiko eines Bronchospasmus unter Zanamivir informiert und ein rasch wirksamer Bronchodilatator zur Verfügung gestellt werden. Sofern eine enge medizinische Überwachung und eine angemessene klinische Betreuung im Falle einer Bronchokonstriktion nicht verfügbar sind, sollte Relenza nicht angewendet werden. Patienten, die unter einer obstruktiven Atemwegserkrankung leiden, sollten angewiesen werden, ihre Bronchodilatatoren vor der Inhalation von Zanamivir einzusetzen. Zudem soll bei diesen Patienten die zugrunde liegende Behandlung der Bronchialerkrankung während der Therapie mit Zanamivir intensiviert werden.

Zanamivir Pulver zur Inhalation darf nicht für die Ex-tempore-Zubereitung von Lösungen zur Verabreichung mittels Vernebelung oder mechanischer Ventilation verwendet werden. Es liegen Berichte vor, nach denen eine aus Zanamivir Pulver zur Inhalation zubereitete Lösung durch Vernebelung oder über die mechanische Ventilation an hospitalisierte Influenza-Patienten verabreicht wurde, in einem Fall mit Todesfolge. Den Angaben zufolge behinderte bei diesem Patienten die in der Formulierung enthaltene Laktose die ordnungsgemässe Funktion des verwendeten Geräts. Zanamivir Pulver zur Inhalation darf nur mithilfe des dafür vorgesehenen Geräts verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Influenza kann mit einer Vielzahl neurologischer Symptome oder Verhaltensauffälligkeiten verbunden sein. Es gab seit der Markteinführung (v.a. in Japan und bei pädiatrischen Patienten) Berichte von Krämpfen, Delirium, Halluzination und abnormalem Verhalten bei Influenza-Patienten, die Neuraminidase-Hemmer erhalten hatten, darunter auch Zanamivir. Die Ereignisse wurden vor allem im frühen Erkrankungsstadium beobachtet, oftmals mit plötzlichem Auftreten und schneller Resolution. Der Einfluss von Zanamivir auf diese Ereignisse konnte nicht belegt werden. Falls neuropsychiatrische Symptome auftreten, sollten Risiko und Vorteile einer weiteren Behandlung individuell abgewogen werden.

Interaktionen

Zanamivir bindet nicht an Proteine und wird in der Leber nicht metabolisiert oder verändert. Klinisch signifikante Interaktionen sind deshalb unwahrscheinlich.

Falls gleichzeitig andere inhalativ verabreichte Medikamente (z.B. Kortikosteroide, Beta2-Mimetika) verwendet werden, soll die Inhalation jeweils vor der Anwendung von Relenza erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine Daten über die Anwendung von Relenza in der Schwangerschaft.

Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Zanamivir placentagängig ist, für den Menschen liegen dazu keine Daten vor. Studien bei Ratten zeigten keine Hinweise auf eine mögliche Teratogenität, Beeinträchtigung der Fertilität oder der peri- und postnatalen Entwicklung der Nachkommen nach Verabreichung von Zanamivir.

Während der Schwangerschaft, vor allem im 1. Trimenon, soll Relenza nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es gibt Hinweise, dass Zanamivir bei der Ratte in die Muttermilch übergeht. Beim Menschen liegen keine Untersuchungen hinsichtlich des Übergangs in die Muttermilch vor. Während der Anwendung von Zanamivir soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurde keine Studie durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In allen bisher durchgeführten klinischen Studien waren die Art und Häufigkeit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Zanamivir vergleichbar mit denjenigen der Placebo-Gruppen.

Die in diesem Zusammenhang am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren: nasale Symptome, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Halsschmerzen, Unwohlsein und Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Myalgie, Fieber, Ohren-, Nasen- und Halsinfektionen, Bronchitis und Husten.

Die seit der Markteinführung von Relenza beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeit wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).

Immunsystem

Sehr selten: Allergische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Gesichtsödem und Oropharyngealödem.

In Einzelfällen wurde nach Inhalation von Lactose- resp. Milchprotein-haltigen pulmonalen Inhalationspräparaten über das Auftreten schwerer allergischer Reaktionen inkl. anaphylaktischem Schock berichtet. Ursächlich war eine zugrunde liegende Milchproteinallergie.

Nervensystem

Sehr selten: Bei Patienten mit Influenza-Symptomen wurde über vasovagale Reaktionen, z.B. Fieber und Dehydratation, kurz nach der Inhalation von Zanamivir berichtet.

Atmungsorgane

Selten: Akuter Bronchospasmus und/oder Abnahme der Lungenfunktion.

Diese unerwünschten Wirkungen traten vor allem bei Patienten mit Atemwegserkrankungen (Asthma, COPD) in der Vorgeschichte auf, sie wurden aber in sehr seltenen Fällen auch bei Patienten ohne anamnestische Atemwegs­erkrankung beobachtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Dyspnoe, Engegefühl im Rachen.

Haut

Sehr selten: Exantheme, Urtikaria.

Sehr selten: Schwere Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Überdosierung

Eine versehentliche Überdosierung ist aufgrund der Konstruktion des Inhalationsgerätes, des Verabreichungsweges und der geringen systemischen Bioverfügbarkeit des Zanamivirs (10–20%) unwahrscheinlich. Dosen von (laktosefreier), wässriger Prüfsubstanz von Zanamivir von bis zu 64 mg/Tag (ca. 3× die empfohlene tägliche Maximaldosierung) wurden inhalativ mit einem elektrischen Vernebler verabreicht, ohne dass Nebenwirkungen beobachtet wurden. Ferner traten bei systemischer Exposition mit Dosen von bis zu 1’200 mg/Tag, welche über 5 Tage intravenös verabreicht wurden, keine unerwünschten Wirkungen auf.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AH01

Wirkungsmechanismus

Zanamivir ist ein selektiver Hemmer der Neuraminidase der Influenza-Viren. Die virale Neuraminidase fördert die Freisetzung neu gebildeter Viruspartikel aus infizierten Zellen, erleichtert möglicherweise dem Virus den Zugang zur Oberfläche der Epithelzellen durch den Mukus und ermöglicht so die Infektion weiterer Zellen. Die Hemmung dieses Enzyms zeigt sich sowohl in vitro als auch in vivo in der Aktivität des Wirkstoffes gegen die Replikation der Influenza-Viren des Typs A und B und umfasst alle bekannten Subtypen der Neuraminidase der Influenza-A-Viren.

Zanamivir wirkt extrazellulär. Die Substanz reduziert die Verbreitung von Influenza-Viren sowohl des A- als auch des B-Typs, indem sie die Freisetzung infektiöser Influenza-Virionen aus den Epithelzellen des Respirations­trakts hemmt. Die Replikation von Influenza-Viren ist auf das Oberflächenepithel des Respirationstraktes beschränkt. Die Wirksamkeit einer lokalen Applikation von Zanamivir in diesem Bereich hat sich in klinischen Studien bestätigt. Die Daten klinischer Prüfungen haben gezeigt, dass eine Behandlung akuter Influenza-Infektionen mit Zanamivir im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion der Virenfreisetzung im Respirationstrakt führt. Bei einer limitierten Anzahl untersuchter Proben wurde kein nachweisbares Auftreten von Virusstämmen mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Zanamivir beobachtet, das Auftreten von Resistenzen in der Zukunft kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Die Hauptstudien wurden in der Grippesaison jeweils der südlichen und nördlichen Hemisphäre in den Jahren 1997/98 durchgeführt.

Klinische Erfahrungen

Relenza lindert bei einer für die Behandlung von Influenza empfohlenen Anwendung die Symptome der Influenza und reduziert die Dauer der Erkrankung. In einigen Studien wurde auch bei Risikopatienten (ältere Personen, Patienten mit bestimmten chronischen Erkrankungen des Herzens, der Lunge oder der Niere sowie gewissen Stoffwechselkrankheiten) ein Nutzen der Behandlung beobachtet. Es konnte gezeigt werden, dass die Wirksamkeit von Relenza optimal ist, wenn mit der Behandlung möglichst innerhalb von 36–48 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen wird.

Zanamivir ist bei prophylaktischer Verabreichung wirksam in der Prävention von Influenza. Relenza zeigte bei der zur Grippe-Prophylaxe empfohlenen Dosis eine im Vergleich zu Placebo signifikant von 6% (Placebo) auf 2% (Relenza) verringerte Inzidenz einer symptomatisch verlaufenden Influenza.

Klinische Erfahrungen bei Kindern

Die Wirksamkeit von Relenza (10 mg, 2× täglich inhaliert über 5 Tage) zur Behandlung von Influenza bei Kindern innerhalb von 36 Stunden nach Beginn der Symptome wurde in einer Placebo-kontrollierten Studie in Nordamerika und Europa an 471 Kindern im Alter von 5 bis 12 Jahren (55% männlich, 90% Kaukasier) untersucht. Von insgesamt 346 Patienten mit bestätigter Influenza hatten 65% Influenza A und 35% Influenza B. Die Definition des Zeitpunktes bis zur Besserung beinhaltete «kein Fieber» und die Beurteilung durch die Eltern von «kein oder milder Husten», «kein oder minimale Muskel- und Gelenk­schmerzen», Halsweh, Schüttelfrost, Fieberhaftigkeit und Kopfschmerzen. Der Medianwert der Zeitdauer bis zur Symptombesserung war 1 Tag kürzer bei Patienten, die Zanamivir erhielten im Vergleich zur Placebobehandlung. Es wurden keine konsistenten Unterschiede in Bezug auf die Entwicklung von Komplikationen zwischen den beiden Behandlungsgruppen beobachtet. Fluktuationen bei den Symptomen wurden nach Erreichen des primären Studienendpunktes in beiden Behandlungsgruppen beobachtet. Obwohl diese Studie Kinder im Alter von 5 bis 12 Jahren untersucht hat, ist Relenza nur zur Behandlung von Kindern ab 7 Jahren indiziert. Diese Altersgrenze basiert einerseits auf der oben erwähnten Studie, in der bei 5- und 6-jährigen Kindern im Vergleich zur gesamten Studiengruppe weniger gute Werte bzgl. Wirksamkeit beobachtet wurden und andererseits auf der Tatsache einer unzureichenden Inhalation mittels Diskhaler durch kleine Kinder (vgl. «Pharmakokinetik»).

Pharmakokinetik

Resorption

Pharmakokinetische Studien beim Menschen haben gezeigt, dass die absolute orale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs gering ist (im Durchschnitt 2%). Bei oraler Inhalation von Zanamivir werden etwa 10–20% der Dosis systemisch resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen im Serum im Allgemeinen innerhalb von 1–2 Stunden auftreten. Diese geringe Resorption des Wirkstoffes führt zu niedrigen systemischen Konzentrationen (Cmax 100 ng/ml) und es besteht deshalb nach oraler Inhalation keine nennenswerte systemische Zanamivir-Exposition. Bei der oralen Inhalation gibt es keine Anzeichen einer veränderten Kinetik nach wiederholter Applikation.

Distribution

Nach oraler Inhalation verteilt sich Zanamivir im gesamten Respirationstrakt. Dies ermöglicht dem Wirkstoff, den Ort der Influenza-Infektion zu erreichen und führt zu einem raschen Einsetzen der Hemmung der viralen Neuraminidase. Die beiden Hauptdepositionsorte im Respirationstrakt bilden der Oropharynx und die Lunge (im Durchschnitt: 77,6% respektive 13,2%).

Metabolismus

Es hat sich gezeigt, dass Zanamivir in unveränderter Form über die Niere ausgeschieden und somit nicht metabolisiert wird.

Elimination

Die Halbwertzeit von Zanamivir im Serum beträgt nach oraler Inhalation zwischen 2,6 und 5,05 Stunden. Mehr als 80% der Substanz werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die totale Clearance beträgt in der Näherung als renale Clearance zwischen 2,5 und 10,9 l/h. Die renale Ausscheidung ist innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Bei der therapeutischen Tagesdosis von 20 mg ist die Bioverfügbarkeit gering (10–20%), und daher kommt es zu keiner nennenswerten systemischen Zanamivir-Exposition. Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Zanamivir wird eine möglicherweise erhöhte Exposition bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion als unproblematisch angesehen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Zanamivir wird nicht metabolisiert. Dosisanpassungen sind deshalb bei Patienten mit Funktionsstörungen der Leber nicht erforderlich.

Ältere Patienten: Bei der therapeutischen Tagesdosis von 20 mg ist die Bioverfügbarkeit gering (10–20%). Es kommt deshalb bei diesen Patienten zu keiner nennenswerten systemischen Zanamivir Exposition. Es ist unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Pharmakokinetik, die im Alter auftreten können, klinisch von Bedeutung sind. Eine Dosisanpassung wird daher nicht empfohlen.

Kinder: Die Pharmakokinetik von Zanamivir wurde bei Kindern mit Symptomen einer Atemwegserkrankung untersucht. Sechzehn Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren erhielten eine Einzeldosis zu 10 mg Zanamivir Trockenpulver via den Diskhaler. Fünf Patienten hatten entweder unnachweisbare Zanamivir-Serumkonzentrationen oder tiefe Konzentrationen (8,32 bis 10,38 ng/ml), die nach 1,5 Stunden nicht mehr nachweisbar waren. Elf Patienten hatten Cmax Medianwerte von 43 ng/ml (Bereich 15 bis 74 ng/ml) und AUCunendlich Medianwerte von 167 ng × Stunde/ml (Bereich 58 bis 279 ng × Stunde/ml). Tiefe oder unnachweisbare Serumkonzentrationen waren assoziiert mit nicht nachweisbarer PIFR in einzelnen Patienten.

In einer open-label Studie mit einer einmaligen Verabreichung einer Aerosol- (10 mg), beziehungsweise Trockenpulver-Inhalationsdosis (10 mg), wurde die Pharmakokinetik von Zanamivir bei 24 Kindern im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren untersucht. Die systemische Exposition bei Kindern war vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen nach Inhalation von 10 mg Pulver.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf eine signifikante Toxizität von Zanamivir. Zanamivir war nicht genotoxisch, und aus Langzeitkarzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurden keine klinisch relevanten Befunde berichtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel ist nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C aufbewahren.

Zulassungsnummer

55108 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Februar 2011.

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