Combigan Gtt Opht Tropffl 5 Ml

Combigan Gtt Opht Tropffl 5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Brimonidini tartras, Timololi maleas.

Hilfsstoffe: Conserv.: Benzalkonii chloridum; excip. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Augentropfen, ophthalmologische Lösung.

1 ml Lösung enthält:

2,0 mg Brimonidin-Tartrat, entspricht 1,3 mg Brimonidin.

6,8 mg Timolol-Maleat, entspricht 5,0 mg Timolol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Senkung des intraokulären Drucks bei Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom (inkl. Pseudoexfoliationsglaukom) oder okulärer Hypertension, die ungenügend auf topische Betablocker ansprechen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene:

Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Tropfen Combigan in das betroffene Auge 2x täglich mit einem zeitlichen Abstand von ca. 12 Stunden. Bei Verwendung von mehr als einem ophthalmologischen Arzneimittel sollen die verschiedenen Arzneimittel in Abständen von mindestens 5 Minuten eingeträufelt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz

Combigan wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion nicht untersucht. Deshalb ist bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Combigan ist bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren) kontraindiziert (siehe auch unter “Kontraindikationen“, “Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Combigan bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 17 Jahren) wurden nicht untersucht. Daher ist die Anwendung von Combigan bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

•Aktuell oder anamnestisch reaktive Atemwegserkrankung einschliesslich Bronchialasthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung

•Sinusbradykardie, atrioventrikulärer Block 2. und 3. Grades, manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock

•Neugeborene und Kleinkinder (unter 2 Jahren) (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»)

•Patienten unter einer Therapie mit Monoaminoxydasehemmern (MAO)

•Patienten unter Antidepressiva, welche die noradrenerge Neurotransmission beeinflussen (z.B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin)

•Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kinder im Alter von 2 Jahren und älter, insbesondere Kinder im Alter von 2-7 Jahren und/oder mit einem Körpergewicht von 20 kg oder leichter, müssen aufgrund hoher Inzidenz und Schweregrad von Schläfrigkeit mit Vorsicht behandelt und engmaschig überwacht werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Combigan bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 17 Jahren) wurden nicht untersucht (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Wirkstoffe von Combigan können systemisch resorbiert werden.

Verzögerte okuläre Überempfindlichkeitsreaktionen wurden mit 0,2%igen Brimonidin-Tartrat Augentropfen berichtet. Einige davon waren mit einer Erhöhung des intraokulären Drucks verbunden.

Aufgrund der β-adrenergen Komponente (Timolol) können die gleichen kardiovaskulären und pulmonalen unerwünschten Wirkungen auftreten wie bei systemisch eingesetzten Betablockern.

Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer, instabiler oder nicht-kontrollierter Herzkrankheit ist Vorsicht geboten. Eine Herzinsuffizienz sollte vor Beginn der Behandlung in adäquater Weise unter Kontrolle gebracht werden. Patienten mit schwerer Herzkrankheit in der Anamnese sollten auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz und auf erniedrigte Pulsfrequenzen überwacht werden. Beim ersten Anzeichen oder Symptom einer Herzinsuffizienz soll Combigan abgesetzt werden. Nach Verabreichung von Timolol-Maleat wurde über kardiale und respiratorische Reaktionen berichtet, einschliesslich Todesfälle infolge Bronchospasmus bei Asthmatikern und selten Tod infolge Herzinsuffizienz.

Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung leichten oder mittleren Schweregrades (z.B. chronische Bronchitis, Emphysem), bronchospastischer Erkrankung oder einer vorbestehenden bronchospastischen Erkrankung (andere als Asthma bronchiale oder vorbestehendes Asthma bronchiale, bei welchem Timolol kontraindiziert ist (siehe auch unter «Kontraindikationen»), sollen generell keine Betablocker einschliesslich Combigan erhalten.

Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion unter Dialyse war die Behandlung mit Timolol mit ausgeprägter Hypotonie verbunden.

Timolol kann eine kompensatorische Tachykardie beeinträchtigen und das Hyopotonierisiko erhöhen, wenn es zusammen mit Anästhetika verabreicht wird. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Combigan anwendet.

Betablocker können auch Symptome einer Hyperthyreose maskieren. Patienten, bei welchen eine sich entwickelnde Thyreotoxikose vermutet wird, sollen mit Vorsicht behandelt werden, um ein abruptes Absetzen der β-adrenergen Blocker zu vermeiden, welche eine thyreotoxische Krise auslösen können. Betablocker können eine Prinzmetal-Angina verschlimmern und schwere periphere und zentrale Kreislaufstörungen und arterielle Hypotonie verursachen.

Betablocker sollen bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder bei Diabetikern (insbesondere bei solchen mit labilem Diabetes) mit Vorsicht verabreicht werden, da sie Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Combigan soll mit Vorsicht bei Patienten mit Depressionen, zerebraler oder koronarer Insuffizienz, Raynaud-Phänomen, orthostatischer Hypotension oder Thrombangiitis obliterans angewendet werden.

Aufgrund des potenziellen Effekts der β-adrenergen Blocker auf den Blutdruck und Puls sollen diese Substanzen mit Vorsicht bei Patienten mit zerebrovaskulärer Insuffizienz angewendet werden. Falls Anzeichen oder Symptome auftreten, welchen einen reduzierten zerebralen Blutfluss nach Therapiebeginn mit Combigan vermuten lassen, soll eine alternative Therapie erwogen werden.

Unter Betablockern können Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen nicht oder ungenügend auf die übliche Dosierung von Adrenalin ansprechen. Bei der Behandlung von Patienten mit Atopie oder mit schweren anaphylaktischen Reaktionen in der Anamnese ist Vorsicht geboten.

Patienten, welche bereits peroral mit Betablockern behandelt werden und die zusätzlich Combigan erhalten, sollten bezüglich einer möglichen additiven Wirkung der Betablocker lokal und systemisch beobachtet werden.

Netzhautablösung nach Filtrationseingriffen wurde bei Anwendung von wässriger Suppressionstherapie (z.B. Timolol, Acetazolamid) berichtet.

Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz, Kinder und Jugendliche: siehe «Dosierung/Anwendung».

Für Kontaktlinsenträger

Das in Combigan enthaltene Konservierungsmittel, Benzalkoniumchlorid, kann Augenirritationen verursachen und zu Verfärbungen der weichen Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sollen vor der Anwendung von Combigan herausgenommen und erst 15 Minuten nach Anwendung wieder eingesetzt werden. Es ist bekannt, dass Benzalkoniumchlorid eine Keratitis punctata und/oder toxische ulzerierende Keratitis auslösen kann. Daher ist bei häufiger oder langfristiger Anwendung von Combigan eine Überwachung von Patienten mit Keratokonjunktivitis sicca-Syndrom oder vorgeschädigter Hornhaut angezeigt.

Interaktionen

Obwohl mit Combigan keine speziellen Interaktionsstudien durchgeführt wurden, sollte die theoretische Möglichkeit eines additiven oder potenzierenden Effekts in Verbindung mit Depressiva des ZNS (Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) in Erwägung gezogen werden.

Die Neigung zu arterieller Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie kann durch Timolol enthaltene Augentropfen verstärkt werden, wenn gleichzeitig eine orale Behandlung mit Calciumkanal-Blockern, Guanethidin, Betablockern, Antiarrhythmika, Digitalisglykosiden oder Parasympathomimetika erfolgt.

Obwohl Timolol einen geringen Einfluss auf die Grösse der Pupille hat, wurde gelegentlich über Mydriasis berichtet, wenn Timolol mit mydriatischen Substanzen, z.B. Adrenalin, angewendet wurde.

Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika erhöhen. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unter Betablockern kann die Rebound-Hypertonie nach einem zu schnellen Absetzen von Clonidin verstärkt werden.

Potenzierte systemische Betablockade (z.B. verminderte Herzfrequenz, Depression) wurde während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6 Inhibitoren (z.B. Quinidin, selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer (SSRI)) und Timolol berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Betablockern mit Anästhetika kann eine kompensatorische Tachykardie dämpfen und das Hypotonierisiko erhöhen (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Deshalb muss der Anästhesist informiert werden, wenn der Patient Combigan anwendet.

Es liegen keine Daten über den Anteil frei zirkulierender Katecholamine nach Verabreichung von Combigan vor. Vorsicht ist jedoch geboten bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die den Metabolismus und die Aufnahme zirkulierender Amine beeinflussen können (z.B. Chlorpromazin, Methylphenidat, Reserpin).

Vorsicht ist geboten bei Erstverabreichung (oder Dosierungsänderung) eines gleichzeitig verabreichten systemischen Arzneimittels (unabhängig von der galenischen Form), das Wechselwirkungen mit α-adrenergen Agonisten verursachen oder diese in ihrer Wirkung beeinflussen kann (z.B. Isoprenalin, Prazosin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor.

Epidemiologische Studien lassen jedoch vermuten, dass ein Risiko für gehemmtes intrauterines Wachstum nach Exposition gegenüber systemischen Betablockern besteht. Zusätzlich wurden gewisse Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z.B. Bradykardie) beim Fetus und Neugeborenem beobachtet.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen beim Tier: siehe «Präklinische Daten».

Unter diesen Umständen soll Combigan in der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Timolol wird in die Muttermilch sezerniert. Es ist nicht bekannt, ob Brimonidin-Tartrat in die Muttermilch übertritt; ein Übergang in die Milch von stillenden Ratten wurde nachgewiesen. Combigan soll deshalb von stillenden Müttern nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Das Einträufeln von Augentropfen kann vorübergehend verschwommenes Sehen verursachen, das die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann. Combigan kann Sehstörungen, Müdigkeit und/oder Somnolenz verursachen, was die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen speziell in der Nacht oder bei reduziertem Tageslicht beeinträchtigen kann. Der Patient soll warten, bis diese Symptome abgeklungen sind, bevor er am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

Unerwünschte Wirkungen

Basierend auf klinischen Daten über 12 Monate waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen konjunktivale Hyperämie (15%) und Augenbrennen (11%).

Nach 12 Monaten betrug die Gesamtabbruchrate bedingt durch unerwünschte Wirkungen 12,7%. Die häufigste unerwünschte Wirkung war konjunktivale Hyperämie, bei welcher die Abbruchrate 3,4% betrug.

Über die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen wurde in klinischen Studien mit Combigan berichtet. Die Häufigkeit sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Synkope.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: konjunktivale Hyperämie und Augenbrennen.

Häufig: stechende Augenschmerzen, Pruritus am Auge, allergische Konjunktivits, konjunktivale Follikulose, Sehstörungen, Blepharitis, Epiphora, Hornhauterosion, oberflächliche Keratitis punctata, trockenes Auge, Augensekret, Augenschmerzen, Augenreizung, Fremdkörpergefühl.

Gelegentlich: verminderte Sehschärfe, Bindehaut-Ödem, follikuläre Konjunktivitis, Konjunktivitis, Mouches volantes (oder Glaskörpertrübungen), Asthenopie, Photophobie, papilläre Hypertrophie, Augenlidschmerzen, Blässe der Bindehaut, Hornhaut-Ödem, Hornhautinfiltrate, Glaskörperablösung.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: dekompensierte Herzinsuffizienz, Palpationen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertension.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Rhinitis, trockene Nase.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Geschmacksveränderung, Übelkeit, Diarrhoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Augenlid-Schwellung, Augenlid-Pruritus, Augenlid-Erythem.

Gelegentlich: allergische Kontaktdermatitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind seit der Markteinführung von Combigan berichtet worden:

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie und Tachykardie)

Gefässerkrankungen: arterielle Hypotonie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt: Gesichtserythem.

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, die mit einer der Komponenten beobachtet worden sind und möglicherweise auch mit Combigan auftreten können, sind:

Brimonidin

Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit.

Augenerkrankungen: Iritis, Iridozyklitis (Uveitis anterior), Miosis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: Symptome der oberen Atemwege, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: gastrointestinale Symptome.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: systemische allergische Reaktionen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hautreaktionen einschliesslich Erythem, Gesichtsödem, Pruritus, Ausschlag und Vasodilatation.

Bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren), die Brimonidin als Teil einer Behandlung des kongenitalen Glaukoms erhielten, traten Symptome einer Brimonidin-Überdosierung wie Bewusstlosigkeit, Lethargie, Schläfrigkeit, Hypotonie, hypotoner Muskeltonus, Bradykardie, Hypothermie, Cyanose, Blässe, Atemwegsdepression und Apnoe auf (siehe auch unter «Kontraindikationen»).

Hohe Inzidenz und hoher Schweregrad von Schläfrigkeit wurde bei Kindern im Alter von 2 Jahren und älter, insbesondere Kinder im Alter von 2-7 Jahren und/oder mit einem Körpergewicht von 20 kg oder leichter berichtet (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Timolol

Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit, Alpträume, Halluzinationen, Ängstlichkeit, verminderte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems: erhöhte Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Parästhesie, zerebrale Ischämie, Verwirrtheit, Gedächtnisverlust.

Augenerkrankungen: Netzhautablösung, zystoides Makulaödem, verminderte Empfindlichkeit der Hornhaut, Ptosis, refraktäre Veränderungen, Pseudoemphigoid.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Tinnitus.

Herzerkrankungen: Herzblockade, Herzstillstand, Verschlechterung von Angina Pectoris, Lungenödem.

Gefässerkrankungen: Hirndurchblutungsstörungen, Claudicatio, Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füsse.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehender bronchospastischer Erkrankung), Dyspnoe, Husten, Atemversagen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Dyspepsie, Anorexie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Psoriasis-artiger Ausschlag oder Verschlimmerung der Psoriasis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Systemischer Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Peyronie-Krankheit, Impotenz, retroperitoneale Fibrose.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsweg: Ödem, Schmerzen in der Brust.

Überdosierung

Seltene Berichte über Überdosierung mit Combigan beim Menschen zeigten keine negative Auswirkung. Die Behandlung einer Überdosierung beinhaltet unterstützende und symptomatische Therapie. Die Luftröhre des Patienten soll freigehalten werden.

Brimonidin

Überdosierung am Auge (Erwachsene):

In den eingegangenen Berichten entsprachen die gemeldeten Ereignisse generell den bereits unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgelisteten unerwünschten Wirkungen.

Systemische Überdosierung nach unbeabsichtigter Einnahme (Erwachsene):

Es liegen nur begrenzte Informationen über die versehentliche Einnahme von Brimonidin bei Erwachsenen vor. Die einzige bisher berichtete unerwünschte Wirkung war arterielle Hypotonie. Es wurde berichtet, dass der hypotensiven Episode eine Rebound-Hypertonie folgte. Orale Überdosierungen anderer α2-Agonisten führten zu Symptomen wie arterielle Hypotonie, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Arrhythmien, Miosis, Apnoe, hypotoner Muskeltonus, Hypothermie, Atemwegsdepression und plötzlicher zerebraler Anfall.

Kinder:

Berichte über schwere unerwünschte Wirkungen nach versehentlicher Einnahme von Brimonidin bei Kindern wurden publiziert oder Allergan gemeldet. Die Betroffenen zeigten Symptome wie ZNS Depression, typisch temporäres Koma oder geringer Bewusstseinsgrad, Lethargie, Schläfrigkeit, hypotoner Muskeltonus, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, Atemwegsdepression und Apnoe und wurden auf die Intensivstation eingewiesen und allenfalls intubiert. Alle Personen erholten sich wieder vollständig, in der Regel innerhalb von 6-24 Stunden.

Timolol

Symptome einer systemischen Timolol-Überdosierung sind: Bradykardie, Hypotonie, Kopfschmerzen, Schwindel, Bronchospasmus und Herzstillstand. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass Timolol bei Patienten nicht leicht dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: S01ED51

Wirkungsmechanismus

Combigan besteht aus 2 Wirksubstanzen: Brimonidin-Tartrat und Timolol-Maleat. Diese beiden Komponenten verringern den erhöhten intraokulären Druck (IOP) durch einen ergänzenden Wirkmechanismus. Die kombinierte Wirkung führt zu einer zusätzlichen Reduktion des IOP im Vergleich zu einer allein verabreichten Komponente. Combigan weist einen raschen Wirkungseintritt auf.

Brimonidin-Tartrat ist ein adrenerger α2-Rezeptoren-Agonist, der eine 1000-fach höhere Selektivität gegenüber dem α2-Adrenorezeptor als gegenüber dem α1-Adrenorezeptor besitzt. Dank dieser Selektivität führt es zu keiner Mydriasis. Im Experiment mit humanen Xenoplantaten der Retina wird keine Vasokonstriktion der Mikrogefässe beobachtet.

Man nimmt an, dass Brimonidin-Tartrat den IOP durch einen gesteigerten uveoskleralen Abfluss und durch eine Reduktion der Kammerwasserproduktion senkt.

Timolol ist ein nichtselektiver adrenerger β1- und β2-Rezeptorenblocker, welcher keine signifikante sympathikomimetische Eigenwirkung (ISO) besitzt, keine direkte Wirkung auf das Myokard ausübt und keine lokalanästhetischen (membranstabilisierenden) Eigenschaften aufweist. Timolol senkt den IOP durch eine Abnahme der Kammerwasserproduktion. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt.

Klinische Wirksamkeit

In 3 kontrollierten doppelblinden klinischen Studien führte Combigan (2x täglich appliziert) zu höheren Senkungen des mittleren Augeninnendrucks tagsüber im Vergleich zu Timolol (2x täglich) und Brimonidin (2x täglich), wenn diese jeweils als Monotherapie verabreicht wurden.

Die drucksenkende Wirkung von Combigan hielt in doppelblinden Studien über 12 Monate an.

Pharmakokinetik

Combigan

Brimonidin- und Timolol-Plasmakonzentrationen wurden in einer Crossover-Studie bestimmt, welche bei gesunden Freiwilligen die Monotherapie-Behandlungen gegen die Combigan-Behandlung verglich. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich der «Area under the Curve» (AUC) von Brimonidin und Timolol zwischen Combigan und den jeweiligen Monotherapie-Behandlungen. Nach Verabreichung von Combigan betrugen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) für Brimonidin und Timolol 0,0327 bzw. 0,406 ng/ml.

Brimonidin

Nach okulärer Applikation einer 0,2%-igen Augentropfen-Lösung sind die Brimonidin-Plasmakonzentrationen beim Menschen niedrig. Brimonidin wird im menschlichen Auge nicht umfangreich metabolisiert, und die Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen ca. 29%. Die mittlere Halbwertszeit im grossen Kreislauf betrug nach topischer Dosierung beim Menschen ungefähr 3 Stunden.

Nach oraler Einnahme wird Brimonidin beim Menschen gut absorbiert und schnell eliminiert. Der Hauptteil der Dosis (etwa 74% der Dosis) wird als Metaboliten im Urin innerhalb von 5 Tagen ausgeschieden; kein unveränderter Wirkstoff wurde im Urin nachgewiesen. In-vitro Studien, bei welchen Leber von Tieren und Menschen verwendet wurden, zeigen, dass die Metabolisierung hauptsächlich durch die Aldehydoxydase und das Cytochrom-P450 erfolgt. Daher scheint die systemische Elimination in erster Linie ein hepatischer Metabolismus zu sein.

Brimonidin bindet umfangreich und reversibel an das Melanin in den Augengeweben ohne irgendeine unerwünschte Wirkung. Eine Akkumulation erfolgt bei Fehlen von Melanin nicht.

Brimonidin wird nicht in einem grossen Ausmass im menschlichen Auge metabolisiert. Nach Einträufelung von Brimonidin-Tartrat 0,2% Augentropfen bei Kaninchen betrug die Spitzenkonzentration des Wirkstoffs 0,647 µg/ml im Kammerwasser innerhalb 1 Stunde nach Dosierung. Die Brimonidin-Konzentrationen fallen später biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit von 1 Stunde, gefolgt von einer langsameren terminalen Eliminationsphase von 6 bis 24 Stunden nach Dosierung ab.

Timolol

Nach okulärer Applikation von 0,25%-igen Augentropfen betrug die Timolol-Spitzenkonzentration beim Menschen im Kammerwasser 1,56 µg/ml 1 Stunde nach Dosierung. Ein Teil der Dosis wird systemisch absorbiert, wo sie zum grossen Teil in der Leber metabolisiert wird. Die Plasmahalbwertszeit von Timolol beträgt etwa 7 Stunden. Timolol und seine Metaboliten werden via Nieren ausgeschieden. Timolol wird nicht umfangreich ans Plasma gebunden.

Präklinische Daten

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der individuellen Komponenten wurde gut untersucht. Präklinische Daten wiesen kein spezielles Risiko für den Menschen nach, beruhend auf konventionellen Studien über die Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und karzinogenes Potential.

Reproduktionstoxikologie

Brimonidin-Tartrat

In Tieruntersuchungen war Brimonidin-Tartrat nicht teratogen. Brimonidin-Tartrat führte bei Kaninchen zu Abort und bei Ratten zu reduziertem postnatalem Wuchs bei systemischen Expositionen, die etwa 37 Mal bzw. 134 Mal so hoch waren, wie solche während der topischen Behandlung bei Patienten erreicht werden.

Timolol

Teratogenitätsuntersuchungen an Mäusen, Ratten und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf fetale Missbildungen bis zur 4200-fachen oralen humanen Tagesdosis.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Anbruch nicht länger als 4 Wochen verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Das Tropfbehältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

56947 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Allergan AG, Zürich

Stand der Information

Februar 2015

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