Reniten Plus Tabl 20/6 Mg 28 Stk

Reniten Plus Tabl 20/6 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid.

Hilfsstoffe: Natrium-Bicarbonat, Laktose, Maisstärke, prägelatinierte Stärke, Indigotin (E 132), Magnesium-Stearat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Tablette Reniten Plus enthält 20 mg Enalapril Maleat und 6 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertonie, die mit einer Monotherapie nicht ausreichend behandelt werden kann.

Dosierung/Anwendung

Die Resorption von Reniten Plus wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Reniten Plus kann vor, während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Hypertonie

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Tablette einmal täglich.

Dosierung bei Vorbehandlung mit Diuretika

Insbesondere bei Patienten mit Flüssigkeits- und/oder Salzmangel infolge Diuretika­vorbehandlung kann es nach der Initialdosis von Reniten Plus zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Daher soll die Diuretikatherapie 2-3 Tage vor Beginn einer Behandlung mit Reniten Plus abgesetzt werden. Bei Patienten, die bereits gleichzeitig mit einem Diuretikum und ACE-Hemmer in mindestens denselben Wirkstoffdosen wie bei Reniten Plus behandelt werden, kann die Umstellung auf Reniten Plus Tabletten auch ohne Absetzen des Diuretikums erfolgen.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Da die Anfangsdosis von Enalapril bei mässiggradiger Niereninsuffizienz bei 2,5-5 mg liegt, ist Reniten Plus für diese Patienten nicht geeignet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Vgl. Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht belegt.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien war die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid bei älteren und jüngeren Hypertonikern ähnlich.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Enalapril Maleat, Hydrochlorothiazid oder einem anderen Bestandteil der Tabletten
  • Anurie
  • Patienten mit hereditärem oder idiopathischem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat
  • Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamidabkömmlingen
  • Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe auch Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Die gleichzeitige Anwendung von Reniten Plus mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts

Wie bei allen Antihypertensiva kann es bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Die Patienten müssen auf die klinischen Zeichen von Störungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytgleichgewichts, d.h. Volumenmangel, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnäsiämie oder Hypokaliämie hin beobachtet werden; diese können bei hinzukommendem Durchfall oder Erbrechen auftreten. In solchen Situationen ist eine Hypotonie möglich. Bei diesen Patienten sollten periodisch die Serumelektrolyte bestimmt werden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder cerebrovaskulären Erkrankungen geboten, da ein übermässig starker Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zu einem cerebrovaskulären Vorfall führen kann.

Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient hingelegt werden und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion mit 0,9%iger NaCl-Lösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt für die weitere Behandlung keine Kontraindikation dar. Die Therapie kann nach der Wiederherstellung eines ausreichenden Blutvolumens und Blutdrucks bei erniedrigter Dosierung wieder aufgenommen werden oder eine der Einzelkomponenten kann allein eingesetzt werden.

Aortastenose/Hypertrophische Kardiomyopathie

Wie alle Vasodilatatoren, sollten ACE-Hemmer Patienten mit Obstruktion im Ausflusstrakt des linken Ventrikels mit Vorsicht verabreicht werden.

Niereninsuffizienz

Reniten Plus sollte Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤80 ml/min) erst dann verabreicht werden, wenn die Dosistitration mit Enalapril ergeben hat, dass die im Kombinationspräparat enthaltene Enalaprildosis erforderlich ist (siehe «Dosierung/An­wendung»). Thiazide können für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als Diuretika ungeeignet sein und sind bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder darunter (d.h. bei mässiggradiger bis schwerer Niereninsuffizienz) unwirksam.

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Siehe «Interaktionen».

Renale Wirkungen

Bei einigen Hypertonikern ohne Hinweise auf eine vorbestehende Nierenerkrankung kam es bei gleichzeitiger Gabe von Enalapril und einem Diuretikum im allgemeinen zu geringfügigen und vorübergehenden Blutharnstoff- und Serumkreatininanstiegen. Wenn dies auftritt, ist Reniten Plus abzusetzen.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose bzw. Nierenarterienstenose bei Einzelniere traten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern Anstiege von Blutharnstoff- und Serumkreatinin auf, die nach Therapieabbruch im allgemeinen reversibel waren.

Lebererkrankungen

Thiazide sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredienten Lebererkrankungen mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da hier bereits geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts ein Leberkoma auslösen können.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Erfahrungen mit therapeutischen Dosen von Hydrochlorothiazid, die über der in Reniten Plus enthaltenen Dosis liegen, weisen darauf hin, dass Thiazide die Glukosetoleranz beeinträchtigen, Cholesterin- und Triglyzeridspiegel erhöhen und Natrium-, Magnesium- und Kaliumspiegel im Serum vermindern können. In klinischen Studien mit 6 mg Hydrochlorothiazid wurden allerdings keine klinisch relevanten Wirkungen auf Glukose, Cholesterin, Triglyzeride, Natrium, Magnesium oder Kalium berichtet.

Bei bestimmten Patienten wurde eine Therapie mit Thiaziden mit Hyperurikämie und/oder Gicht in Zusammenhang gebracht. Diese Wirkung auf die Hyperurikämie scheint dosisabhängig zu sein und ist bei der in Reniten Plus enthaltenen Dosis von 6 mg klinisch nicht relevant. Zusätzlich kann Enalapril die Harnsäureausscheidung im Urin steigern und somit die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Obwohl für Reniten Plus keine Daten vorliegen, kann es unter einer Therapie mit Thiaziden zu einer Verminderung der Kalziumausscheidung im Urin kommen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auch ein Hinweis auf einen verdeckten Hyperparathyreoidismus sein. Vor Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests sollten Thiazide daher abgesetzt werden.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Über angioneurotische Ödeme im Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurde selten bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, einschliesslich Enalapril Maleat, berichtet. Dies kann während der Therapie jederzeit auftreten. In solchen Fällen soll Reniten Plus unverzüglich abgesetzt werden, und der Patient bis zur vollständigen Rückbildung der Symptome entsprechend überwacht werden. Sogar bei Patienten, bei denen die Schwellung nur die Zunge involviert, ohne Atemnot, benötigen unter Umständen eine verlängerte Beobachtung, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden ungenügend sein kann.

Sehr selten wurde über Todesfälle beim angioneurotischen Ödem im Zusammenhang mit Kehlkopfödem und Zungenödem berichtet. Bei Patienten, bei denen Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, ist es gut möglich, dass die Atemwege blockiert werden, insbesondere bei denjenigen Patienten, die eine Atemwegs-Operation hatten. Sind Zunge, Kehlkopf und Glottis betroffen, so sollten sofort adäquate therapeutische Massnahmen ergriffen werden, welche die subkutane Injektion einer Lösung von Adrenalin 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Massnahmen zur Sicherstellung eines offenen Atemwegs einschliessen können. Der Patient sollte medizinisch streng überwacht werden.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die ACE-Hemmer erhielten, wurde über eine höhere Inzidenz von Angioödemen im Vergleich zu nicht-schwarzen Patienten berichtet.

Patienten mit ACE-Hemmer-therapieunabhängigem Angioödem in der Anamnese (z.B. im Rahmen einer Therapie mit Angiotenisin-II-Rezeptor Antagonisten) können unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ein höheres Angioödemrisiko haben (siehe «Kontra­indikationen»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von ACE-Hemmern und mTOR-Hemmern (mammalian target of rapamycin; z.B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) oder Hemmern der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV-Hemmer) könnten Patienten durch diese Therapie einem höheren Angioödem-Risiko ausgesetzt sein.

Bei Patienten, die Thiazide erhalten, können sowohl mit als auch ohne anamnestisch bekannte Allergien oder Asthma bronchiale Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.

Unter Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Anaphylaktische Reaktionen während Hymenoptera Desensibilisierung

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung mit Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In solchen Fällen darf der ACE-Hemmer überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Anaphylaktische Reaktionen während LDL-Apherese

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der LDL-Apherese mit Dextran Sulfat aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der LDL-Apherese vorübergehend unterbrochen wurde.

Patienten unter Hämodialyse

Die Anwendung von Reniten Plus ist bei dialysepflichtigen Patienten nicht angezeigt. Bei Patienten, die mit «High-flux»-Membranen (z.B. AN69®) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt worden sind, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten sollten andere Membrantypen oder ein Antihypertonikum einer anderen Substanzklasse in Betracht gezogen werden.

Husten

Husten wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern beobachtet. Charakteristisch ist es ein unproduktiver, resistenter Husten, der nach Absetzen der Therapie reversibel ist. Bei der Differentialdiagnose des Hustens sollte die ACE-Hemmer-Therapie berücksichtigt werden.

Chirurgie/Anästhesie

Bei grosschirurgischen Eingriffen oder während der Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie bewirken, blockiert Enalapril die Angiotensin-II-Bildung, die Renin-Freisetzung sekundär ausgleichend. Eine Hypotonie, bei der dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Therapieumstellung von Patienten unter Betablocker-Behandlung

Die Behandlung mit Betablockern sollte nicht abrupt unterbrochen werden: ihre Dosierung soll nach Beginn der Behandlung mit Reniten Plus ausschleichend titriert werden (siehe Fachinformation des Betablockers).

Hyperkaliämie

Risikofaktoren für das Auftreten einer Hyperkaliämie sind Nierenisuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Verwendung von kaliumsparenden Diurteika (z.B. Spironolacton, Epleneron, Triamteren oder Amilorid), Kaliumzusätzen, oder Kalium enthaltenden Salzen.

Die Einnahme von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Wirkstoffen oder Kalium enthaltenden Salze kann, besonders bei Patienten mit beeinträchtiger Nierenfunktion, zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche, Arrhythmien bewirken.

Falls die gleichzeitige Verwendung von Reniten Plus und eine der oben erwähnten Wirksubstanzen angezeigt ist, so sollten diese mit Vorsicht verwendet werden und das Serumkalium sollte regelmässig kontrolliert werden (siehe auch «Interaktionen» – «Serumkalium»).

Hypoglykämie bei Diabetikern - siehe «Interaktionen».

Interaktionen

Andere Antihypertensiva

Es wurde gezeigt, dass die Kombination von Enalapril Maleat mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln wie Betablockern, Methyldopa oder Kalziumantagonisten die blutdrucksenkende Wirkung verbessert.

Ganglionenblocker oder Blocker der adrenergen Neuronen dürfen in Kombination mit Enalapril nur unter vorsichtiger Kontrolle des Patienten angewendet werden.

Serumkalium

Der Kaliumspiegel im Serum bleibt unter einer Behandlung mit Reniten Plus im allgemeinen im Normbereich.

Die gleichzeitige Einnahme von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Wirkstoffen oder Kalium enthaltende Salze können besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Falls die gleichzeitige Verwendung von Reniten Plus und eine der oben erwähnten Wirksubstanzen angezeigt ist, so sollten diese mit Vorsicht verwendet werden und das Serumkalium sollte regelmässig kontrolliert werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hyperkaliämie»).

Lithium

Lithium sollte im allgemeinen nicht zusammen mit Diuretika oder ACE-Hemmern gegeben werden, da diese die renale Lithiumclearance herabsetzen und dadurch ein grosses Risiko einer Lithiumtoxizität entsteht.

Vor Einnahme von Lithiumpräparaten ist daher die entsprechende Packungsbeilage zu beachten.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel inklusive selektiver Cyclooxygenase-2 Hemmer

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, inklusive selektiver Cyclooxygenase-2 Hemmer (COX-2 Hemmer), können die Wirkung von Diuretika und anderen antihypertensiven Arzneimitteln reduzieren. Deshalb kann der antihypertensive Effekt von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und ACE-Hemmer durch NSAIDs inklusive COX-2 Hemmern reduziert werden.

Bei einigen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z.B. ältere Patienten oder Patienten mit Volumenverminderung, inklusive Patienten unter Diuretikatherapie), die mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern inklusive Cyclooxygenase-2 Hemmern behandelt werden, kann die gleichzeitige Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, inklusive möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind gewöhnlich reversibel. Deshalb sollte die Kombination bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hypoglykämie bei Diabetikern

Selten kann bei Diabetikern, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt werden, eine Hypoglykämie bei gleichzeitiger ACE-Hemmer-Behandlung auftreten. Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.

Nicht depolarisierend wirkende Muskelrelaxantien

Thiazide können das Ansprechen auf Tubocurarin erhöhen.

Gold

Über nitritoide Reaktionen (die Symptome umfassen Erröten des Gesichtes, Übelkeit, Erbrechen und Hypotension) wurde selten berichtet bei Patienten, die gleichzeitig mit injizierter Goldlösung (Natriumaurothiomalat) und ACE Inhibitoren, einschliesslich Enalapril, behandelt wurden.

Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Hemmer

Bei gleichzeitiger Verabreichung von mTOR-Hemmern (z.B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) könnten Patienten durch diese Therapie einem höheren Angioödem-Risiko ausgesetzt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dipeptidylpeptidase IV Hemmer (DPP-IV-Hemmer)

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und DPP-IV-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus. Reniten Plus darf deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, soll Reniten Plus abgesetzt werden, ausser wenn die Therapie für die Mutter als lebenswichtig erachtet wird. Bei Frauen, die schwanger werden könnten, sollte eine zuverlässige Konzeption angewendet werden.

In einer publizierten retrospektiven epidemiologischen Studie schien es, dass Kinder, deren Mütter während dem ersten Trimester der Schwangerschaft mit ACE Inhibitoren behandelt wurden, ein höheres Risiko (relatives Risiko = 2,71, 95%-Konfidenz-Intervall: 1,72-4,27) für schwerwiegende kongenitale Missbildungen aufwiesen im Vergleich zu Kindern, deren Mütter während dem ersten Trimester der Schwangerschaft keine Exposition gegenüber ACE Inhibitoren hatten. Die Anzahl der Fälle von Missbildungen ist klein und die Ergebnisse dieser Studie konnten bisher nicht wiederholt werden.

ACE-Hemmer können fetale und neonatale Morbidität und Mortalität verursachen, wenn sie im zweiten oder dritten Trimester verabreicht werden.

Der Einsatz von ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Trimesters wurde mit fetalen und neonatalen Schädigungen einschliesslich Hypotonie, Nierenversagen, Hyperkaliämie und/oder Schädelhypoplasien beim Neugeborenen assoziiert.

Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusam­menhang mit einem vermindertem Plasmavolumen und einer erniedrigten fetalen Nierenfunktion steht und die Kontrakturen der Gliedmassen sowie kraniofaziale Missbildungen und die Entwicklung hypoplastischer Lungen nach sich ziehen kann. In jenen sehr seltenen Ausnahmefällen, wo der Arzt dennoch den Einsatz eines ACE-Hemmers in der Schwangerschaft erwägt (weil andere Präparate ungenügend wirksam oder kontrindiziert sind) muss die Patientin über die potentielle Gefährdung des Fetus in Kenntnis gesetzt werden.

Eine routinemässige Anwendung von Diuretika bei sonst gesunden Schwangeren wird nicht empfohlen, da Mutter und Fetus einem unnötigen Risiko ausgesetzt werden, einschliesslich fetalen oder neonatalen Ikterus, Thrombozytopenie und möglicherweise anderen bei Erwachsenen aufgetretenen Nebenwirkungen.

In den seltenen Fällen, in denen eine Behandlung mit Reniten Plus während der Schwangerschaft für unumgänglich gehalten wird, sind laufend Ultraschalluntersuchungen zur Beurteilung der intraamniotischen Verhältnisse durchzuführen. Wird eine Oligohydramnie festgestellt, ist Reniten Plus abzusetzen, es sei denn, es besteht eine vitale Indikation bei der Mutter. Allerdings sollten sich sowohl die Patientin als auch die Ärzte darüber im klaren sein, dass eine Oligohydramnie oft erst diagnostiziert wird, wenn beim Feten bereits irreversible Schädigungen vorhanden sind.

Säuglinge, deren Mütter mit Reniten Plus behandelt wurden, sollten sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Das plazentagängige Enalapril konnte mit einigem klinischen Erfolg durch Peritonealdialyse aus dem Neugeborenenkreislauf entfernt werden und könnte theoretisch auch durch eine Austauschtransfusion entfernt werden. Zur Möglichkeit einer Entfernung des ebenfalls plazentagängigen Hydrochlorothiazids aus dem Neugeborenen­kreislauf liegen keine Erfahrungen vor.

Anwendung in der Stillzeit

Sowohl Enalapril als auch Thiazide treten in die Muttermilch über. Wird eine Behandlung mit Reniten Plus für erforderlich gehalten, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund möglicher Nebenwirkungen soll beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten werden. Eine Senkung des Blutdrucks kann die Konzentrationsfähigkeit und das Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt im verstärkten Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind während kontrollierten klinischen Studien oder nach Markteinführung des Präparats beobachtet worden:

(Sehr häufig [≥1/10], häufig [≥1/100, <1/10], gelegentlich [≥1/1’000, <1/100], selten [≥1/10’000, <1/1’000] und sehr selten [<1/10’000], einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).

Reniten Plus

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Senkungen des Hämoglobins, Senkungen des Hämatokrits.

Endokrine Störungen

Sehr selten: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperglykämie, Hyperurikämie, Gicht, Hypokaliämie.

Störungen des Nervensystems und psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel, Synkope, Abschwächung der Libido.

Gelegentlich: Nervosität, Schläfrigkeit, Vertigo.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Häufig: Hypotonie.

Gelegentlich: thorakale Schmerzen, orthostatische Hypotonie, Palpitation, Tachykardie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Husten.

Gelegentlich: Dyspnoe.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen.

Gelegentlich: Dyspepsie, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Flatulenz, Mund­trockenheit.

Selten: Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Diaphoresis, Hyperhydrosis, Überempfindlich­keit/angio­neurotisches Ödem.

Über angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx wurde berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reniten Plus sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen beschränkt waren, besserte sich der Zustand im Allgemeinen ohne Behandlung. Oft erwiesen sich aber Antihistaminika zur Linderung der Symptome als nützlich.

Angioneurotisches Ödem mit Larynxödem zusammen kann lebensbedrohlich sein. Sind Zunge, Glottis oder Larynx betroffen, was die Gefahr einer Atemwegsobstruktion in sich birgt, so sollten sofort adäquate therapeutische Massnahmen ergriffen werden, welche die subkutane Injektion einer Lösung von Adrenalin 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Massnahmen zur Sicherstellung eines offenen Atemwegs einschliessen können.

Selten: Pruritus, Stevens-Johnson-Syndrom.

Ein Komplex von Symptomen, welcher einige oder alle der folgenden Symptome einschliessen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper, erhöhte Erythrozytensedimentation, Eosinophilie und Leukozytose, wurde beschrieben. Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können dabei auftreten.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Häufig: Muskelkrämpfe.

Gelegentlich: Arthralgien.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten: Niereninsuffizienz, Nierenversagen.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Häufig: Impotenz.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit, Asthenie.

Untersuchungen/Beeinflussung von Laborwerten

Gelegentlich: Erhöhungen von Blutharnstoff und Serum-Kreatinin.

Selten: Erhöhungen von Leberenzymen und Serum-Bilirubin, Hyperkaliämie.

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, die mit den Komponenten von Reniten Plus beobachtet wurden und auch unter Reniten Plus auftreten können, sind folgende:

Enalapril Maleat

* Wenn die gesamte klinische Studienerfahrung bezüglich Enalapril betrachtet wird (dies beinhaltet die «SOLVD Treatment and Prevention Trials» bei Patienten mit signifikanter links-ventrikulärer Dysfunktion), so sind die unerwünschten Wirkungen mit einer Häufigkeit von «sehr häufig» Schwindel (30,6%), verschwommenes Sehen (12,6%), Husten (20,4%), Nausea (12,6%) und Asthenie (31,4%). In den Studien mit hypertensiven Patienten ist die Häufigkeit jedoch sehr viel niedriger: verschwommenes Sehen (0,17%), gelegentlich; Schwindel (4,3%), Husten (1,3%), Brechreiz (1,4%) und Müdigkeit/Asthenie (3,0%), häufig.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Neutropenie, Senkungen des Hämoglobins, Senkungen des Hämatokrits, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression.

Störungen des Nervensystems und psychische Störungen

Sehr häufig: Schwindel (30,6%)*.

Häufig: Kopfschmerzen, Depression, Synkope, Geschmacksbeeinträchtigung.

Gelegentlich: Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Vertigo, Abschwächung der Libido.

Selten: abnormes Träumen.

Augenleiden

Sehr häufig: Sehstörungen (verschwommenes Sehen) (12,6%)*.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Häufig: Hypotonie einschliesslich orthostatischer Hypotonie, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult, möglicherweise als Folge übermässiger Hypotonie bei Hochrisiko-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Thoraxschmerzen, Rhythmusstörungen, Angina pectoris.

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Palpitationen, Erröten.

Selten: Raynaud-Syndrom.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr häufig: Husten (20,4%)*.

Häufig: Dyspnoe, Pneumonie.

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsentzündung und Heiserkeit, Bronchospasmen/Asthma, Bronchitis.

Selten: Lungeninfiltrate.

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig: Brechreiz (12,6%)*.

Häufig: Durchfall, Abdominalschmerzen.

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, Anorexie, Mund­trockenheit.

Selten: Stomatitis, Glossitis.

In sehr seltenen Fällen wurde über intestinales Angioödem im Zusammenhang mit ACE-Hemmern einschliesslich Enalapril berichtet.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten: Leberversagen, hepatozelluläre oder cholestatische Hepatitis, Gelbsucht.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Überempfindlichkeit, angioneurotisches Ödem.

Über angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx wurde berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Diaphoresis, Hyperhydrosis, Pruritus, Urtikaria, Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Dermatitis exfoliativa, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus.

Ein Komplex von Symptomen, welcher einige oder alle der folgenden Symptome einschliessen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper, erhöhte Erythrozytensedimentation, Eosinophilie und Leukozytose, wurde beschrieben. Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können dabei auftreten.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Gicht.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen.

Selten: Oligurie.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Gelegentlich: Impotenz.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Asthenie (31,4%)*.

Häufig: Müdigkeit.

Untersuchungen/Beeinflussung von Laborwerten

Häufig: Hyperkaliämie, Erhöhungen des Serumkreatinins.

Gelegentlich: Erhöhungen des Blutharnstoffs, Hyponatriämie.

Selten: Erhöhungen der Leberenzyme, Erhöhungen des Serum-Bilirubins.

Hydrochlorothiazid

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura.

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression und hämolytische Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, vor allem bei höherer Dosierung, und Anstieg der Blutlipide.

Gelegentlich: Anorexie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie.

Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.

Sehr selten: hypochlorämische Alkalose.

Störungen des Nervensystems und psychiatrische Störungen

Selten: Depression, Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit, Schlaflosigkeit, Parästhesien.

Augenleiden

Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.

Selten: Rhythmusstörungen.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr selten: respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem.

Gastrointestinale Beschwerden

Gelegentlich: leichte Übelkeit und Erbrechen, Appetitverlust.

Selten: Abdominalbeschwerden, Verstopfung, Durchfall und gastrointestinale Beschwerden.

Sehr selten: Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten: intrahepatische Cholestase oder Ikterus.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria und andere Hautausschläge.

Selten: Photosensibilisierung.

Sehr selten: nekrotisierende Vaskulitis, Epidermolysis acuta toxica, Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung eines Lupus erythematodes, Über­empfindlichkeits­reaktionen.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Gelegentlich: Impotenz.

Untersuchungen/Beeinflussung von Laborwerten

Gelegentlich: Hyponatriämie.

Überdosierung

Es steht keine spezielle Information für die Behandlung einer Überdosierung mit Reniten Plus zur Verfügung. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Die Behandlung mit Reniten Plus soll abgebrochen und der Patient engmaschig überwacht werden. Die vorgeschlagenen Massnahmen schliessen ein: Auslösung von Erbrechen (bei kurz zurückliegender Einnahme), Korrektur einer Dehydratation, Elektrolytentgleisung und Hypotonie mit anerkannten Massnahmen.

Enalapril Maleat

Die markanteste Auswirkung einer Überdosierung die beschrieben wurde, ist eine ausgeprägte Hypotonie, die als Auswirkung der Blockierung des RAA-Systems ca. 6 Stunden nach Einnahme der Tabletten einsetzte, sowie Stupor. Serumspiegel von Enalaprilat, die 100 bis 200 mal höher waren als nach Gabe therapeutischer Dosen, wurden nach Einnahme von 300 mg resp. 440 mg Enalapril beobachtet.

Bei Überdosierung wird eine intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung empfohlen. Falls verfügbar, kann eine Angiotensin-II-Infusion nützlich sein.

Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» - «Patienten unter Hämodialyse»).

Hydrochlorothiazid

Die häufigsten beobachteten Anzeichen und Symptome sind Elektrolytverluste (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation infolge exzessiver Diurese. Bei gleichzeitiger Einnahme von Digitalis können Herzrhythmusstörungen durch die Hypokaliämie verstärkt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA02

Reniten Plus (Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid) ist eine Kombination aus einem ACE-Hemmer (Enalapril Maleat) und einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid).

Reniten Plus enthält 20 mg Enalapril Maleat und 6 mg Hydrochlorothiazid. Reniten Plus ist blutdrucksenkend und diuretisch wirksam. Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid wurden sowohl monotherapeutisch als auch gemeinsam in der Behandlung der Hypertonie eingesetzt. Obwohl es unter 6 mg Hydrochlorothiazid alleine noch zu keiner im Vergleich zu Plazebo klinisch signifikanten Blutdrucksenkung kommt, wird bei Kombination von 6 mg Hydrochlorothiazid mit Enalapril eine klinisch synergistische Wirkung auf den Blutdruck erzielt. Die blutdrucksenkende Wirkung von Reniten Plus ist signifikant grösser als jene unter alleiniger Gabe von Enalapril. Darüber hinaus hält die blutdrucksenkende Wirkung von Reniten Plus mindestens 24 h lang an.

Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid haben ähnliche Halbwertszeiten (siehe «Pharmakokinetik»).

Enalapril Maleat

Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I in die pressorisch wirkende Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert, welches das ACE hemmt. Die ACE-Hemmung führt zu einer Verminderung der Plasmakonzentration von Angiotensin II, wodurch ein Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung für die Reninfreisetzung) und eine Verminderung der Aldosteronsekretion bewirkt wird.

Das ACE ist mit der Kininase II identisch. Daher kann Enalapril auch den Abbau des stark vasodepressorisch wirkenden Peptids Bradykinin blockieren. Allerdings ist die Rolle dieses Effekts bei den therapeutischen Wirkungen von Enalapril noch nicht geklärt.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum und Antihypertonikum, das einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität bewirkt. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung der Thiazide ist nicht bekannt. Hydrochlorothiazid hat im allgemeinen keine Wirkung auf den normalen Blutdruck.

Pharmakokinetik

Enalapril Maleat

Absorption

Oral verabreichtes Enalapril Maleat wird schnell resorbiert. Die Spitzenwerte der Enalapril-Konzentrationen im Serum werden innert einer Stunde erreicht. Nach der Resorption wird orales Enalapril Maleat schnell und weitgehend zu Enalaprilat hydrolysiert, das den eigentlichen ACE-Hemmer darstellt. Die Spitzenkonzentrationen von Enalaprilat im Serum werden 3 bis 4 Stunden nach einer oralen Gabe von Enalapril Maleat erreicht. Aufgrund der im Urin wiedergefundenen Substanzmengen beträgt die Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt ungefähr 60%. Die Nahrung im Gastrointestinaltrakt beeinflusst die Resorption von oralem Enalapril Maleat nicht. Resorption und Hydrolyse sind im empfohlenen therapeutischen Bereich dosisunabhängig.

Distribution

Die Kurve der Enalaprilat-Serumkonzentrationen zeigt eine verlängerte terminale Phase, die offenbar mit der Bindung an ACE zusammenhängt. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion stabilisieren sich die Enalaprilat-Serumkonzentrationen am vierten Verabreichungstag («steady state»). Die Halbwertszeit für das nach multiplen Dosen von oral verabreichtem Enalapril Maleat kumulierte Enalaprilat beträgt 11 Stunden.

Metabolismus

Ausser der Umwandlung zu Enalaprilat finden sich keine Anzeichen für einen signifikanten Stoffwechsel.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt primär durch die Nieren. Die Hauptkomponenten im Urin sind Enalaprilat, entsprechend ca. 40% der verabreichten Dosis und unverändertes Enalapril.

Hydrochlorothiazid

Absorption und Distribution

Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid-Tabletten beträgt ungefähr 70%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 12.5, 25, 50 und 75 mg werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma von 70, 142, 260 und 376 ng/ml durchschnittlich nach 2 Stunden erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.

Metabolismus

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und durch die Niere ausgeschieden.

Elimination

Wenn die Plasmaspiegel mindestens 24 Stunden lang verfolgt werden, ergibt sich eine Plasmahalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden. Mindestens 61% der oralen Dosis werden innert 24 Stunden unverändert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid passiert die Plazentarschranke, nicht aber die Blut-Hirn-Schranke.

Enalapril Maleat – Hydrochlorothiazid

Gleichzeitig verabreichte multiple Dosen von Enalapril Maleat und Hydrochlorothiazid beeinflussen ihre Bioverfügbarkeit gegenseitig wenig oder nicht. Die Kombinationstablette ist bioäquivalent zu den gleichzeitig verabreichten Einzelkomponenten.

Präklinische Daten

Akute und chronische Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf relevante Toxizität und Studien auf Mutagenität und Kanzerogenität wiesen auf keine Risiken für den Meenchen hin. ACE Hemmer wirken nachweislich fetotoxisch, wenn sie im 2. oder 3. Trimester verabreicht werden (vergleiche «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

«Highflux» Dialyse Filter: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen«.

Haltbarkeit

Bitte Verfalldatum auf Packung beachten.

Besondere Lagerungshinweise

Reniten Plus Tabletten sollen bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

54487 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

April 2016.

IPC-RNX-T-092015/ MK0421A-CHE-2016-012881

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