Combivir Tabl 60 Stk

Combivir Tabl 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Lamivudinum und Zidovudinum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (mit Bruchrille) zu 150 mg Lamivudinum und 300 mg Zidovudinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Combivir ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviral aktiven Substanzen (z.B. einem Protease-Inhibitor) zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.

Combivir kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen werden. Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweise unzerkleinert geschluckt werden. Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken, die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen werden soll (siehe «Pharmakokinetik»).

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 30 kg Körpergewicht

1 Tablette Combivir 2× täglich.

Kinder von 14 kg–21 kg Körpergewicht

½ Tablette Combivir 2× täglich.

Kinder von 21 kg–30 kg Körpergewicht

½ Tablette Combivir morgens und eine ganze Tablette Combivir abends.

Das Dosisschema für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 14-30 kg basiert hauptsächlich auf einer pharmakokinetischen Modellierung und wird durch Daten aus klinischen Studien, in denen die Komponenten Lamivudin und Zidovudin einzeln angewendet wurden, gestützt. Da es zu einer erhöhten Zidovudin-Exposition kommen kann, muss eine engmaschige Sicherheitsüberwachung bei diesen Patienten gewährleistet sein. Falls eine gastrointestinale Unverträglichkeit bei Patienten mit einem Körpergewicht von 21-30 kg auftreten sollte, kann ein alternatives Dosierungsschema von einer halben Tablette dreimal täglich gegeben werden, um damit die Verträglichkeit möglicherweise zu verbessern.

Für Kinder unter 14 kg Körpergewicht wird die Verabreichung der Monopräparate 3TC (Lamivudin) und Retrovir AZT (Zidovudin) als Lösung zum Einnehmen gemäss den entsprechenden Dosierungsanweisungen empfohlen.

Für Situationen, in denen ein Abbruch der Behandlung mit einem der Wirkstoffe von Combivir oder eine Dosisreduktion notwendig ist, werden die Monopräparate 3TC (Lamivudin) und Retrovir AZT (Zidovudin) empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min wird die Verabreichung von Combivir nicht empfohlen (vgl. «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Lamivudin wird praktisch vollständig über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine Dosisanpassung des Zidovudin notwendig sein (vgl. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird daher die Verabreichung von Combivir nicht empfohlen.

Dosierung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen

Wenn der Hämoglobinspiegel auf unter 9 g/dl bzw. 5,59 mmol/l oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf unter 1,0× 109/l fällt, kann eine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für eine Dosisreduktion wird die Anwendung der Monopräparate (3TC resp. Retrovir AZT) empfohlen.

Dosierung bei Kindern

Combivir ist bei Kindern unter 14 kg Körpergewicht nicht empfohlen, da mit den Tabletten keine dem Körpergewicht der Kinder angepasste Dosisreduktion durchgeführt werden kann.

Dosierung bei älteren Patienten

Hierzu liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen, wie z.B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter, ist bei diesen Patienten jedoch besondere Vorsicht geboten.

Kontraindikationen

Combivir ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Lamivudin oder Zidovudin oder einem der Hilfsstoffe der Tabletten kontraindiziert.

Combivir ist aufgrund seines Zidovudin-Anteils bei Patienten mit einer Granulozytopenie (Neutrophilenzahl <0,75× 109/l) oder Anämie (Hämoglobin <7,5 g/dl resp. 4,65 mmol/l) kontraindiziert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Combivir darf wegen seines Lamivudin-Anteils nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol, wie sie zur Behandlung der Pneumocystis-carinii-Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht werden.

Combivir ist bei Kindern unter 14 kg Körpergewicht nicht indiziert, da mit den Tabletten keine dem Körpergewicht der Kinder angepasste Dosisreduktion durchgeführt werden kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wird empfohlen, dass in den Fällen, in welchen eine Dosisanpassung erforderlich ist (wie z.B. bei Leber-, Niereninsuffizienz oder bei hämatologischen Nebenwirkungen), die Monopräparate 3TC und Retrovir AZT verabreicht werden. Bevor mit der Therapie begonnen wird, sollten deshalb auch diese Fachinformationen beachtet werden.

Hämatologische Nebenwirkungen: Mit Blutbildveränderungen in Form von Anämie, Neutropenie und Leukopenie (gewöhnlich nach Auftreten der Neutropenie) ist bei Patienten, welche Zidovudin erhalten, zu rechnen. Daher sollten die hämatologischen Parameter bei mit Combivir behandelten Patienten sorgfältig überwacht werden (vgl. «Kontraindikationen»). Diese hämatologischen Nebenwirkungen treten gewöhnlich 4 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn auf, gelegentlich auch früher.

Für Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung wird im Allgemeinen empfohlen, innerhalb der ersten 3 Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und anschliessend mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchung durchzuführen.

Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung können die Blutuntersuchungen abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten in grösseren Zeitabständen, beispielsweise alle 1 bis 3 Monate, durchgeführt werden.

Beim Auftreten einer schweren Anämie oder bei Patienten, die eine Beeinträchtigung des Knochenmarks aufweisen (Hämoglobin <9 g/dl resp. 5,59 mmol/l oder Neutrophilenzahl <1,0× 109/l), ist eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich. In diesen Fällen wird die Anwendung der Monopräparate (3TC, Retrovir AZT) empfohlen (vgl. «Kontraindikationen»).

Pankreatitis: Bei Patienten unter Lamivudin- und Zidovudin-Behandlung wurden seltene Fälle von Pankreatitis beobachtet. Es konnte nicht geklärt werden, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der Behandlung standen oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen sind. Pankreatitis muss immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein Patient Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder erhöhte biochemische Marker aufweist. Die Therapie mit Combivir soll bei Verdacht auf Pankreatitis unverzüglich abgebrochen werden, bis die Diagnose Pankreatitis ausgeschlossen werden kann.

Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Combivir wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Combivir für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.

Lipodystrophie: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett, einschliesslich zentrale Adipositas, dorsozervikale Fettansammlung (Büffelhöcker), periphere Auszehrung, Auszehrung im Gesicht, Vergrösserung der Brüste sowie erhöhte Serumlipid- und Blutglukosewerte wurden bei manchen Patienten (einzeln oder mehrere dieser Ereignisse) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Es treten bei allen Arzneimitteln aus der Klasse der PI und der NRTI ein oder mehrere dieser spezifischen unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit einem üblicherweise als Lipodystrophie bezeichneten allgemeinen Syndrom auf. Der genaue Anteil einer einzelnen Substanz (NRTI oder PI) am Auftreten des Lipodystrophiesyndroms kann nicht genau festgelegt werden. Das Lipodystrophiesyndrom besitzt eine multi-faktorielle Ätiologie, bei der zum Beispiel dem HIV-Krankheitszustand, höherem Alter und der Dauer der antiretroviralen Behandlung eine wichtige und möglicherweise synergistische Bedeutung zukommt.

Die langfristigen Konsequenzen dieser Ereignisse sind bisher noch nicht bekannt.

Die klinische Untersuchung sollte eine Suche nach physischen Anzeichen für eine Umverteilung des Körperfetts umfassen. Dabei sollte auch eine Messung der Serumlipide und des Blutglukosespiegels in Betracht gezogen werden. Bestehende Lipidstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln. Der Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei Hyperlipidämie, die durch die antiretrovirale Therapie verursacht wird, wurde noch nicht bezüglich Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität belegt.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Combivir erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B-Virus-Infektion: Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin haben gezeigt, dass einige Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Virus (HBV)-Erkrankung nach dem Absetzen von Lamivudin einen Hepatitisrückfall erleiden können, der sich klinisch oder in den Laborparametern bemerkbar macht. Dieser Rückfall kann für Patienten mit einer nicht kompensierten Lebererkrankung schwerwiegende Folgen haben. Wenn Combivir bei Patienten mit einer gleichzeitigen HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Überwachung der Leberfunktion und der HBV-Replikationsmarker in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anaemie unter Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV- Behandlung darstellt, obwohl der genaue Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist. Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-indzierten Anaemie.

Opportunistische Infektionen: Patienten, die Combivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Erkrankung besitzen, bleiben.

Kombination mit Trimethoprim resp. Co-trimoxazol: Es zeigte sich, dass die Verabreichung von 1× täglich 160 mg Trimethoprim (einem Bestandteil von Co-trimoxazol) zu einer Erhöhung der Lamivudin-Exposition (AUC) um 40% führt. Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosisanpassung nicht notwendig. Die Wirkung von noch höheren Dosen Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin ist nicht untersucht worden (vgl. «Kontraindikationen»).

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale Plasmahalbwertszeit von Lamivudin aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Die Dosierung sollte angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min wird die Verabreichung von Combivir deshalb nicht empfohlen.

Sonstiges: Patienten sollten vor einer gleichzeitigen Selbstmedikation gewarnt werden (vgl. «Interaktionen») und darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie, einschliesslich Combivir, das Übertragungsrisiko von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen müssen daher weiterhin angewendet werden.

Interaktionen

Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt ist.

Interaktionsmöglichkeiten mit renal ausgeschiedenen Anionen, Kationen, mit hepatobiliär ausgeschiedenen Substanzen und mit auf verschiedenen Stoffwechselwegen metabolisierten Substanzen: Lamivudin wird in erster Linie durch aktive tubuläre Sekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden. Grundsätzlich sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln bedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive tubuläre Sekretion, speziell über das Transportsystem für Kationen, ausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin), die nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden werden, zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Für Arzneistoffe, welche hauptsächlich über das aktive Transportsystem für organische Anionen oder durch glomeruläre Filtration ausgeschieden werden, ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens klinisch bedeutsamer Interaktionen mit Lamivudin gering.

Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt werden (z.B. Protease-Inhibitoren), sind daher unwahrscheinlich.

Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Co-trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg) führt aufgrund seines Trimethoprim-Anteils zu einer Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels (AUC) um 40%. Die Sulfamethoxazol-Komponente von Co-trimoxazol verursacht keine Interaktionen. Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol.

Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Combivir mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der Patient klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Combivir mit hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie (PCP) oder von Toxoplasmose zum Einsatz kommt, sollte vermieden werden. (vgl. «Kontraindikationen»).

Zalcitabin: In vitro wurde gezeigt, dass Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Combivir mit Zalcitabin ist daher nicht empfohlen.

Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.

Ganciclovir i.v., Foscarnet i.v.: Bis zum Vorliegen weiterer Informationen wird die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin mit Ganciclovir i.v. oder Foscarnet i.v. nicht empfohlen.

Phenytoin: Unter Zidovudin wurde bei einigen Patienten ein tiefer Phenytoin-Blutspiegel festgestellt, in einem Fall jedoch ein erhöhter, so dass der Phenytoin-Spiegel sorgfältig überwacht werden sollte.

Probenecid: Anhand beschränkter Daten lässt sich folgern, dass durch Probenecid die mittlere Eliminationshalbwertszeit und die AUC von Zidovudin erhöht werden. Die renale Ausscheidung des Glukuronids (und möglicherweise des Zidovudin selbst) ist in Anwesenheit von Probenecid verringert.

Atovaquon: Zidovudin scheint die Pharmakokinetik von Atovaquon nicht zu beeinflussen. Atovaquon hingegen reduziert die Abbaurate von Zidovudin zu seinem Glukuronidmetaboliten. In pharmakokinetischen Untersuchungen war die AUC im «Steady State» von Zidovudin um 33% erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glukuronidmetaboliten um 19% vermindert. Bei Zidovudin-Tagesdosen von 500–600 mg scheint es aber unwahrscheinlich, dass eine 3-wöchige Therapie mit Atovaquon zur Behandlung von PCP zu einer erhöhten Rate an unerwünschten Wirkungen führt, welche auf die erhöhte Zidovudin-Plasmakonzentration zurückzuführen wären. Spezielle Vorsicht ist aber bei Patienten unter Langzeittherapie mit Atovaquon geboten.

Clarithromycin: Clarithromycin Tabletten reduzieren die Resorption von Zidovudin. Dies lässt sich vermeiden, wenn bei der Verabreichung von Zidovudin und Clarithromycin ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Stunden eingehalten wird.

Rifampicin: Beschränkte Daten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin mit Zidovudin eine Verringerung der AUC von Zidovudin um 48% (± 34%) zur Folge hat. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Stavudin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann Zidovudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Stavudin hemmen. Die Kombination von Stavudin mit Zidovudin ist daher nicht empfohlen.

Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (750 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC und Cmax Plasmakonzentrationen von Zidovudin um 33% resp. 56%. Eine Auswirkung auf die Spiegel von glukuronidiertem Zidovudin wurde nicht beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist unbekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Zidovudin und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Übrige: Andere Arzneimittel einschliesslich (aber nicht beschränkt auf) Acetylsalicylsäure, Codein, Morphin, Methadon, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Oxazepam, Lorazepam, Cimetidin, Clofibrat, Dapson, Isoprinosin, Phenobarbital und Chloramphenicol können den Metabolismus von Zidovudin durch kompetitive Hemmung der Glucuronidierung oder durch direkte Hemmung des hepatischen Metabolismus verändern. Derartige Arzneimittel, insbesondere bei Langzeitanwendung, sollten daher mit besonderer Vorsicht mit Combivir kombiniert werden.

Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin ist erhöht, wenn gleichzeitig nephrotoxische oder knochenmarkschädigende Mittel, insbesondere in einer Akuttherapie, angewendet werden. Dazu gehören u.a. Dapson, Pentamidin (parenteral), Pyrimethamin, Co-trimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die Dosis eines oder mehrerer Arzneimittel reduziert werden.

Da bei einigen Patienten auch unter Combivir opportunistische Infektionen vorkommen können, muss als Prophylaxe eine gleichzeitige antimikrobielle Therapie erwogen werden. Solche Mittel können sein: Pentamidin als Aerosol, Co-trimoxazol, Pyrimethamin und Aciclovir.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Reproduktionsstudien bei Tieren hat sich gezeigt, dass sowohl Lamivudin als auch Zidovudin die Plazenta passieren.

Im Tierversuch war Lamivudin nicht teratogen, führte aber bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar derjenigen, die beim Menschen erzielt wird, beim Kaninchen zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten konnte dieser Effekt jedoch selbst bei sehr hoher systemischer Exposition nicht beobachtet werden.

Zidovudin zeigt bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition. Maternotoxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Inzidenz fötaler Missbildungen. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf fötale Missbildungen beobachtet.

Beim Menschen wurde die Sicherheit von Lamivudin während der Schwangerschaft bisher nicht belegt.

Die Verwendung von Zidovudin bei Schwangeren mit anschliessender Behandlung des Neugeborenen hat gezeigt, dass die Häufigkeit der HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind gesenkt wird. Für Lamivudin liegen solche Daten jedoch nicht vor. Sowohl Lamivudin wie auch Zidovudin passieren die Plazenta. Obwohl Resultate aus Tierstudien nicht einfach auf den Menschen übertragen werden können, ist die Verabreichung von Combivir während den ersten drei Monaten der Schwangerschaft nicht empfohlen, ausser, der zu erwartende Nutzen für die Mutter überwiege die möglichen Risiken für den Föten.

Aufgrund der tierexperimentellen Daten zu Karzinogenität und Mutagenität kann ein Karzinogenitätsrisiko für den Menschen nicht ausgeschlossen werden (vgl. «Präklinische Daten»). Die Relevanz dieser Befunde für infizierte und nicht-infizierte Neugeborene, welche dem Wirkstoff Zidovudin ausgesetzt waren, ist unbekannt. Schwangere Frauen, die eine Behandlung mit Combivir während der Schwangerschaft in Erwägung ziehen, sollten jedoch hierüber informiert werden.

Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Stillzeit

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Verschiedene Studien bei mit Lamivudin und Zidovudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin und Zidovudin in der menschlichem Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar sind. Auch im Serum der gestillten Kinder konnten Lamivudin und Zidovudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.

Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Derzeit existieren keine Studien, welche die Auswirkungen von Combivir auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten kann nicht aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels vorhergesagt werden. Es sollte immer der klinische Status des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil von Lamivudin und Zidovudin in Betracht gezogen werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beurteilt wird.

Unerwünschte Wirkungen

Über unerwünschte Ereignisse wurde unter Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin als Monopräparate oder in Kombination berichtet. Da Combivir Lamivudin und Zidovudin enthält, können Nebenwirkungen in der Art und dem Ausmass auftreten, wie sie für die Monopräparate erwartet werden. Es gibt keine Hinweise für eine additive Toxizität als Folge der gleichzeitigen Einnahme beider Arzneistoffe.

Über die folgenden unerwünschten Ereignisse wurde unter Behandlung mit Lamivudin resp. Zidovudin alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen berichtet.

Lamivudin

Die unter Lamivudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie.

Sehr selten: Erythrozyptenaplasie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperlaktatämie.

Selten: Laktatazidose.

Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lipodystrophie: Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Häufigkeit dieses Ereignisses ist von mehreren Faktoren abhängig, u.a. HIV-Krankheitszustand, höheres Alter, Art und Dauer der antiretroviralen Therapie.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (35%), Neuropathien, (12%, inkl. periphere Neuropathien und Parästhesien).

Respiratorische Funktionsstörungen

Sehr häufig: Husten (18%), nasale Symptome (20%), HNO-Infektionen (11%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (33%), Erbrechen (13%), Diarrhoe (18%).

Häufig: Oberbauchbeschwerden.

Selten: Pankreatitis, der Kausalzusammenhang mit der Therapie ist allerdings unklar; Erhöhung der Serumamylase.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: erhöhte ALT-Werte.

Gelegentlich: vorübergehende Erhöhung der AST-Leberenzymwerte, schwere Hepatomegalie mit Steatosis.

Selten: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut

Häufig: Exanthem, Alopezie.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Sehr häufig: Muskel- und Skelettschmerzen (12%).

Häufig: Arthralgie, Muskelerkrankungen.

Selten: Rhabdomyolyse.

Sehr selten wurde unter Behandlung mit Lamivudin eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit und Unwohlsein (27%).

Häufig: Fieber, orale Ulzeration.

Zidovudin

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Erwachsenen ist vergleichbar. Die nachfolgend aufgeführten Ereignisse wurden bei Zidovudin-behandelten Patienten beobachtet.

Die unter Zidovudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie (wodurch Transfusionen erforderlich werden können), Neutropenie und Leukopenie. Diese Erscheinungen treten vermehrt bei höheren Dosierungen (1200-1500 mg/Tag) auf, sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, insbesondere wenn die Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert ist oder bei Patienten mit CD4 (T-Helfer)-Zellzahlen unter 100/mm3. Eine Dosisreduktion oder ein Therapieunterbruch können erforderlich sein (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Neutropenien sind ebenfalls häufiger bei vorbestehender, verminderter Neutrophilen-Konzentration oder Anämie und bei niedrigen Vitamin B12-Konzentrationen.

Gelegentlich: Thrombozytopenie und Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie.

Selten: Erythrozytenaplasie.

Sehr selten: Aplastische Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Laktatazidose ohne Hypoxämie und Anorexie.

Stoffwechsel: Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lipodystrophie: siehe Lamivudin.

Psychiatrische Störungen

Selten: Angst und Depressionen.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (35%).

Häufig: Schwindel.

Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Somnolenz, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen.

Sehr selten wurde unter Behandlung mit Zidovudin eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).

Funktionsstörungen des Herzens

Selten: Kardiomyopathie.

Respiratorische Funktionsstörungen

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (33%).

Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Flatulenz.

Selten: Mundschleimhaut-Pigmentierung, Geschmacksstörungen, Dyspepsie, Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: erhöhte Blutwerte von Leberenzymen und Bilirubin.

Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatosis.

Funktionsstörungen der Haut

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus.

Selten: Nagel- und Hautpigmentierung, Urtikaria, Schwitzen.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Myopathie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten: Häufiges Wasserlassen.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen

Häufig: Unwohlsein.

Gelegentlich: Fieber, Asthenie, allgemeines Schmerzgefühl.

Selten: Schüttelfrost, Thoraxschmerzen, grippeähnliche Symptome.

Überdosierung

Die Erfahrungen bezüglich Überdosierung von Combivir sind beschränkt. Nach einer akuten Überdosierung von Lamivudin und Zidovudin konnten neben den unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Nebenwirkungen keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome festgestellt werden. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und alle Patienten erholten sich von den Folgen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient sorgfältig auf Anzeichen einer Intoxikation (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und, wenn erforderlich, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen.

Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine kontinuierliche Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dies nicht gezielt untersucht wurde. Hämodialyse und Peritonealdialyse scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben, beschleunigen aber die Ausscheidung des Glucuronidmetaboliten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AR01 - Nukleosidanaloga

Wirkmechanismus

Lamivudin und Zidovudin sind als Nukleosidanaloga selektive Inhibitoren der HIV-1 und HIV-2 Replikation.

Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin). Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Zidovudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha). 

In klinischen Studien reduzierte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die Virusbelastung mit HIV-1 und erhöhte die CD4-Zellzahl. Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin alleine und Lamivudin-/Zidovudin-haltige Kombinationstherapien das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Mortalität signifikant reduzieren.

Beide Wirkstoffe werden stufenweise durch intrazelluläre Kinasen zum 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert. Lamivudin-TP und Zidovudin-TP sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der Reversen Transkriptase des HIV; ihre antivirale Hauptwirkung jedoch kommt durch Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was zu einer Kettenabbruchreaktion führt.

Lamivudin-TP und Zidovudin-TP zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszelle.

Postexpositionsprophylaxe (PEP)

Nach den international anerkannten Richtlinien des «Center for Disease Control and Prevention» vom Juni 1998 ist im Fall einer akzidentellen Kontamination mit HIV-infiziertem Blut, z.B. durch Nadelstichverletzung, unverzüglich innerhalb von einer bis zwei Stunden eine Kombination von Retrovir AZT und 3TC zu verabreichen. Bei erhöhtem Infektionsrisiko sollte ein Proteaseinhibitor in das Behandlungsschema eingeschlossen werden. Die antiretrovirale Prophylaxe ist vier Wochen lang durchzuführen. Zur Postexpositionsprophylaxe gibt es keine kontrollierten klinischen Studien und die Daten sind beschränkt. Trotz rasch einsetzender Behandlung mit antiretroviralen Substanzen kann es zur Serokonversion kommen.

Virologie

Die direkte Beziehung zwischen der In-vitro-Empfindlichkeit von HIV auf Lamivudin und/oder Zidovudin und der klinischen Wirksamkeit wird weiterhin untersucht. Die In-vitro-Empfindlichkeitstests wurden nicht standardisiert und die Ergebnisse können aufgrund methodologischer Faktoren variieren.

Über eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit auf Lamivudin oder Zidovudin bei HIV-Isolaten von Patienten, die mit diesen Nukleosidanaloga behandelt wurden, ist berichtet worden. Von In-vitro-Studien ist jedoch auch bekannt, dass gewisse Zidovudin-resistente Virusisolate auf Zidovudin erneut empfindlich reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben.

Ausserdem bestehen klinische Erfahrungen, wonach eine Therapie mit Lamivudin plus Zidovudin in vivo das Auftreten einer Zidovudin-Resistenz bei antiretroviral unbehandelten Patienten verzögert.

Diese In-vitro-Synergie zwischen Lamivudin und Zidovudin ist von Bedeutung, wenn die beiden Substanzen in Kombination angewendet werden. In-vitro-Studien zeigen jedoch, dass Dreierkombinationen von Nukleosidanaloga oder Kombinationen von zwei Nukleosidanaloga und einem Proteaseinhibitor eine stärkere Wirksamkeit bezüglich der Hemmung der HIV-1 induzierten zellschädigenden Wirkungen aufweisen als Monotherapien und Zweierkombinationen. Diese In-vitro-Beobachtungen wurden in klinischen Studien bestätigt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung werden Lamivudin und Zidovudin rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85% und die von Zidovudin zwischen 60 und 70%. In einer Bioäquivalenzstudie wurde Combivir mit der Gabe von 3TC 150 mg und Retrovir AZT 300 mg Tabletten bei gemeinsamer Einnahme verglichen. Die Auswirkung von Nahrungsmitteln auf die Rate und das Ausmass der Resorption wurde ebenfalls untersucht. Combivir erwies sich nach Nüchternverabreichung als bioäquivalent zu den Einzelpräparaten. Nach einer Nüchtern-Verabreichung von Combivir betrugen die Cmax-Werte (95% Vertrauensintervall) für Lamivudin 1,5 (1,3-1,8) µg/ml und für Zidovudin 1,8 (1,5-2,2) µg/ml. Die mittleren tmax-Werte (Bereich) für Lamivudin und Zidovudin lagen bei 0,75 (0,50-2,00) resp. 0,50 (0,25-2,00) Stunden.

Das Ausmass der Resorption (AUC) von Lamivudin und Zidovudin und die geschätzte Halbwertszeit waren bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme im Vergleich zur Nüchternverabreichung ungefähr gleich, obwohl eine Verzögerung von tmax und eine Verringerung von Cmax beobachtet werden konnten. Die Einnahme von Combivir kann demnach nüchtern oder mit/nach dem Essen erfolgen.

Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem in-vitro Dissolutionsverhalten von Lamivudin-Zidovudin Tabletten in Wasser und unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100% und umgehend einnimmt.

Distribution

Aus Studien, in denen Lamivudin und Zidovudin intravenös verabreicht wurden, ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 1,3 l/kg resp. 1,6 l/kg beträgt.

Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16-36%, in vitro) an das Hauptplasmaprotein Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34-38%.

Lamivudin und Zidovudin sind liquorgängig.

Der mittlere Quotient der Lamivudin- resp. Zidovudin-Konzentration zwischen Zerebrospinalflüssigkeit und Serum betrug 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung 0,06 (0,04-0,08) bzw. 0,5 (0,15-1,35). Das exakte Ausmass des Übergangs von Lamivudin in die Zerebrospinalflüssigkeit oder dessen Korrelation mit einer klinischen Wirkung ist nicht bekannt.

Metabolismus

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%). Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.

Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuronid. 50-80% der verabreichten Dosis werden als Glukuronid über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Zidovudin konnte ein weiterer Metabolit identifiziert werden, nämlich 3'-Amino-3'-Desoxythymidin (AMT).

Elimination

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 5-7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%).

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Zidovudin nach intravenöser Gabe beträgt 1,1 Stunden und die mittlere systemische Clearance 1,6 l/h/kg. Die renale Clearance von Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf eine glomeruläre Filtration und eine aktive tubuläre Sekretion hindeutet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von Lamivudin bei Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer verringerten renalen Clearance beeinträchtigt ist. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min ist eine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung sind auch die Zidovudinspiegel um etwa 50% erhöht.

Da bei diesen Patienten eine Dosisanpassung notwendig sein kann, wird bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min) die Anwendung der Monopräparate (3TC resp. Retrovir AZT) empfohlen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die eingeschränkte Leberfunktion nicht signifikant verändert wird.

Begrenzte Daten bei Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen infolge einer verringerten Glucuronidierung akkumuliert. Eine Dosisreduktion des Zidovudin kann bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nötig sein.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Lamivudin und Zidovudin bei Patienten über 65 Jahren vor.

Kinder

Bei Kindern über 5-6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovudin dem von Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Bei allen untersuchten Dosierungen lag die Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 74%; der Durchschnittswert betrug 65%. Nach Verabreichung von Zidovudin (Lösung) in einer Dosis von 120 mg/m2 KO bzw. 180 mg/m2 KO wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cssmax) von 4.45 µmol/l (1.19 µg/ml), bzw. 7.7 µmol/l (2.06 µg/ml) ermittelt. Dosierungen bei Kindern von 180 mg/m2 4× täglich resultierten in einer ähnlichen systemischen Exposition (24 Stunden AUC 40.0 h µmol/l oder 10.7 h µg/ml) wie Dosierungen bei Erwachsenen von 200 mg 6× täglich (40.7 h µmol/l oder 10.9 h µg/ml).

Bei sechs HIV-infizierten Kindern zwischen 2 und 13 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Zidovudin im Plasma in Dosierungen von 120 mg/m2 3× täglich und 180 mg/m2 2× täglich verglichen. Die systemische Exposition (24 Stunden AUC and Cmax) im Plasma während zweimal täglicher Verabreichung war in ähnlicher Grössenordnung wie während der dreimal täglichen Verabreichung derselben Gesamttagesdosis.

Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Die absolute Bioverfügbarkeit (ca. 55-65%) ist bei Kindern unter 12 Jahren jedoch vermindert. Zusätzlich sind die Werte der systemischen Clearance bei jüngeren Kindern erhöht, diese fallen bis zu einem Alter von ca. 12 Jahren auf die Werte von Erwachsenen ab. Aufgrund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Dosierung von Lamivudin für Kinder zwischen 3 Monaten und 12 Jahren (ca. 6 kg bis 40 kg) 8 mg/kg/Tag. Diese Dosierung resultiert in einer durchschnittlichen AUC0-12 zwischen 3’800 h und 5’300 h Nanogramm/ml. Neuere Resultate weisen darauf hin, dass die Exposition bei Kindern von 2 bis 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um ca. 30% reduziert sein können. Weitere Daten zu dieser Schlussfolgerung werden erwartet. Momentan weisen die vorhandenen Daten nicht darauf hin, dass Lamivudin in dieser Altersgruppe weniger wirksam ist.

Schwangerschaft

Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Zidovudin bei Schwangeren ist mit der bei nicht schwangeren Erwachsenen vergleichbar. Bei Menschen war die Lamivudin-Konzentration im kindlichen Serum bei der Geburt ähnlich wie die im mütterlichen Serum und im Nabelschnur-Serum zum Zeitpunkt der Entbindung, was auf eine passive transplazentare Passage des Lamivudin hinweist.

Die Zidovudin-Konzentrationen, welche im Plasma gemessen wurden, zeigten mit Lamivudin vergleichbare Resultate.

Präklinische Daten

Toxizität

In Studien mit Lamivudin in Kombination mit Zidovudin wurde keine synergistische Toxizität beobachtet. Die klinisch relevanten Nebenwirkungen der beiden Substanzen waren Anämie, Neutropenie und Leukopenie.

Mutagenität

Weder Lamivudin noch Zidovudin wirkten in Bakterientests mutagen, zeigten aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität in Säugetierzelltests wie dem Maus Lymphom-Assay. Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 40-50× höher lag als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen. Da die in vitro beobachtete mutagene Aktivität in vivo nicht bestätigt werden konnte, kann davon ausgegangen werden, dass Lamivudin kein genotoxisches Risiko für den Patienten darstellt.

Zidovudin zeigte nach wiederholter oraler Verabreichung im Micronucleus-Test bei der Maus eine klastogene Wirkung. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Karzinogenität

Resultate von Langzeit-Karzinogenitätsstudien bei der Ratte und der Maus ergaben, dass Lamivudin kein karzinogenes Potential aufweist.

In Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Zidovudin spät auftretende Vaginalepitheltumore beobachtet. Es wurden keine anderen geschlechts- oder speziesabhängigen Tumore beobachtet, die auf die Substanz zurückgeführt werden konnten. Eine anschliessend durchgeführte Studie zur intravaginalen Karzinogenität bestätigte die Hypothese, wonach die Vaginalepitheltumore das Ergebnis einer langandauernden, lokalen Einwirkung von hochkonzentriertem, unmetabolisiertem Zidovudin im Urin auf das Vaginalepithel der Nager sind. Der Vorhersagewert der Karzinogenitätsstudien an Nagern für den Menschen ist unsicher und daher ist die klinische Bedeutung dieser Befunde unklar.

Zusätzlich wurden zwei transplazentare Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In der ersten vom US National Cancer Institute durchgeführten Studie wurde Zidovudin in den maximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Tragzeit verabreicht. Ein Jahr nach der Geburt wurde bei den Nachkommen, welche der höchsten Dosis (420 mg/kg Körpergewicht) ausgesetzt waren, eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in der Lunge, der Leber und in den weiblichen Fortpflanzungsorganen festgestellt. In einer zweiten Studie wurde Zidovudin über 24 Monate in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse verabreicht, wobei mit der Verabreichung pränatal am 10. Tag der Tragzeit begonnen wurde. Die auf die Behandlung zurückzuführenden Befunde waren auf spät auftretende Vaginalepitheltumore beschränkt. Diese wurden mit einer vergleichbaren Inzidenz und zu einem ähnlichen Zeitpunkt festgestellt, wie in der Standard-Karzinogenitätsstudie zur oralen Verabreichung. Die zweite Studie lieferte somit keine Anhaltspunkte dafür, dass Zidovudin transplazentar eine karzinogene Wirkung aufweist.

Daraus wurde geschlossen, dass der Anstieg der Inzidenz von Tumoren in der ersten transplazentaren Karzinogenitätsstudie ein theoretisches Risiko darstellt, wohingegen klar belegt werden konnte, dass durch die Verabreichung von Zidovudin während der Schwangerschaft das Risiko einer Übertragung von HIV von der Mutter auf das Kind vermindert wird.

Fertilität

Weder Zidovudin noch Lamivudin haben in Studien an männlichen und weiblichen Ratten zu einer Beeinträchtigung der Fertilität geführt. Es gibt keine Daten bezüglich der Wirkung auf die Fertilität bei der Frau. Zidovudin hat beim Mann keine Wirkung auf die Zahl, die Morphologie oder die Motilität der Spermien.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

54568 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

März 2015.

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