Comtan Filmtabl 200 Mg 30 Stk

Comtan Filmtabl 200 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Entacaponum

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 200 mg Entacaponum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Comtan ist als Zusatztherapie zu einer Kombination von Levodopa/Benserazid oder Levodopa/Carbidopa indiziert, wenn diese Medikamente allein oder in Kombination mit anderen Antiparkinson-Medikamenten eingesetzt werden, bei Patienten mit Morbus Parkinson, die mit diesen Medikamenten nicht stabilisiert werden können, und welche fluktuierende motorische Symptome (sog. Enddosis- bzw. on-off-Symptome) aufweisen.

Dosierung/Anwendung

Art der Anwendung

Comtan wird in Kombination mit Levodopa/Benserazid-Präparaten oder Levodopa/Carbidopa-Präparaten angewendet. Die Angaben zur Anwendung dieser Levodopa-Kombinationspräparate gelten ebenso für ihre gleichzeitige Anwendung mit Comtan.

Die Wirksamkeit von Entacapon in Kombination mit Levodopa/Dopadecarboxylase-Hemmern mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurde nicht nachgewiesen.

Comtan kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).

Comtan und Eisenpräparate müssen im Abstand von 2-3 h eingenommen werden.

Übliche Dosierung

1 Filmtablette Comtan zu 200 mg wird zusammen mit jeder Dosis Levodopa/Carbidopa oder Levodopa/Benserazid eingenommen.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 200 mg 10×/d, d.h. 2000 mg Entacapon.

Entacapon verstärkt die Wirkung von Levodopa bereits mit der ersten Gabe. Um die von Levodopa verursachten unerwünschten dopaminergen Wirkungen, z.B. Dyskinesien, Übelkeit, Erbrechen und Halluzinationen, zu vermindern, ist es daher häufig nötig, die Levodopa-Dosis während der ersten Tage bis Wochen nach Beginn der Behandlung mit Entacapon anzupassen.

Die Tagesdosis von Levodopa kann um etwa 10-30% verringert werden, indem je nach dem klinischen Zustandsbild des Patienten das Dosierungsintervall verlängert und/oder die Einzeldosis von Levodopa verringert wird. Werden die Dosierungsintervalle der Einzelgabe von Levodopa verlängert, werden die Dosierungsintervalle der Gabe von 200 mg Comtan im gleichen Ausmass verlängert, sodass weiterhin mit jeder Dosis von Levodopa eine Dosis von 200 mg Comtan verabreicht wird.

Wird Entacapon abgesetzt, muss die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel, insbesondere von Levodopa, angepasst werden, um die Symptome der Parkinson-Krankheit ausreichend unter Kontrolle zu halten.

Entacapon erhöht die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Standardkombinationen von Levodopa mit Benserazid geringfügig stärker (5-10%) als aus Standardkombinationen von Levodopa mit Carbidopa. Daher kann bei Patienten, die mit Standardkombinationen von Levodopa mit Benserazid behandelt werden, nach Beginn der Behandlung mit Entacapon möglicherweise eine stärkere Verringerung der Levodopa-Dosis erforderlich sein.

Sollte keine Besserung der klinischen Symptome nach 3 Monaten eintreten, sollte die Behandlung mit Comtan abgesetzt werden, jedoch unter Berücksichtigung der entsprechenden Empfehlungen und Vorsichtsmassnahmen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz: Eine Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Dialysepatienten: Bei Dialysepatienten ist strikte Überwachung geboten und unter Umständen ein längeres Dosierungsintervall zu erwägen (s. «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist Comtan kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Pädiatrie: Die Anwendung des Medikamentes bei Patienten unter 18 Jahren wurde bisher nicht geprüft und kann daher nicht empfohlen werden.

Geriatrie: Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Comtan ist kontraindiziert bei:

  • Überempfindlichkeit gegenüber Entacapon (dem Wirkstoff) oder einem der anderen Bestandteile.
  • Leberinsuffizienz.
  • Malignes neuroleptisches Syndrom oder atraumatische Rhabdomyolyse in der Anamnese.
  • Phäochromozytom, aufgrund des erhöhten Risikos einer hypertensiven Krise.

Comtan darf nicht zusammen mit nicht-selektiven Monoaminoxidase (MAO-A und MAO-B)-Hemmern (z.B. Phenelzin, Tranylcypromin) gegeben werden.Ebenso ist die gleichzeitige Gabe eines selektiven MAO-A- und eines selektiven MAO-B-Hemmers zusammen mit Comtan kontraindiziert (s. «Interaktionen»). Comtan kann zusammen mit Selegilin (ein selektiver MAO-B-Hemmer) gegeben werden, aber die tägliche Dosis von Selegilin sollte nicht mehr als 10 mg betragen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter einer Therapie mit Entacapon und zusätzlich anderen dopaminergen Arzneimitteln wurden seltene Fälle mit Rhabdomyolyse beschrieben.

Das maligne neuroleptische Syndrom, einschliesslich Rhabdomyolyse und Fieber, wird durch motorische Symptome (Rigor, Myoklonien, Tremor), Bewusstseinsveränderungen (z.B. Erregung, Verwirrtheit, Koma), Fieber, Störungen des autonomen Nervensystems (Tachykardie, labiler Blutdruck) und erhöhte Spiegel der Serumkreatinphosphokinase (CPK) gekennzeichnet. Im Einzelfall können jeweils nur einzelne dieser Symptome und/oder Befunde auffällig sein.

Im Zusammenhang mit der Entacapon-Behandlung in kontrollierten Studien, bei denen Entacapon abrupt abgesetzt wurde, wurde weder über ein malignes neuroleptisches Syndrom noch über Rhabdomyolyse berichtet.

Seit der Markteinführung wurde über Einzelfälle eines malignen neuroleptischen Syndroms berichtet, speziell nach abrupter Dosisreduktion oder nach abruptem Abbruch der Behandlung mit Entacapon und mit anderen dopaminergen Arzneimitteln. Wenn notwendig sollte das Absetzen von Entacapon oder anderen dopaminergen Arzneimitteln langsam erfolgen und es kann, falls trotz des langsamen Absetzens von Entacapon Anzeichen und/oder Symptome auftreten, eine Erhöhung der Levodopa-Dosis notwendig werden.

Entacapon sollte mit Vorsicht bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung verabreicht werden.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Comtan den Metabolismus von Medikamenten, die eine Katecholgruppe enthalten, beeinflussen und ihre Wirkung verstärken. Bei Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, welche durch das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) metabolisiert werden, z.B. Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, Alpha-Methyldopa und Apomorphin, ist Comtan daher mit Vorsicht anzuwenden (s. «Interaktionen»).

Comtan wird stets als Zusatzmedikation zu Levodopa verwendet. Die Vorsichtsmassnahmen, welche für die Behandlung mit Levodopa gelten, sind daher auch bei der Behandlung mit Comtan zu beachten.

Entacapon erhöht die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Standardkombinationen von Levodopa mit Benserazid um 5–10% stärker als aus Standardkombinationen von Levodopa mit Carbidopa. Daher können unerwünschte dopaminerge Wirkungen häufiger auftreten, wenn Entacapon zusätzlich zu einer Behandlung mit Levodopa/Benserazid gegeben wird (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Um die von Levodopa verursachten unerwünschten dopaminergen Wirkungen zu vermindern, muss häufig während der ersten Tage bis Wochen nach Beginn der Behandlung mit Comtan die Dosierung von Levodopa entsprechend dem klinischen Zustandsbild des Patienten angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

In klinischen Studien traten einige dopaminerge Wirkungen, z.B. Dyskinesien, häufiger bei Patienten auf, die Entacapon zusammen mit Dopamin-Agonisten (z.B. Bromocriptin), mit Selegilin oder mit Amantadin erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo mit dieser Kombination erhielten. Die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel muss möglicherweise angepasst werden, wenn die Behandlung mit Entacapon begonnen wird.

Entacapon kann eine durch Levodopa verursachte orthostatische Hypotonie verstärken. Bei Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die eine orthostatische Hypotonie hervorrufen können, ist Entacapon daher mit Vorsicht anzuwenden.

Die Kombination von Entacapon und Levodopa ist bei Patienten, die an Parkinson-Krankheit leiden, mit Müdigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht worden. Das plötzliche Einschlafen kann auch ohne vorherige Warnzeichen oder vorhergehende Schläfrigkeit auftreten und auch ohne, dass sich der Patient dem aufgetretenen plötzlichen Einschlafen bewusst ist. Die Patienten müssen über dieses Risiko informiert werden. Die Patienten müssen davor gewarnt werden, Motorfahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich schläfrig fühlen oder bereits plötzliches Einschlafen aufgetreten ist (s. «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Für Patienten, die eine Diarrhöe entwickeln, wird eine Überwachung des Gewichtes, des Flüssigkeitshaushaltes und ggf. des Elektrolythaushaltes empfohlen. Länger dauernder oder anhaltender Durchfall, der in Zusammenhang mit Entacapon vermutet wird, kann ein Anzeichen von Kolitis sein. Bei Auftreten von länger dauernder oder anhaltender Diarrhöe sollte Entacapon abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung und Abklärungen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die innerhalb kurzer Zeit zunehmend unter Appetitlosigkeit, Schwächegefühl und Gewichtsverlust leiden muss eine allgemeinärztliche Untersuchung inkl. Leberfunktionstest in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten regelmässig im Hinblick auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und ihre Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Patienten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimittel, wie Entacapon zusammen mit Levodopa, behandelt werden, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen wie pathologisches Spielen/Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geld ausgeben oder Kaufsucht sowie Essanfälle und Esssucht auftreten können (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn solche Symptome auftreten, wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen.

Die Tabletten enthalten Saccharose. Deshalb wird dieses Arzneimittel nicht für Patienten mit der seltenen, erblich bedingten Fruktose-Intoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel empfohlen.

Interaktionen

Hohe Einzeldosen (>400 mg) von Comtan können die Bioverfügbarkeit von Carbidopa reduzieren.

Unter dem empfohlenen Dosierungsschema wurde jedoch keine Wechselwirkung von Entacapon mit Carbidopa beobachtet.

Die pharmakokinetische Wechselwirkung mit Benserazid wurde nicht untersucht.

Das Ansprechen motorischer Symptome auf Levodopa war mit oder ohne Selegilin nicht signifikant unterschiedlich. Selegilin hat die durch Entacapon erreichte Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Levodopa nicht beeinflusst. Hingegen lassen die Ergebnisse einer Studie vermuten, dass sich Dyskinesien unter gleichzeitiger Behandlung mit Selegilin, Entacapon und Levodopa verschlechtern könnten.

Formale pharmakokinetische Interaktionsstudien mit anderen Antiparkinson-Medikamenten (mit Ausnahme von Selegilin und Bromocriptin) wurden nicht durchgeführt. Unerwünschte dopaminerge Ereignisse wurden häufig bei Patienten, welche Dopaminagonisten zusammen mit Entacapon einnahmen, berichtet. Mangels einer entsprechenden Studie ist auch ungeklärt, ob der Zusatz von Dopaminagonisten zu einer bestehenden Behandlung mit Entacapon einen Wirksamkeitsvorteil erbringt.

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Bromocriptin ergab keinen offensichtlichen Effekt auf die Kinetik von Entacapon 200 mg nach Einmalgabe.

Die gleichzeitige Verabreichung von Entacapon 200 mg und Bromocriptin 5 mg ergab im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bromocriptin einen Anstieg von Cmax und AUC0-t (38%; 19%). Auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen sollte daher geachtet werden.

In Einzeldosisstudien an gesunden Probanden wurden keine Interaktionen zwischen Entacapon und Imipramin oder zwischen Entacapon und Moclobemid beobachtet.

Die Wechselwirkung zwischen Entacapon und Selegilin wurde wiederholt in Dosisfindungsstudien bei Parkinson-Patienten, die mit Levodopa/DDC-Hemmer behandelt wurden, untersucht. Wechselwirkungen sind in diesen Studien nicht aufgetreten: Die gleichzeitige Einnahme von Selegilin und Carbidopa-Levodopa wurde aber mit schwerwiegender orthostatischer Hypotonie in Verbindung gebracht, die aber nicht alleine auf Carbidopa-Levodopa zurückzuführen war.

Jedoch liegen über die klinische Anwendung von Entacapon zusammen mit anderen Arzneimitteln wie MAO-A-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva, Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern wie Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin sowie Substanzen, die durch COMT metabolisiert werden (z.B. solche, die eine Katecholgruppe besitzen: Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, alpha-Methyldopa, Apomorphin und Paroxetin) bisher nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei der Gabe derartiger Substanzen zusammen mit Entacapon ist Vorsicht geboten (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Entacapon kann zusammen mit Selegilin (einem selektiven MAO-B-Hemmer) angewendet werden, jedoch darf die Tagesdosis von Selegilin 10 mg nicht überschreiten.

Entacapon kann, ebenso wie Levodopa, im Magen-Darm-Trakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden. Daher müssen Comtan und Eisenpräparate im Abstand von 2-3 h eingenommen werden.

Entacapon wird von Humanalbumin an der Bindungsstelle II gebunden, die auch verschiedene andere Arzneimittel wie z.B. Diazepam und Ibuprofen bindet. Klinische Studien zur Wechselwirkung mit Diazepam und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) wurden nicht durchgeführt. Aufgrund von in-vitro-Studien ist bei therapeutischen Konzentrationen des Arzneimittels keine signifikante Verdrängung zu erwarten.

Aufgrund seiner in-vitro-Affinität zu Cytochrom P450 2C9 (s. «Pharmakokinetik») kann es potentiell zu Wechselwirkungen mit Substanzen kommen, deren Metabolisierung von diesem Isoenzym abhängig ist, wie z.B. S-Warfarin. In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden veränderte Entacapon jedoch nicht die Plasmaspiegel von S-Warfarin, während die AUC von R-Warfarin im Mittel 18% (90% Konfidenzintervall 11% bis 26%) erhöht war. Die INR-Werte erhöhten sich im Mittel um 13% (90% Konfidenzintervall 6% bis 19%). Daher wird bei mit Warfarin behandelten Patienten zu Beginn der Behandlung mit Entacapon eine Kontrolle der INR-Werte empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

In Tierexperimenten, in denen die Exposition mit Entacapon deutlich höher war als die therapeutische Exposition, wurden keine offenkundigen teratogenen oder primär fetotoxischen Wirkungen festgestellt. Über die Anwendung von Entacapon bei schwangeren Frauen liegen jedoch keine Erfahrungen vor. Comtan darf daher in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Bei Tieren wird Entacapon mit der Muttermilch ausgeschieden. Über die Sicherheit von Comtan bei Säuglingen ist nichts bekannt; stillende Mütter dürfen Comtan deshalb nicht anwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unter Entacapon in Kombination mit Levodopa können hypostatische Symptome, Somnolenz und sogar plötzliche Schlafanfälle auftreten. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie in diesen Fällen kein Fahrzeug führen oder keinen anderen Tätigkeiten (z.B. Bedienen von Maschinen) nachgehen dürfen, bei denen sie sich selbst oder andere aufgrund verminderter Aufmerksamkeit in Gefahr bringen. Sie dürfen erst dann wieder ein Fahrzeug führen oder solche Tätigkeiten aufnehmen, wenn diese Episoden nicht mehr auftreten.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten durch Comtan verursachten unerwünschten Wirkungen hängen mit der verstärkten dopaminergen Aktivität zusammen und treten meist zu Beginn der Behandlung auf (Dyskinesien). Durch Herabsetzung der Levodopa-Dosis wird der Schweregrad und die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen vermindert.

Die zweite wichtige Gruppe von unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation und Diarrhöe. Comtan kann eine harmlose, rötlich-braune Verfärbung des Urins hervorrufen.

Bei einer gemeinsamen Auswertung von klinischen Studien, in denen 406 Patienten das Arzneimittel und 296 Patienten Placebo erhielten, ergaben sich unter Entacapon signifikant grössere Häufigkeiten für Dyskinesien (27%), Übelkeit (11%), Diarrhöe (8%), Abdominalschmerzen (7%) und Mundtrockenheit (4.2%) als unter Placebo.

Die durch Comtan verursachten unerwünschten Wirkungen sind in der Regel leicht bis mittelschwer und führen nur selten zum Abbruch der Behandlung. Die unerwünschten Wirkungen, welche einen Abbruch der Behandlung mit Comtan zur Folge hatten, waren gastrointestinale Beschwerden (z.B. Diarrhöe 2.5%) und vermehrte Nebenwirkungen durch erhöhte dopaminerge Aktivität von Levodopa (z.B. Dyskinesien: 1.7%).

Einige der unerwünschten Wirkungen, z.B. Dyskinesien, Übelkeit und Abdominalschmerzen, können bei höherer Dosierung (1400 bis 2000 mg/d) häufiger auftreten als bei niedrigerer.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen traten in klinischen Studien mit Entacapon und seit der Markteinführung von Entacapon auf.

Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigste Nebenwirkung zuerst genannt wird.

Häufigkeiten

Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100), selten (>1/10’000 <1/1000), sehr selten (<1/10’000).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Anorexie, Gewichtsverlust, Kolitis

Erhöhte Serumglukosewerte wurden beobachtet. Die Erhöhungen der Mittelwerte waren klinisch nicht signifikant, und eine weitere Analyse deutete darauf hin, dass Entacapon die Glukosetoleranz nicht negativ beeinflusst.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Alpträume.

Sehr selten: Agitation (Unruhe).

Nervensystem

Sehr häufig: Dyskinesie (27%).

Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome, Schwindel, Dystonie, Hyperkinesie.

In Einzelfällen ist die Kombination von Entacapon und Levodopa mit übermässiger Müdigkeit am Tage und dem Auftreten plötzlicher Schlafepisoden in Verbindung gebracht worden.

Es wurde über isolierte Fälle eines malignen neuroleptischen Syndroms nach abrupter Dosisreduktion oder nach abruptem Abbruch der Behandlung mit Entacapon und mit anderen dopaminergen Arzneimitteln berichtet.

Herz

Häufig: Vorfälle ischämischer Herzerkrankung ausgenommen Myokardinfarkt* (z.B. Angina pectoris)

Gelegentlich: Myokardinfarkt*

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (11%).

Häufig: Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit, Obstipation, Erbrechen.

Leber und Galle

Selten: Leberfunktionswerte ausserhalb der Norm.

In einzelnen Fällen wurde über Hepatitis mit cholestatischen Erscheinungen berichtet.

Haut

Selten: Erythematöser oder makulopapulöser Ausschlag.

Sehr selten: Urtikaria

Es sind Einzelfälle von Haut-, Haar-, Bart-, Nagel-, Bindehaut- und Zahnverfärbungen bekannt.

Muskelskelettsystem

Es wurde über isolierte Fälle von Rhabdomyolyse berichtet.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Verfärbung des Urins (13.1%)

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit, verstärktes Schwitzen, Stürze.

* Die Häufigkeitsrate für Myokardinfarkt und für andere Ereignisse ischämischer Herzerkrankungen (0,43% bzw. 1,54%) wurden von einer Analyse von 13 doppelblinden Studien mit 2'082 Patienten unter Entacapon  mit «end-of-dose» motorischen Fluktuationen abgeleitet.

Impulskontrollstörungen: Spielsucht/pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geld ausgeben oder Kaufsucht sowie Essanfälle und Esssucht können bei Patienten auftreten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimittel, wie Entacapon zusammen mit Levodopa, behandelt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Aus den Post-Marketingdaten sind einzelne Fälle von Überdosierung bekannt mit einer Höchstdosis Entacapon von 16'000 mg/d. Die akuten Symptome in solchen Fällen waren Verwirrtheit, Aktivitätsverminderung, Somnolenz, Hypotonie, Verfärbungen der Haut und Urtikaria

Die Behandlung einer akuten Überdosierung erfolgt symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N04BX02

Wirkungsmechanismus

Comtan ist ein oral wirksamer, spezifischer und hauptsächlich peripher wirksamer Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Hemmstoff mit reversibler Wirkung, der dazu bestimmt ist, in Kombination mit einem Levodopa-Präparat und einem Dopa-Decarboxylase-Hemmer wie Carbidopa oder Benserazid verabreicht zu werden.

Entacapon hemmt die Catechol-O-Methyl-Transferase und verhindert, zusammen mit einem Hemmstoff der L-Dopa-Decarboxylase, den Abbau von Levodopa zu 3-O-Methyldopa (3-OMD) und Dopamin. Dadurch werden länger anhaltende Plasmaspiegel von Levodopa erreicht ohne eine Verlängerung der Zeit bis zum Maximum des Plasmaspiegels (= tmax). Die Menge des im Striatum verfügbaren Levodopas wird erhöht, und im Zentralnervensystem wird mehr Dopamin gebildet. Auf diese Weise verlängert Comtan die klinische Reaktion auf Levodopa.

Entacapon hemmt das Enzym COMT hauptsächlich im peripheren Gewebe. Die Hemmung von COMT in den Erythrozyten korreliert eng mit den Plasmakonzentration von Entacapon und zeigt so die Reversibilität der COMT-Hemmung.

Die Antiparkinson-Effekte von Comtan, d.h. die Wirkungen von Comtan auf die Pharmakokinetik von Levodopa, sind 24 h nach Absetzen von Comtan nahezu verschwunden.

Es existieren zwei Isomere von Entacapon: auf das (E)-Isomer entfallen 95% des AUC-Werts von Entacapon, auf das (Z)-Isomer und Spuren anderer Metaboliten die übrigen 5%. Beide Stereoisomere sind pharmakologisch aktiv und hemmen das Enzym COMT gleich stark.

Klinische Wirksamkeit

Der Nachweis der therapeutischen Wirkung beruht auf zwei doppelblinden Phase-III-Studien, in denen 376 Patienten mit Morbus Parkinson und «end-of-dose»-Fluktuationen zusammen mit jeder Dosis Levodopa/Dopadecarboxylase-Hemmer entweder Entacapon oder Placebo erhielten. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. In Studie I wurde die tägliche «On-Zeit» in Stunden aus Patiententagebüchern ermittelt. In Studie II wurde der prozentuale Anteil der täglichen «On-Zeit» bestimmt.

Tabelle: On-Zeit pro Tag (Mittelwert ± SD)

Studie I: On-Zeit pro Tag (h)

Entacapon(n=85)Placebo(n=86)Differenz
Baseline*9.3 ± 2.29.2 ± 2.5
Woche 8–24*10.7 ± 2.29.4 ± 2.61 h 20 min (8.3%)VI95% 45 min, 1 h 56 min

Studie II: Anteil der On-Zeit pro Tag (%)

Entacapon(n=103)Placebo(n=102)Differenz
Baseline** (%)60.0 ± 15.260.8 ± 14.0
Woche 8–24**66.8 ± 14.562.8 ± 16.804.5% (0 h 35 min)VI95% 0.93%, 7.97%

*  tägliche ON-Zeit in Stunden

**  Anteil der täglichen ON-Zeit %; VI = Vertrauensintervall

Es erfolgte eine entsprechende Verringerung der «Off-Zeit».

In Studie I betrug die prozentuale Änderung der «Off-Zeit» verglichen mit dem Ausgangswert -24% in der Entacapon-Gruppe und 0% in der Placebo-Gruppe. Die entsprechenden Werte der Studie II betrugen -18% und -5%.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Entacapon unterliegt grossen intra- und inter-individuellen Schwankungen.

Absorption

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird in der Regel ca. 30-60 min nach Einnahme einer Filmtablette Comtan zu 200 mg Entacapon erreicht.

Die Substanz unterliegt einem sehr starken First-Pass-Metabolismus. Die Bioverfügbarkeit von Entacapon nach oraler Gabe beträgt 35%. Die Resorption von Entacapon wird durch die Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst.

Entacapon kann ebenso wie Levodopa im Magen-Darm-Trakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden (s. «Interaktionen»).

Distribution

Nach der Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt verteilt sich Entacapon rasch im peripheren Gewebe mit einem Verteilungsvolumen von 20 Litern im Steady State (Vdss).

Entacapon wird zu 98% an Plasmaproteine, vor allem Albumin, gebunden. Im menschlichen Plasma beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich der ungebundene Anteil ca. 2%. Obwohl Entacapon stark an Proteine gebunden wird, haben in-vitro-Studien keine signifikante Verdrängung anderer stark gebundener Medikamente (z.B. Warfarin, Salicylsäure oder Phenylbutazon) gezeigt. Ebenso wurde Entacapon von keiner dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren Konzentrationen in signifikantem Ausmass verdrängt. Da Entacapon an der gleichen Stelle wie Ibuprofen, Naproxen und Diazepam an Albumin gebunden wird, könnte Entacapon bei hohen Dosen dieser Substanzen aus der Bindung verdrängt werden (s. «Interaktionen»).

Metabolismus

Eine geringe Menge des (E)-Isomers von Entacapon wird in sein (Z)-Isomer umgewandelt. Auf das (E)-Isomer entfallen 95% des AUC-Wertes von Entacapon, auf das (Z)-Isomer und Spuren anderer Metaboliten die übrigen 5%.

Daten aus in-vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Entacapon das Cytochrom P450 2C9 hemmt (IC50 ~ 4 µM). Entacapon zeigte eine geringe oder keine Hemmung anderer P450 Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19) (s. «Interaktionen»).

Elimination

Etwa 92% einer Entacapon-Dosis werden in der Beta-Phase mit einer kurzen Halbwertszeit von 30 min eliminiert. Die Gesamt-Clearance von Entacapon beträgt ca. 800 ml/min.

Die Elimination von Entacapon erfolgt hauptsächlich nicht-renal auf metabolischem Weg. Schätzungsweise 80-90% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden, obwohl dieser Wert beim Menschen nicht bestätigt ist. Etwa 10-20% werden mit dem Urin ausgeschieden. Im Urin werden lediglich Spuren von unverändertem Entacapon gefunden. Die Hauptmenge der im Urin ausgeschiedenen Substanz (95%) ist mit Glucuronsäure konjugiert. Nur 1% der im Urin gefundenen Metaboliten wurden durch Oxidation gebildet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geriatrie: Die Pharmakokinetik von Entacapon bei jungen und älteren Erwachsenen ist vergleichbar.

Pädiatrie: Entacapon wurde bisher nicht bei Patienten unter 18 Jahren geprüft.

Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A und B) ist der Metabolismus von Entacapon verlangsamt, wodurch es in der Resorptions- und in der Eliminationsphase zu erhöhten Plasmaspiegeln von Entacapon kommt. Comtan ist in allen Fällen von Leberinsuffizienz kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Niereninsuffizienz: Eine Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht und erfordert daher keine Dosisanpassung.

Dialysepatienten: Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass bei Dialysepatienten eine Verlängerung des Dosierungsintervalls erforderlich ist.

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur Arzneimittelsicherheit, zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität von Entacapon haben kein besonderes Risiko für den Menschen aufgezeigt. In Studien zur chronischen Toxizität ist Anämie aufgetreten, wahrscheinlich wegen der Eisen-chelierenden Eigenschaft von Entacapon.

Die Überprüfung toxischer Wirkung von Entacapon auf die Reproduktionsfähigkeit ergab ein vermindertes fetales Gewicht und eine leicht verzögerte Knochenentwicklung bei Kaninchen, die therapeutischen Dosierungen systemisch ausgesetzt waren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Comtan soll nicht über 30° C aufbewahrt werden.

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Zulassungsnummer

54522 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

November 2013.

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