Ziagen Tabl 300 Mg 60 Stk

Ziagen Tabl 300 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Abacavirum (ut Abacaviri sulfas).

Hilfsstoffe:

Filmtabletten: Excip. pro compresso obducto.

Lösung zum Einnehmen: Sorbitolum (0,5%), Saccharinum, Propylenglycolum, Aromatica, Vanillinum et Ethylvanillinum, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218), Propylis parahydroxybenzoas (E 216), Excip. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (mit Bruchrille) zu 300 mg.

Lösung zum Einnehmen zu 20 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ziagen ist in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV-I) infiziert sind, angezeigt.

Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden. Patienten, bei denen bekannt ist, dass Sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden, ausser, wenn basierend auf der Behandlungsgeschichte und den Ergebnissen der Resistenztestung keine andere Therapieoption für diese Patienten verfügbar ist (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Ziagen kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweise unzerkleinert geschluckt werden.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, steht Ziagen auch als orale Lösung zur Verfügung

Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken, die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen werden soll (siehe «Pharmakokinetik»).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 25 kg Körpergewicht:

Die empfohlene Dosis von Ziagen beträgt 600 mg Abacavir täglich. Diese Dosis kann entweder in Form von 300 mg (eine Tablette oder 15 ml Lösung zum Einnehmen) 2× täglich oder 600 mg (zwei Tabletten oder 30 ml Lösung zum Einnehmen) 1× täglich verabreicht werden.

Kinder ab 3 Monaten bis zu einem Körpergewicht unter 25 kg:

Lösung zum Einnehmen:

Kinder ab 3 Monaten bis <25 kg

8 mg/kg 2× täglich (maximale Dosis von 300 mg 2× täglich) oder16 mg/kg 1× täglich (maximale Dosis von 600 mg 1× täglich)

Filmtabletten mit Bruchrille: 1× oder 2× täglich

Gewicht (kg)

1× tägliche Dosierung

2× tägliche Dosierung

Tagesdosis total

Dosis morgens

Dosis abends

14-<20

1 Tablette (300 mg)

½ Tablette (150 mg)

½ Tablette (150 mg)

300 mg

≥20-<25

1½ Tabletten (450 mg)

½ Tablette (150 mg)

1 Tablette (300 mg)

450 mg

Kindern unter 14 kg Körpergewicht sowie Kindern, die nicht fähig sind, Tabletten zu schlucken, sollte die Lösung zum Einnehmen verabreicht werden.

Kinder unter 3 Monaten:

Die Daten zur Anwendung von Ziagen in dieser Altersgruppe sind sehr beschränkt (vgl. «Pharmakokinetik») und nicht ausreichend, um die Behandlung dieser Altersgruppe empfehlen zu können.

Patienten, die von der 2× täglichen zur 1× täglichen Verabreichung wechseln, sollten die empfohlene 1× tägliche Dosis (wie oben beschrieben) ungefähr 12 h nach der letzten 2× täglichen Dosis einnehmen und dann mit der empfohlenen 1× täglichen Dosis (wie oben beschrieben) ca. alle 24 h weiterfahren. Beim Wechsel zurück zu einer 2× täglichen Verabreichung sollten die Patienten die empfohlene 2× tägliche Dosis ungefähr 24 h nach der letzten 1× täglichen Dosis einnehmen.

Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung.

Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb von zwei Monaten aufgebraucht werden.

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nur ca. 2% von Abacavir werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden und 81% der eingenommenen Substanz als Metaboliten. Da nur beschränkte pharmakokinetische Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen, kann zurzeit keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die empfohlene Dosis bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Grad 5-6) beträgt 2× täglich 150 mg. Um eine Dosisreduktion zu ermöglichen, sollte bei diesen Patienten Ziagen Lösung zum Einnehmen verabreicht werden. Ziagen ist bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert, da die Pharmakokinetik von Abacavir in diesen Patientengruppen bislang nicht untersucht worden ist (vgl. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Die Anwendung von Ziagen ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir oder einem anderen Bestandteil der Tabletten oder der Lösung sowie bei Trägern des HLA-B*5701-Allels.

Ziagen ist bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensitivität: (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»)

Unter Abacavir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), die gekennzeichnet sind durch Fieber und/oder Hautausschlag und weitere Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. HSR können lebensbedrohlich sein und ohne angemessene Behandlung auch tödlich verlaufen. Das HSR-Risiko unter Abacavir ist bei Trägern des HLA-B*5701-Allels signifikant erhöht. Jedoch traten HSR mit geringerer Häufigkeit auch bei Patienten auf, die dieses Allel nicht tragen.

Folgende Punkte sind zu beachten:

  • Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.
  • Ziagen ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Kivexa®, Trizivir®, Triumeq®) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.
  • Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Ziagen durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.
  • Bei allen mit Ziagen behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.
  • Bei HSR-Verdacht muss Ziagen auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Ziagen nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden.
  • Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Ziagen Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.
  • Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.
  • Unabhängig vom HLA-B*5701-Status muss bei Patienten, die aus irgendeinem Grund eine Behandlung mit einem Abacavir-haltigen Präparat abgebrochen haben, bei Erwägung einer Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung der Grund für den vorangegangenen Therapieabbruch festgestellt werden. Wenn eine HSR nicht ausgeschlossen werden kann, dürfen Ziagen bzw. andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Kivexa, Trizivir, Triumeq) NIE WIEDER verabreicht werden.
  • Wenn dagegen eine frühere Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Ziagen wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme einer Behandlung mit Ziagen oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Kivexa, Trizivir, Triumeq) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Ziagen oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Kivexa, Trizivir, Triumeq) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.

Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:

Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.

Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms. Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.

Niereninsuffizienz: Aufgrund von fehlenden Untersuchungen kann keine spezifische Dosierungsempfehlung abgegeben werden. Patienten mit Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden.

Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh Grad 5-6) ist eine Dosisreduktion auf 2× täglich 150 mg Abacavir erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).

Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Ziagen wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Ziagen für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Ziagen erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom, inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten, die Ziagen oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-positiven Patienten besitzen, bleiben.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Lipodystrophie: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett, einschliesslich zentrale Adipositas, dorsozervikale Fettansammlung (Büffelhöcker), periphere Auszehrung, Auszehrung im Gesicht, Vergrösserung der Brüste sowie erhöhte Serumlipid- und Blutglukosewerte wurden bei manchen Patienten (einzeln oder mehrere dieser Ereignisse) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Es treten bei allen Arzneimitteln aus der Klasse der PI und der NRTI ein oder mehrere dieser spezifischen unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit einem üblicherweise als Lipodystrophie bezeichneten allgemeinen Syndrom auf. Der genaue Anteil einer einzelnen Substanz (NRTI oder PI) am Auftreten des Lipodystrophiesyndroms kann nicht genau festgelegt werden. Das Lipodystrophiesyndrom besitzt eine multi-faktorielle Ätiologie, bei der zum Beispiel dem HIV-Krankheitszustand, höherem Alter und der Dauer der antiretroviralen Behandlung eine wichtige und möglicherweise synergistische Bedeutung zukommt.

Die langfristigen Konsequenzen dieser Ereignisse sind bisher noch nicht bekannt.

Die klinische Untersuchung sollte eine Suche nach physischen Anzeichen für eine Umverteilung des Körperfetts umfassen. Dabei sollte auch eine Messung der Serumlipide und des Blutglukosespiegels in Betracht gezogen werden. Bestehende Lipidstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln. Der Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei Hyperlipidämien, die durch die antiretrovirale Therapie verursacht werden, wurde noch nicht bezüglich Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität belegt.

Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie, einschliesslich der Behandlung mit Ziagen, das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten daher weiterhin angewandt werden.

Myokardinfarkt: In einer prospektiven epidemiologischen Beobachtungsstudie zur Untersuchung der Myokardinfarkt-Rate bei Patienten mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie wurde die Anwendung von Abacavir während der letzten 6 Monate mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von GSK gesponserten klinischen Studien wurde bei der Anwendung von Abacavir kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko beobachtet. Es wurde kein biologischer Mechanismus festgestellt, der den möglichen Anstieg des Myokardinfarkt-Risikos erklären könnte.

Insgesamt lassen die verfügbaren Daten zum Zusammenhang zwischen Myokardinfarkt und Abacavir-Behandlung aus Beobachtungskohorten und kontrollierten klinischen Studien keine klaren Schlüsse zu.

Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrunde liegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.

Die Lösung zum Einnehmen enthält Sorbitol. Diese Substanz kann Abdominalschmerzen und Durchfall verursachen. Sorbitol wird zu Fruktose metabolisiert. Daher ist Ziagen Lösung zum Einnehmen für Patienten mit einer angeborenen Fruktoseintoleranz nicht geeignet.

Interaktionen

Basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Versuchen und der bekannten Metabolisierung von Abacavir ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen, an denen Abacavir beteiligt ist, gering. Abacavir zeigt kein Potential, die Metabolisierung über das Enzym Cytochrom P450 3A4 zu hemmen. Es hat in vitro auch keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln (wie Testosteron oder Tolbutamid), die über die Enzyme CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2D6 metabolisiert werden, gezeigt. Die Induzierung von hepatischen Metabolisierungen wurde in klinischen Studien nicht beobachtet. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit antiretroviralen Protease-Hemmern oder anderen Arzneimitteln, die über das P450-Enzymsystem abgebaut werden, gering. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir, Zidovudin und Lamivudin gibt. Interaktionen mit Protease-Inhibitoren und NNRTIs wurden noch nicht untersucht.

Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin können durch Ihre Wirkung auf die UDP-Glucuronyltransferase die Plasmakonzentrationen von Abacavir leicht herabsetzen.

Alkohol (Ethanol): Der Abacavir-Metabolismus wird durch Ethanol verändert, was zu einem Anstieg des AUC-Wertes von Abacavir um etwa 41% führt, wie in einer Studie, in der 600 mg Abacavir und 0,7 g/kg Alkohol gegeben wurde, gezeigt werden konnte. In Anbetracht des Sicherheitsprofiles von Abacavir werden diese Befunde jedoch als klinisch nicht signifikant angesehen. Abacavir hat keinen Einfluss auf die Metabolisierung von Ethanol.

Methadon: In einer pharmakokinetischen Studie, in der 600 mg Abacavir 2× täglich zusammen mit Methadon verabreicht wurde, wurde eine Reduktion der Cmax von Abacavir um 35% und eine Verzögerung der tmax um 1 Stunde beobachtet. Die AUC blieb unverändert. Diese Änderung der pharmakokinetischen Parameter werden nicht als klinisch signifikant betrachtet. In dieser Studie erhöhte Abacavir die mittlere systemische Clearance von Methadon um 22%. Diese Änderung wird bei den meisten Patienten nicht als klinisch signifikant beurteilt, gelegentlich kann jedoch eine Neueinstellung nötig sein.

Retinoide: Retinoide wie Isotretinoin werden durch die Alkoholdehydrogenase eliminiert. Interaktionen mit Abacavir sind möglich, aber noch nicht untersucht worden.

Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (250 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC und Cmax Plasmakonzentration von Abacavir um je 44%. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht bekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Abacavir und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Abacavir ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 2000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Abacavir im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische Erfahrung»). Jedoch liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (vgl. «Präklinische Daten»). Deshalb sollte Ziagen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden; es sei denn, es ist klar notwendig.

Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Stillzeit:

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich ihre Kinder nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Verschiedene Studien bei mit Abacavir behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Abacavir in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Abacavir nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Eine häufig unter der Behandlung mit Abacavir festgestellte unerwünschte Wirkung ist die Abacavir Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Die Hypersensitivitätsreaktion ist durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett gedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.

Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.

Haut: Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten Erythema exsudativum multiforme.

Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund.

Respirationstrakt: Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz.

Sonstige: Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie.

Nervensystem/Psyche: Kopfschmerzen, Parästhesie.

Hämatologische Parameter: Lymphopenie.

Leber/Pankreas: Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz.

Bewegungsapparat: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte.

Urogenitaltrakt: Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz.

Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten. In vereinzelten Fällen traten solche Reaktionen auch bei Patienten auf, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen hatten (d.h. Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).

Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.

Die unerwünschten Wirkungen, über die während der Behandlung einer HIV-Erkrankung mit Ziagen berichtet wurden, waren bei Erwachsenen und Kindern ähnlich. Bei vielen dieser Ereignisse ist nicht geklärt, ob sie im Zusammenhang mit der Einnahme von Ziagen oder einem anderen zur HIV-Behandlung angewendeten Arzneimittel stehen oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind.

Im Allgemeinen waren diese Nebenwirkungen vorübergehend und führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren schwach bis mässig ausgeprägt.

Viele der unten aufgelisteten Nebenwirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden. Wenn Abacavir aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.

Die unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Anorexie.

Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lipodystrophie: (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Häufigkeit dieses Ereignisses ist von mehreren Faktoren abhängig, u.a. HIV-Krankheitszustand, höheres Alter, Art und Dauer der antiretroviralen Therapie.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter Behandlung mit Abacavir eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Selten: Über Fälle von Pankreatitis wurde berichtet. Der Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Ziagen ist allerdings ungewiss.

Haut und Unterhautgewebe

Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome).

Sehr selten: Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit.

In kontrollierten klinischen Studien wurden veränderte Laborwerte (Grad 3/4) in Bezug auf Blutbild bzw. klinischer Chemie (Hyperglykämie und Triglyzeridämie) beobachtet. Was die Werte für Hämoglobin, Neutrophilenzahl, Thrombozytenzahl oder das Total der weissen Blutzellen betrifft, so wurden jedoch keine Unterschiede zur Kontrollgruppe festgestellt. Nach der Markteinführung wurde ein Fall einer Agranulozytose bekannt.

Pädiatrische Population:

Die Sicherheitsdatenbank zur Unterstützung der 1× täglichen Dosierung von Abacavir in pädiatrischen Patienten stammt aus der ARROW Studie (COL105677), in welcher 669 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten Abacavir und Lamivudin entweder 1× täglich oder 2× täglich erhielten (s. «Klinische Erfahrung»). Bei pädiatrischen Patienten, bei denen entweder 1× täglich oder 2× täglich dosiert wurde, wurden im Vergleich zu Erwachsenen keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg und Tagesdosen bis zu 1800 mg Abacavir an Patienten verabreicht. Es wurde über keine unerwarteten Wirkungen berichtet. Die Effekte höherer Dosen sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie zu verabreichen. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF06

Wirkungsmechanismus

Abacavir ist ein nukleosidanaloger Reverse-Transkriptasehemmer.

Die Substanz ist ein potenter selektiver HIV-1 und HIV-2 Inhibitor, und zwar auch bei HIV-1 Isolaten mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin, Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin oder Nevirapin.

Abacavir wird intrazellulär zur aktiven Substanz, dem Carbovir 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert.

Carbovir-Triphosphat hat eine intrazelluläre t½ von etwa 3 Stunden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Wirkmechanismus auf die Hemmung der HIV-eigenen reversen Transkriptase zurückzuführen ist. Dabei kommt es zum Kettenabbruch und zur Unterbrechung des viralen Replikationszyklus. Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert in Kombination mit den Nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, in Kombination mit dem Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir.

In einer Studie mit 20 HIV-infizierten Patienten unter einer Abacavir-Therapie mit einer Dosis von 300 mg 2× täglich, die vor der 24-stündigen Messphase lediglich eine 300 mg-Dosis eingenommen hatten, belief sich die intrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Fliessgleichgewicht auf 20,6 Stunden (geometrischer Mittelwert) im Vergleich zu einer Plasmahalbwertszeit von Abacavir von 2,6 Stunden (geometrischer Mittelwert) in der gleichen Studie. Die pharmakokinetischen Eigenschaften im Steady State von Abacavir 600 mg 1× täglich vs. 300 mg 2× täglich wurde in einer Crossover Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten untersucht. Die intrazelluläre Carbovir-TP Exposition in den peripheren mononukleären Blutzellen war höher unter 600 mg 1× täglich als unter 300 mg 2× täglich bezogen auf die AUC24,ss (32% höher), Cmax, 24,ss (99% höher) und Talspiegel (18% höher). Diese Daten unterstützen die einmal tägliche Gabe von Abacavir 600 mg zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Ausserdem wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Abacavir auch in einer klinischen Schlüsselstudie nachgewiesen (CNA30021, vgl. «Klinische Erfahrungen»).

Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro identifiziert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der die Reverse Transkriptase- (RT-) codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Die virale Resistenz gegen Abacavir entwickelt sich in vitro und in vivo relativ langsam und erfordert eine Vielzahl von Mutationen, um eine 8-fache Erhöhung der IC50 gegenüber dem Wildtyp-Virus zu erreichen, welche einen klinisch relevanten Wert darstellen kann.

Gegenüber Abacavir resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit auf Lamivudin, Zalcitabin und/oder Didanosin zeigen, bleiben aber gegenüber Zidovudin und Stavudin empfindlich. Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir und Protease-Inhibitoren oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptasehemmern (NNRTI) ist unwahrscheinlich.

Ein Versagen der Behandlung nach initialer Therapie mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wird hauptsächlich mit dem Codon M184V in Verbindung gebracht. Es bleiben deshalb viele therapeutische Möglichkeiten für eine Second-line-Behandlung offen.

Klinische Erfahrung

Resultate bei nicht-vorbehandelten Patienten:

Im Rahmen einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie (CNA30021) an 770 HIV-infizierten Erwachsenen ohne vorherige Therapie («Therapie-naiv») wurde ein Behandlungsplan mit einer einmal täglichen Abacavir-Gabe untersucht. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder Abacavir 600 mg 1× täglich oder 300 mg 2× täglich, beides in Kombination mit Lamivudin 300 mg 1× täglich und Efavirenz 600 mg 1× täglich. Eine Stratifizierung der Patienten erfolgte zu Studienbeginn (= Baseline) auf der Grundlage ihres HIV-1-RNA-Plasmaspiegels (≤100'000 Kopien/ml oder >100'000 Kopien/ml). Die Dauer der doppelblinden Behandlung belief sich auf mindestens 48 Wochen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Virologische Antwort im Sinne von HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln von <50 Kopien/ml in Woche 48/ITT – Exponiertes Patientenkollektiv

Patientenkollektive

ABC einmal täglich+ 3TC® + EFV(N= 384)

ABC zweimal täglich+ 3TC® + EFV(N= 386)

Untergruppe laut Baseline-RNA-Spiegel

≤100'000 Kopien/ml

141/217 (65%)

145/217 (67%)

>100'000 Kopien/ml

112/167 (67%)

116/169 (69%)

Gesamtkollektiv

253/384 (66%)

261/386 (68%)

Beim Vergleich zur Gruppe mit 2× täglicher Verabreichung ergab sich eine Nichtunterlegenheit der Gruppe mit 1× täglicher Abacavir-Verabreichung bei Betrachtung der Untergruppen Gesamt- und Baseline-Virusbelastung. Berichte über unerwünschte Ereignisse liegen für beide Gruppen mit einer vergleichbaren Häufigkeit vor.

Bei allen Probanden mit fehlender virologischer Antwort (virologische Therapieversager = bestätigter HIV-RNA-Spiegel >50 Kopien/ml) wurde der Versuch einer Genotypanalyse (Genotyping) unternommen. Bei beiden Behandlungsgruppen war die Gesamtinzidenz von virologischen Therapieversagern gering: 10% bei 1× täglicher Verabreichung und 8% bei 2× täglicher Verabreichung. Ausserdem wurde die Genotypanalyse aus technischen Gründen auf Proben mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln >500 Kopien/ml beschränkt. Daher wurde nur eine geringe Anzahl an Proben untersucht. Aus diesem Grund können keine stichhaltigen Schlussfolgerungen über mögliche Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen bei der Untersuchung der unter der Behandlung auftretenden Mutationen gezogen werden. Durchwegs stellte der Aminosäurerest 184 der Reversen Transkriptase den häufigsten Situs für NRTI-Resistenz-assoziierte Mutationen dar (M184V oder M184I). Bei der zweithäufigsten Mutation handelte es sich um L74V. Die Mutationen Y115F und K65R waren dagegen nicht häufig festzustellen.

Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1× täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie (COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen auf einem Regime mit 2× täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit 2× täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1× täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für mindestens 96 Wochen. Die Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.

Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)

2× täglichN (%)

1× täglichN (%)

Woche 0 (nach ≥36 Wochen auf Behandlung)

Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml

250/331 (76)

237/335 (71)

Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich)

-4.8% (95% KI: -11.5%, +1.9%), p=0.16

Woche 48

Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml

242/331 (73)

236/330 (72)

Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich)

-1.6% (95% KI: -8.4%, +5.2%), p=0.65

Woche 96

Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml

234/326 (72)

230/331 (69)

Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich)

-2.3% (95% KI: -9.3%, +4.7%), p=0.52

Die Abacavir/Lamivudin 1× täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der Gruppe mit 2× täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von -12% für den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), welche alle innerhalb dieses Nicht-Unterlegenheitsbereiches lagen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.

Resultate bei vorbehandelten Patienten:

In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagen randomisiert entweder die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) 1× täglich oder Abacavir 300 mg 2× täglich plus Lamivudin 300 mg 1× täglich, in beiden Fällen in Kombination mit Tenofovir und einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Die Ergebnisse zeigen, dass auf Basis gleichartiger Reduktionen der HIV-1-RNA, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich dem Ausgangswert (AAUCMB, -1,65 log10 Kopien/ml vs. -1,83 log10 Kopien/ml, 95% KI -0,13; 0,38), die FDC-Gruppe der Gruppe mit Abacavir 2× täglich nicht unterlegen war. Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (50% vs. 47%) und <400 Kopien/ml (54% vs. 57%) war in den Gruppen vergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur mässig vorbehandelte Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden mit einem Ungleichgewicht bezüglich Viruslast zwischen den Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Studie ESS30008 erhielten 260 Patienten, deren Erkrankung virologisch erstmals durch ein Behandlungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide 2× täglich in Kombination mit einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer gegeben, unterdrückt wurde, über 48 Wochen randomisiert entweder das gleiche Behandlungsschema weiter oder wurden auf die Abacavir/Lamivudin-Kombination (FDC) plus einen Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer umgestellt. Die Resultate zeigen, dass, auf Basis des Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (90% bzw. 85%, 90% KI -1,4; 12,2), die FDC-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe mit Abacavir und Lamivudin zeigte.

Bei bereits behandelten Patienten wird der Grad des Nutzens der zusätzlichen Gabe von Ziagen von der Art und der Dauer der vorherigen Behandlung abhängen, die möglicherweise eine Kreuzresistenz gegenüber Abacavir verursacht hat.

Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test

In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.

Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 800 Expositionen während des 1. Trimesters, die 27 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 1'100 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 32 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.0, 4.4%) und bei 2.7% (1.9, 3.9%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Im Abacavir Schwangerschaftsregister wurde keine Assoziation zwischen Abacavir und Geburtsdefekten insgesamt beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Abacavir schnell und gut absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Abacavir bei Erwachsenen liegt bei ca. 83%. Nach nüchterner oraler Verabreichung beträgt die mittlere Dauer bis zur max. Serumkonzentration (tmax) von Abacavir ungefähr 0,75 Stunden für die Tablette und ungefähr 0,5 Stunden für die Lösung.

Beim AUC-Wert konnten keine Unterschiede zwischen der Tablette und der Lösung festgestellt werden. Bei einer Dosierung von 300 mg 2× täglich lag die mittlere Cmax im Steady-State nach Einnahme von Abacavir-Tabletten bei 3,00 μg/ml und die mittlere AUC über ein Dosisintervall von 12 Stunden bei 6,02 μg.h/ml (Tages-AUC von ungefähr 12,0 μg.h/ml). Der Cmax-Wert der Lösung für die orale Verabreichung ist geringfügig höher als für die Tablette. Nach der Einnahme von 2 Tabletten zu 300 mg (= 600 mg Einzeldosis) Abacavir wurde eine mittlere Abacavir-Cmax von ungefähr 4,26 μg/ml und eine mittlere AUC von 11,95 μg.h/ml erreicht.

Nahrungsmittel verzögern die Absorption und erniedrigen Cmax, beeinflussen die Gesamtplasmakonzentration (AUC) aber nicht. Daher kann Ziagen unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem in-vitro Dissolutionsverhalten von Abacavir Tabletten in Wasser und unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100% und umgehend einnimmt.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen ungefähr 0,8 l/kg, was darauf hinweist, dass Abacavir frei in die Körpergewebe penetriert.

Studien bei HIV-infizierten Patienten zeigten eine gute Penetration von Abacavir in die Cerebrospinalflüssigkeit (CSF), wobei das Verhältnis CSF- zu Plasmakonzentration zwischen 30 und 44% lag. In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die Penetration von Abacavir in die Cerebrospinalflüssigkeit nach Verabreichung von 2× täglich 300 mg Abacavir untersucht. Die mittlere Konzentration an Abacavir, die in der Cerebrospinalflüssigkeit 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht wurde, betrug 0,14 µg/ml. In einer weiteren pharmakokinetischen Studie mit 2× täglich 600 mg erhöhte sich die Konzentration von Abacavir in der Cerebrospinalflüssigkeit mit der Zeit von ca. 0,13 µg/ml 0,5-1 Stunde nach Einnahme auf ungefähr 0,74 µg/ml nach 3-4 Stunden. Auch wenn nach 4 Stunden möglicherweise keine Höchstkonzentrationen erreicht wurden, waren die erreichten Werte doch 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml oder 0,26 µM.

In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis mässig (ca. 49%) an humanes Plasmaprotein bindet. Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Arzneimittel­wechselwirkungen durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.

Metabolismus

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei nur ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die Metabolisierung beim Menschen über die Alkoholdehydrogenase und durch Glukuronidierung. Das führt zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glukuronids. Diese stellen ca. 66% einer Dosis dar und werden im Urin gefunden.

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir 2× täglich gibt es keine signifikante Arzneistoffakkumulierung. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem in den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form von Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden, der Rest mit den Fäzes.

Intrazelluläre Pharmakokinetik

Die steady state pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir wurden in einer Crossover-Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1× täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht. Die intrazellulären Carbovir-TP Spiegel in peripheren mononukleären Blutzellen waren unter 600 mg Abacavir 1× täglich höher als unter 300 mg Abacavir 2× täglich. Die pharmakokinetischen Parameter sind in den untenstehenden Tabellen zusammengefasst:

GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)

Intrazelluläre Carbovir-TPpharmakokinetische Parameter

Behandlung B/Behandlung A(n:27/27)

Frauen/Männer(n:9/18)

AUC(0-24)

1.32 (1.07, 1.63)

2.09 (1.69, 2.58)

Cmax

1.99 (1.61, 2.45)

NA

1.18 (0.82, 1.71)

2.13 (1.36, 3.35)

Cavg

1.32 (1.07, 1.63)

2.09 (1.69, 2.58)

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio

Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich

Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich

NA: not applicable

Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten

GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)

Plasma Abacavirpharmakokinetische Parameter

Behandlung B/Behandlung A(n:27/27)

Frauen/Männer(n:9/18)

AUC(0-24)

1.08 (1.02, 1.15)

1.60 (1.24, 2.05)

Gewichtsadaptierte AUC(0-24)

1.08 (1.02, 1.15)

1.38 (1.05, 1.82)

Cmax

2.09 (1.88, 2.32)

NA

0.374 (0.283, 0.494)

1.84 (0.93, 3.64)

Cavg

1.08 (1.02, 1.15)

1.60 (1.24, 2.05)

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio

Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich

Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich

Gewichtsadaptierte AUC(0-24) wird berechnet als AUC(0-24) * Gewicht (kg)/70 kg

NA: not applicable

Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten.

Gastrointestinale Nebenwirkungen waren in dieser Studie unter dem Dosisschema 600 mg 1× täglich doppelt so häufig wie unter dem Dosisschema 300 mg 2× täglich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert.

Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die Ergebnisse zeigten einen mittleren Anstieg der AUC von Abacavir um das 1,89-fache (90% KI: 1,32-2,70-fache) und eine Verlängerung der Halbwertszeit um das 1,58-fache (90% KI: 1,22-2,04-fache). Die AUCs der Metaboliten wurden durch die Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Bildungs- und Eliminationsraten der Metaboliten waren jedoch herabgesetzt.

Um eine Wirkstoffexposition innerhalb des therapeutischen Bereiches von Patienten ohne Leberfunktionsstörung zu erreichen, sollten Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion eine Dosis von 2× täglich 150 mg Abacavir erhalten. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht. Ziagen ist daher bei diesen Patientengruppen kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ungefähr 2% unverändert und 81% als Metaboliten in den Urin ausgeschieden werden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten (n=6) mit Nierenfunktionsstörungen im Endstadium ist ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Über die Pharmakokinetik der Abacavir-Metaboliten bei Nierenfunktionsstörungen ist noch nichts bekannt, weshalb derzeit keine Dosisempfehlungen gemacht werden können.

Kinder und Jugendliche

Abacavir wird – wenn es an Kinder verabreicht wird – schnell und gut aus der oralen Lösung und der Tablettenformulierung absorbiert (tmax = 1 Stunde; Cmax = 3,4 µg/ml nach zweimal täglicher Gabe). Die Plasma Abacavir Exposition ist dieselbe für beide Formulierungen, wenn sie in der gleichen Dosierung verabreicht werden. Kinder, die Abacavir Tabletten gemäss dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten, erreichen höhere Plasma Abacavir Expositionen als Kinder, die mit der oralen Lösung behandelt werden, da mit der Tablettenformulierung höhere mg/kg Dosen verabreicht werden.

Pädiatrische Pharmakokinetik-Studien haben gezeigt, dass die 1× tägliche Verabreichung für die orale Lösung und die Tablettenformulierung im Vergleich zur 2× täglichen Verabreichung derselben Tagesdosis zu äquivalenten AUC0-24 Werten führt.

Die Daten zur Sicherheit von Abacavir sind noch unzureichend, um die Anwendung von Ziagen bei Säuglingen unter drei Monaten empfehlen zu können. Beschränkte Daten deuten darauf hin, dass eine Dosis von 2 mg/kg bei Neugeborenen unter 30 Tagen zu ähnlichen oder grösseren AUCs führt wie die Verabreichung einer Dosis von 8 mg/kg bei älteren Kindern.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten über 65 Jahre noch nicht untersucht. Bei der Behandlung älterer Patienten sollte die grössere Häufigkeit von verminderter hepatischer, renaler und kardialer Funktion und begleitende Erkrankungen oder andere medikamentöse Therapien berücksichtigt werden.

Geschlecht

In einer Crossover-Studie bei 27 HIV-infizierten Patienten, in welcher die pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir im Fliessgleichgewicht unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1× täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht wurden, waren die intrazellulären Carbovir-TP-Spiegel und die Plasma Abacavir Exposition bei Frauen höher als bei Männern. Die Plasma Abacavir AUC(0-24) lag bei Frauen 60% und die gewichts-adaptierte AUC(0-24) 38% höher als bei Männern (vgl. «Intrazelluläre Pharmakokinetik»).

Präklinische Daten

Mutagenität

Abacavir wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro eine Aktivität im Zelltransformationstest, im Maus-Lymphom-Assay und in vivo im Micronucleus-Test. Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga überein. Die Ergebnisse zeigen, dass Abacavir sowohl in vitro als auch in vivo in hohen Konzentrationen schwach klastogen wirkt.

Karzinogenität

Untersuchungen zur Karzinogenität von oral verabreichtem Abacavir bei Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz von malignen und nicht malignen Tumoren. Maligne Tumore traten an den Präputialdrüsen der männlichen Tiere und an den Klitorisdrüsen der weiblichen Tiere beider Spezies sowie in Leber, Harnblase, Lymphknoten und Subkutis der weiblichen Ratten auf.

Die Mehrzahl dieser Tumore trat bei der höchsten Abacavir-Dosis von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Diese Dosierungen entsprechen dem 24- bis 32-fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Eine Ausnahme bildete der Präputialdrüsentumor, der bei einer Dosis von 110 mg/kg auftrat. Dies entspricht dem 6-fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Der Mensch besitzt kein anatomisches Analogon zu dieser Drüse der Nagetiere. Obgleich das karzinogene Potential beim Menschen nicht bekannt ist, lassen diese Daten vermuten, dass beim Menschen der potentielle klinische Nutzen das karzinogene Risiko überwiegt.

Langzeittoxizität

Bei Mäusen und Ratten konnte nach einer 2-jährigen Verabreichung von Abacavir eine leichte Myokarddegeneration festgestellt werden. Die systemischen Expositionen entsprachen dem 7- bis 24-fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist bislang nicht geklärt.

Reproduktionstoxizität

Bei Tieren passierten Abacavir und/oder seine Metaboliten die Plazenta. Ein toxischer Einfluss auf den sich entwickelnden Embryo und Foetus trat nur bei Ratten bei maternal toxischen Dosen von 500 mg/kg/Tag und höher auf. Diese Dosierung entspricht in etwa der 32- bis 35fachen therapeutischen Dosis beim Menschen basierend auf der AUC. Die Beobachtungen beinhalten foetale Ödeme, Veränderungen und Missbildungen, Resorptionen, verringertes Körpergewicht der Foeten und Anstieg der Totgeburten. Die Dosis, die keinen Effekt auf die prä- oder postnatale Entwicklung zeigte, betrug 160 mg/kg/Tag. Diese Dosis entspricht der 10fachen Exposition beim Menschen. Beim Kaninchen wurden ähnliche Befunde nicht beobachtet. Eine Studie zur Fertilität bei Ratten hat gezeigt, dass Dosen bis zu 500 mg/kg Abacavir keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität hatten.

Reproduktionsstudien an Tieren sind nicht immer auf den Menschen übertragbar, deshalb sollte Ziagen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden; es sei denn, es ist klar notwendig.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel soll nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung. Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb von zwei Monaten aufgebraucht werden.

Zulassungsnummer

55048, 55049 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Juli 2015.

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