Co Dafalgan Brausetabl 16 Stk

Co Dafalgan Brausetabl 16 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe der Filmtabletten und Brausetabletten: Paracetamolum, Codeini phosphas hemihydricus.

Hilfsstoffe der Filmtabletten: Povidonum, cellulosum microcristallinum, croscarmellosum natricum conexum, magnesii stearas, hypromellosum, propylenglycolum, color: titanii dioxidum (E 171).

Hilfsstoffe der Brausetabletten: Natrii hydrogencarbonas, natrii carbonas anhydricum, docusatum natricum, povidonum, sorbitolum, aspartamum, aromatica, conserv.: natrii benzoas (E 211).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 500 mg Paracetamol und 30 mg Codeinphosphat.

Brausetabletten (mit Bruchrille) zu 500 mg Paracetamol und 30 mg Codeinphosphat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von mässig starken Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen, Schmerzen nach Verletzungen), die auf andere Analgetika wie z.B. Paracetamol oder Ibuprofen allein ungenügend ansprechen.

Filmtabletten sind zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit mehr als 50 kg Körpergewicht indiziert.

Brausetabletten sind aufgrund der Teilbarkeit zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit mehr als 33 kg Köpergewicht indiziert.

Dosierung/Anwendung

Co-Dafalgan sollte bei der niedrigsten Dosis für die kürzeste Einnahmezeit angewendet werden. Die maximale Tagesdosis von Paracetamol darf 4 g nicht übersteigen. Die maximale Tagesdosis von Codein darf 240 mg bzw. 6 mg/kg Körpergewicht nicht übersteigen.

Die maximale Dauer der Behandlung sollte auf 3 Tage begrenzt sein. Falls keine deutliche Schmerzlinderung erreicht wurde, sollte der Patient einen Arzt aufsuchen.

Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern, soll sichergestellt werden, dass andere verabreichte Medikamente kein Paracetamol enthalten.

Bei Jugendlichen muss die Dosis entsprechend dem Körpergewicht bestimmt werden.

Filmtabletten

Jugendliche >50 kg (ab 12 Jahren) und Erwachsene:

Körpergewicht (Alter)EinzeldosisMaximale Tagesdosis Paracetamol/CodeinDosierungsschema pro Tag
>50 kg (>12 Jahre und Erwachsene)500 mg/30 mg bis 1 g/60 mg4 g/240 mgbis zu 4× 1-2 Tabletten

Die Filmtabletten sollen als Ganzes zusammen mit etwas Flüssigkeit (z.B. Wasser, Fruchtsaft) geschluckt und nicht gekaut oder zerkleinert werden.

Brausetabletten

Jugendliche von 33 bis 50 kg (ab 12 Jahren) und Jugendliche >50 kg (ab 12 Jahren) und Erwachsene:

Körpergewicht (Alter)EinzeldosisMaximale Tagesdosis Paracetamol/CodeinDosierungsschema pro Tag

≥33-≤50 kg (>12 bis ≤18 Jahre)

250 mg/15 mg bis 500 mg/30 mg

2 g/120 mg

bis zu 4× ½-1 Brausetablette

>50 kg (>12 Jahre und Erwachsene)

500 mg/30 mg bis 1 g/60 mg

4 g/240 mg

bis zu 4× 1-2 Brausetabletten

Falls nötig kann die Brausetablette in zwei Teile gebrochen werden (Bruchrille) um eine Dosierungsflexibilität zu erreichen. Die Brausetabletten sollen in einem grossen Glas Wasser aufgelöst werden und nicht als Ganzes geschluckt oder zerkaut werden.

Der minimale Zeitabstand zwischen den Einzeldosen ist 6 Stunden.

Niereninsuffizienz

Niereninsuffizienz erhöht das Risiko einer Paracetamol- und Codein-Akkumulation. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (≤50 ml/Min) sollte die Codeindosis abhängig vom Schweregrad auf 75% oder 50% der empfohlenen Tagesdosis gesenkt werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/Min) sollte der Mindestzeitabstand zwischen den einzelnen Gaben auf 8 Stunden erhöht werden.

Leberfunktionsstörungen

Leberinsuffizienz erhöht das Risiko einer Paracetamol- und Codein-Akkumulation. Bei Patienten mit chronischer oder kompensierter aktiver Lebererkrankung und insbesondere jenen mit Leberfunktionsstörungen, chronischem Alkoholismus, chronischer Mangelernährung (geringen Reserven an hepatischem Glutathion) und Dehydrierung sollte die Paracetamol-Dosis 3 g/Tag nicht überschreiten und eine Reduktion der Codein-Dosis ist zu erwägen.

Kinder und Jugendliche unter 33 kg (unter 12 Jahren)

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 33 kg Körpergewicht (unter 12 Jahren) ist kontraindiziert wegen des Risikos einer Opioidvergiftung, aufgrund der variablen und nicht vorhersehbaren Verstoffwechselung des Codeins zu Morphin.

Geriatrische Patienten

Geriatrische Patienten können eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Opioidanalgetika aufweisen. Bei geriatrischen Patienten sollte eine niedrigere Anfangsdosis als die Erwachsenendosis verwendet und abhängig von der Verträglichkeit und den individuellen Patientenbedürfnissen angepasst werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit auf Codein, Paracetamol oder Propacetamol und verwandte Substanzen sowie einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
  • Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites)/akute Hepatitis oder dekompensierte aktive Lebererkrankung.
  • Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).
  • Beeinträchtigung der Atmung, ungeachtet des Schweregrades (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Koma.
  • Anwendung bei Jugendlichen unter 33 kg Körpergewicht (unter 12 Jahren) wegen des Risikos einer Opioidvergiftung, aufgrund der variablen und nicht vorhersehbaren Verstoffwechselung des Codeins zu Morphin.
  • Bei allen Jugendlichen unter 50 kg Körpergewicht mit einer Tonsillektomie und/oder einer Adenotomie wegen obstruktiver Schlafapnoe, da hier das Risiko eine schwerwiegende und lebensbedrohliche Nebenwirkung zu entwickeln erhöht ist.
  • Stillzeit.
  • Bei Patienten bei denen bekannt ist, dass sie vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Arzneimittelklassen-spezifische Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Co-Dafalgan enthält Codein, ein Opioidanalgetikum.

Im Zusammenhang mit Opioiden ist Folgendes zu beachten:

Wirkungen auf das ZNS

Die Wirkungen von Opioiden auf das zentrale Nervensystem (ZNS) können eine schwerwiegende, potenziell tödliche Atemdepression verursachen.

Die ZNS-dämpfenden Wirkungen von Opioiden, einschliesslich Atemdepression und Sedation, müssen in Fällen bekannter oder vermuteter intrakranieller Pathologien, wie z.B. Kopfverletzungen oder anderen intrakraniellen Läsionen, berücksichtigt werden. Diese Wirkungen auf das ZNS können die neurologische Beurteilung ausserdem schwierig gestalten.

Opioide sollten wegen ihres Potenzials, die Anfallsschwelle zu senken, bei Epileptikern mit Vorsicht angewendet werden.

Die längere Anwendung von Analgetika, einschliesslich Opioiden, erhöht das Risiko von Kopfschmerzen durch übermässigen Arzneimittelgebrauch.

Eine Opioidtherapie kann insbesondere bei chronischer Anwendung bei gewissen Patienten Hyperalgesie verursachen.

Der gleichzeitige Konsum von Alkohol und Codein kann die ZNS-Depression verstärken. Daher wird der Genuss von Alkohol während einer Therapie mit Co-Dafalgan nicht empfohlen.

Respiratorische Wirkungen

Opioide verursachen durch ihre dämpfende Wirkung auf das ZNS Atemdepression. Das Risiko einer Atemdepression wird durch die Anwendung begleitender Arzneimittel und pharmakogenetische Faktoren möglicherweise noch erhöht.

Co-Dafalgan sollte bei Asthmatikern mit Vorsicht angewendet werden. Opioide, und insbesondere Morphin und seine Derivate, können die Ausschüttung von Histamin auslösen.

Die antitussive Wirkung von Opioiden ist bei Atemwegserkrankungen, bei denen ein produktiver Husten vorteilhaft ist, möglicherweise unerwünscht.

Gastrointestinale Wirkungen

Obstipation ist eine unerwünschte Wirkung der Opioidtherapie und erfordert die Überwachung der Darmfunktion.

Übelkeit und Erbrechen sind ebenso unerwünschte Wirkungen der Opioidtherapie. Bei manchen Personen nimmt das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen mit zunehmender Anwendungsdauer oder Toleranzentwicklung ab.

Die Gabe von Opioiden kann die Symptome akuter abdomineller Erkrankungen verschleiern.

Von manchen Opioiden, einschliesslich Morphin, wird angenommen, dass sie den Druck auf den Sphinkter Oddi erhöhen. Daher ist in Fällen einer Erkrankung der Gallenwege, wie z.B. Pankreatitis und Cholelithiasis, Vorsicht geboten, wobei bisher jedoch kein definitiver Effekt festgestellt werden konnte.

Dermatologische Wirkungen

Eine unerwünschte Wirkung der Opioidtherapie ist Pruritus.

Hormonelle Wirkungen

Opioide können den Hormonspiegel senken und sollten daher bei Patienten mit Störungen des Hormonhaushalts mit Vorsicht angewendet werden.

Immunologische Wirkungen

Manche Opioide, einschliesslich Morphin, können die Immunfunktion hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Wirkung steht noch nicht fest.

Wirkungen auf den Bewegungsapparat

Unter Opioidtherapie können Muskelsteife und Myoklonus auftreten.

Urogenitale Wirkungen

Opioide können Harnverhalt verursachen, da sie den Tonus der glatten Muskulatur in der Blase und die Wahrnehmung der Blasenausdehnung verringern und den Miktionsreflex hemmen. Daher sollten Opioide bei Patienten mit Harnröhrenstriktur oder Prostatahyperplasie mit Vorsicht angewendet werden.

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Hypovolämische oder hypotensive Patienten, die Opioide erhalten, sollten auf potenzielle hämodynamische Effekte hin überwacht werden.

Toleranz

Bei längerem Gebrauch von Opioiden kann eine verringerte analgetische Wirksamkeit oder Toleranz auftreten. Die Kreuztoleranz zwischen Opioiden ist nicht vollständig, und bei verschiedenen Opioiden kann sich unterschiedlich schnell eine Toleranz entwickeln.

Im Zusammenhang mit Codein ist Folgendes zu beachten:

Eine längere Anwendung von Codein kann zu physischer und psychischer Abhängigkeit führen. Daher wird eine längere Gabe von Co-Dafalgan nicht empfohlen. Co-Dafalgan sollte bei Patienten mit gegenwärtiger oder früherer Opioidabhängigkeit mit Vorsicht angewendet werden, und es sollten alternative analgetische Therapien in Erwägung gezogen werden.

Um das Risiko einer Überdosierung oder schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden, ist sicherzustellen, dass andere verabreichte Arzneimittel (rezeptpflichtige und rezeptfreie) keine Opioide oder andere ZNS-Depressoren enthalten.

Ultraschnelle Codein-Metabolisierer

Codein wird in seinen aktiven Metaboliten Morphin durch die hepatischen Isoenzyme CYP2D6 umgewandelt, von denen einige genetische Polymorphismen existieren. Patienten mit einem «ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierer»-Phänotyp haben eine hohe CYP2D6-Aktivität, so dass toxische Serum-Level des Morphins auch bei geringen Dosen entstehen können. Diese «ultraschnellen Metabolisierer» können Symptome der Überdosierung zeigen, wie Schwindel, tiefe Sedierung, Kurzatmigkeit, Übelkeit und Erbrechen, bis hin zu einem Atem- und Herzstillstand.

Bei stillenden Müttern, die «ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer» sind und eine Codein-Therapie erhalten, ist die Gefahr von Überdosierung und Tod des Neugeborenen durch eine hohe Morphin-Serum-Konzentration gross. Idealerweise ist eine CYP2D6-Genotypisierung vor einer Analgetika-Therapie durchzuführen. Bei Anzeichen einer Opioid-Toxizität ist eine engmaschige Überwachung der Patienten von enormer Bedeutung. Bei «ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierern» wird eine alternative Analgetika-Therapie empfohlen.

Schwache Codein-Metabolisierer

Bei Patienten, die einen schwachen CYP2D6-Metabolisierer-Phänotyp haben, ist die Bildung von Morphin aus Codein beeinträchtigt. Bei diesen Patienten kann keine analgetische Wirkung durch eine Codein-Therapie erreicht werden, aber Nebenwirkungen können auftreten.

Pädiatrische Patienten

Pädiatrische Patienten sollen engmaschig überprüft werden, um die Zeichen der ZNS-Depression im Zusammenhang mit Codein, wie extreme Benommenheit und sinkende Atemfrequenz, feststellen zu können.

Post-operative Anwendung bei Jugendlichen

In der publizierten Literatur wurde über die post-operative Anwendung von Codein bei Kindern nach Tonsillektomie und/oder einer Adenotomie wegen obstruktiver Schlafapnoe berichtet. Diese Anwendung führte zu seltenen, aber lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, einschliesslich Tod.

Alle Kinder erhielten Codein-Dosierungen im angemessenen Dosisbereich. Allerdings gab es Belege dafür, dass diese Kinder entweder ultraschnelle Metabolisierer oder ausgeprägte Metabolisierer in Bezug auf die Metabolisierung von Codein und Morphin waren.

Jugendliche mit eingeschränkter respiratorischer Funktion

Codein wird zur Anwendung bei Jugendlichen, deren respiratorische Funktion möglicherweise eingeschränkt ist, nicht empfohlen. Dies gilt beispielsweise bei neuromuskulären Erkrankungen, schwergradigen kardiologischen oder respiratorischen Erkrankungen, Infektionen der oberen Atemwege oder der Lunge, Polytrauma oder grösseren chirurgischen Eingriffen.

Geriatrische Patienten

Bei geriatrischen Patienten kann ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen aufgrund von Opioiden eintreten, wie z.B. Atemdepression und Obstipation. Die Halbwertszeit kann bei älteren Patienten verlängert sein und mit einer Verminderung der Arzneimittel-Clearance einhergehen. Bei älteren Patienten kann eine grössere Empfindlichkeit gegenüber opioiden Analgetika vorhanden sein. Eine geringere initiale Dosierung sollte bei älteren Patienten gewählt werden. Die Dosis soll gemäss den individuellen Anforderungen und Verträglichkeit angepasst werden. Ausserdem besteht bei älteren Patienten eine grössere Wahrscheinlichkeit der gleichzeitigen Einnahme mehrerer Medikamente, was wiederum das Risiko für Interaktionen steigert.

Im Zusammenhang mit Paracetamol ist Folgendes zu beachten:

Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, ist sicherzustellen, dass andere verabreichte Arzneimittel (rezeptpflichtige und rezeptfreie) kein Paracetamol enthalten.

Die Gabe höherer als der empfohlenen Paracetamol-Dosen birgt das Risiko äusserst schwerer Leberschäden. Klinische Symptome einer Leberschädigung zeigen sich üblicherweise erst 1 bis 2 Tage nach einer Paracetamol-Überdosierung. Die schwersten Symptome einer Leberschädigung sind normalerweise nach 3 bis 4 Tagen zu beobachten. Es sollte so früh wie möglich eine Behandlung mit einem Antidot eingeleitet werden.

Paracetamol kann schwerwiegende Hautreaktionen wie das akute generalisierte pustulöse Exanthem (AGEP), das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN), die tödlich sein können, hervorrufen. Die Patienten sollten über die Anzeichen schwerer Hautreaktionen aufgeklärt werden, und das Präparat ist beim ersten Auftreten von Hautausschlägen oder anderen Überempfindlichkeitssymptomen abzusetzen.

Paracetamol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei:

  • leichten bis mässiggradigen Leberfunktionsstörungen,
  • Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance ≤50 ml/min)
  • Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD-Mangel) (kann zu hämolytischer Anämie führen),
  • chronischem Alkoholismus, übermässigem Alkoholkonsum (3 oder mehr alkoholische Getränke täglich),
  • Anorexie, Bulimie oder Kachexie; chronischer Mangelernährung (geringe Reserven an hepatischem Glutathion),
  • Dehydrierung, Hypovolämie.

Im Zusammenhang mit Co-Dafalgan ist zudem Folgendes zu beachten:

Co-Dafalgan Brausetabletten sollten mit Vorsicht angewendet werden bei Personen mit:

  • Fruktoseintoleranz (enthält Sorbitol).
  • kontrollierter Natriumaufnahme (enthält ca. 16,5 mmol oder mEq (oder 380 mg) Natrium). Diese Informationen sollten bei Patienten mit kontrollierter Natriumaufnahme berücksichtigt werden.
  • Phenylketonurie (enthält Aspartam).

Interaktionen

Paracetamol

  • Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid, INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol. Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol ist Vorsicht geboten.
  • Phenytoin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann es zur verminderten Wirksamkeit von Paracetamol und durch den Anstieg toxischer Paracetamol-Metaboliten zu einem gesteigerten Risiko einer Hepatotoxizität führen. Patienten, die eine Phenytoin-Therapie erhalten, sollten eine übermässige und/oder chronische Einnahme von Paracetamol vermeiden. Patienten sollten auf Hinweise einer Hepatotoxizität überwacht werden.
  • Alkohol (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.
  • Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.
  • Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.
  • Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.
  • Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.
  • Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.
  • Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäure und führt dadurch zu einer etwa um die Hälfte reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.
  • Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.
  • Antikoagulantien: Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und anderen Kumarinen kann bei langfristiger, täglicher Einnahme von Paracetamol verstärkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhöhen. Der INR-Wert sollte während der gleichzeitigen Einnahme wie auch 1 Woche nach Beendigung der Paracetamol-Therapie vermehrt überwacht werden. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt. Daten zur Interaktion von Paracetamol mit den neuen oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) liegen nicht vor.

Codein

  • Andere Opioide: Gleichzeitiger Gebrauch von Codein mit anderen opioidhaltigen Medikamenten (Alfentanil, Dihydrocodein, Hydromorphon, Morphin, Remifentanil, Sufentanil, Oxycodon, Pethidin, Methadon, Tramadol) oder morphinähnlichen Hustensäften (Dextromethorphan, Codein, Ethylmorphin) kann die Atemdepression und Sedierung durch die ZNS-dämpfende Wirkung intensivieren und das Risiko einer tödlichen Überdosierung erhöhen. Opioid-Agonisten/Antagonisten und partielle Opioid-Agonisten wie Buprenorphin und Nalbuphin können zu einer verminderten analgetischen Wirkung und Entzugserscheinungen führen.
  • Arzneimittel, die eine dämpfende Wirkung auf das ZNS ausüben wie Anxiolytika, Antidepressiva, einschliesslich Trizyklische Antidepressiva (TZA), Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI), Monoamin-Oxidase (MAO)-Hemmer, Benzodiazepine, Hypnotika, Narkoanalgetika und Barbiturate, können eine Dämpfung des Zentralnervensystems verstärken (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Arzneimittel, die über CYP2D6 verstoffwechselt werden oder das Enzym hemmen wie SSRI (Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion und Sertralin), Neuroleptika (Chlorpromazin, Haloperidol, Levomepromazin, Thioridazin) und TZA (Imipramin, Clomipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), Celecoxib, Quinidin, Dexamethason und Rifampicin reduzieren möglicherweise die analgetische Wirkung des Codeins.
  • Simultane Einnahme von Anticholinergika mit Codein kann zur Hemmung der Darmtätigkeit mit Gefahr eines paralytischen Ileus führen.
  • Codein kann den Metabolismus von Zidovudin durch kompetitive Hemmung der Glukuronidierung oder durch direkte Hemmung des hepatischen mikrosomalen Metabolismus verändern.
  • Naltrexon ist ein Opioid Antagonist und hemmt die analgetische Wirkung des Codeins.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es sind keine kontrollierten Studien mit der Kombination, weder bei Tieren noch bei schwangeren Frauen, verfügbar. Die Einnahme von Co-Dafalgan während der Schwangerschaft sollte nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung und Erwägung alternativer Therapien erfolgen.

Bei Codein ist ein schwaches teratogenes und/oder embryotoxisches Potential nicht ausgeschlossen, daher sind bei der Anwendung in der Frühschwangerschaft (1. Trimenon) Nutzen und Risiko besonders sorgfältig abzuwägen. Entzugserscheinungen bei Neugeborenen, gekennzeichnet durch Symptome des Opioidentzugs wie Unruhe, übermässiges Schreien, Tremor, Hypertonie, Tachypnoe, Pyrexie, Erbrechen, Diarrhoe, konnten mit dem Gebrauch von Codein während der Schwangerschaft im 3. Trimenon in Verbindung gebracht werden. Die Anwendung von Codein während jeder Phase der Schwangerschaft kann einen Einfluss auf den geplanten Kaiserschnitt haben. Der Gebrauch im dritten 3. Trimenon kann mit einem erhöhten Risiko für einen akuten Kaiserschnitt und postpartum Blutungen in Verbindung stehen. Vor der Geburt oder bei drohender Frühgeburt darf Codein nicht angewendet werden, weil Codein die Plazentaschranke passiert und bei Neugeborenen zu Atemstörungen (Atemdepression) führen kann.

Reproduktionsstudien mit Paracetamol bei Tieren haben keine Risiken für die Foeten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Das Risiko einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft bezüglich Funktions- oder Organschäden, Missbildungen und Adaptionsstörungen in korrekter Dosierung gilt z.Zt. als gering.

Stillzeit

Paracetamol tritt in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Es wurde über Hautausschlag bei den gestillten Säuglingen berichtet. Es sind jedoch keine bleibenden nachteiligen Folgen für den Säugling bekannt.

Codein geht in die Muttermilch über, so dass gestillte Säuglinge Codeinwirkungen zeigen, wenn die Mutter Codein in hohen Dosen einnimmt. Nach der Anwendung üblicher therapeutischer Dosen werden geringe Mengen Codein in der Muttermilch gefunden.

Falls die Patientin eine ultraschnelle Metabolisiererin bzgl. CYP2D6 ist, können erhöhte Spiegel des aktiven Metaboliten Morphin in der Muttermilch auftreten. In sehr seltenen Fällen können Symptome einer Opioid-Vergiftung des Kindes bis hin zum Tod auftreten.

Co-Dafalgan darf während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit ein Motorfahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen kann durch die Einnahme von Codein beeinträchtigt werden. Dies gilt im verstärkten Masse, wenn Alkohol oder andere ZNS-wirksame Substanzen zusammen mit Codein eingenommen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig (≥1/10), häufig, (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

  • Selten: allergisch bedingte Thrombozytopenie (bisweilen unter Ausbildung von Blutergüssen und Blutungen), Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

  • Gelegentlich: erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen, selten Pruritus.
  • Selten: Anaphylaxie, allergische Reaktionen wie Quincke-Oedem (Angioödem), Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.
  • Selten: Ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Erkrankungen des Nervensystems

  • Häufig: leichte Kopfschmerzen und leichte Somnolenz, Sedation.
  • Bei höheren Dosen oder bei besonders empfindlichen Patienten können dosisabhängig die visuomotorische Koordination und die Sehleistung verschlechtert sein bzw. eine Euphorie auftreten.
  • Opiate führen zu einer Verengung der Pupillen.
  • Gelegentlich: Verwirrtheit, Schwindel.
  • Selten: Schlafstörungen, Ohrgeräusche.

Herzerkrankungen

  • Unter Opiatagonisten können Bradykardie und andere cholinergische Effekte auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

  • Selten: Atemdepression.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

  • Häufig: Übelkeit und Erbrechen vor allem zu Beginn der Behandlung.
  • Häufig: Obstipation.

Affektionen der Leber und der Gallenblase

  • Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

  • Gelegentlich: Erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

  • Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur, Harnverhaltung.

Allgemeine Erkrankungen und Erkrankungen am Verabreichungsort

  • Selten: Mundtrockenheit.
  • Wie bei allen codeinhaltigen Präparaten kann es zu einer Abhängigkeit kommen (siehe unter « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Postmarketing-Erfahrungen:

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden während der Postmarketing-Überwachung festgestellt; die Inzidenzrate ist jedoch nicht bekannt:

Erkrankungen des Nervensystems

Myoklonie, Paraesthesien, Synkope, Tremor.

Gefässerkrankungen

Hypotonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Diarrhoe, Bauchschmerzen, Nausea, Pankreatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gallenkolik, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell Syndrom), Steven- Johnson Syndrom (SJS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Niereninsuffizienz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, Unwohlsein, Ödeme.

Untersuchungen

Erhöhter INR-Wert, verminderter INR-Wert, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, Amylase erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht.

Überdosierung

Eine unverzügliche medizinische Betreuung ist im Falle einer Überdosierung notwendig, auch wenn die Symptome nicht präsent sind.

Aufgrund der Erfahrung mit den Einzelsubstanzen ist bei einer Überdosierung der Kombination mit folgenden Symptomen zu rechnen:

Paracetamol

Nach oraler Einnahme von 7,5–10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 140–200 mg/kg Körpergewicht beim Kind (bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen. Diese Nekrosen können hepatozelluläre Insuffizienz, metabolische Azidose und Encephalopathie hervorrufen, welche zu Koma und Tod führen können.

Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von >100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 h und von >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Erste Anzeichen klinischer Symptome einer Leberschädigung sind gewöhnlich nach 1 bis 2 Tagen feststellbar und sie erreichen das Maximum nach 3-4 Tagen.

Symptome

1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Blässe, Unwohlsein, Diaphorese (Schwitzen).

2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte (AST, ALT), erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert, Zunahme der Laktatdehydrogenase.

3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte stark erhöht (AST, ALT), Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Therapie

Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:

  • Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1 bis 2 Stunden sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle.
  • Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden, wenn möglich innerhalb von 8 Std. N-Acetylcystein kann nach 16 Std. noch einen gewissen Schutz bieten.
  • Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).

Hepatische Tests müssen zu Beginn der Behandlung und alle 24 Std. durchgeführt und wiederholt werden. In den meisten Fällen normalisieren sich die hepatischen Transaminasen nach 1 bis 2 Wochen mit vollständiger Wiederherstellung der Leberfunktion. In sehr schweren Fällen kann jedoch eine Lebertransplantation notwendig sein.

Hämodialyse oder Peritonealdialyse zeigen bezüglich Elimination von Paracetamol keinen relevanten Nutzen.

Detaillierte Informationen zur Therapie können im Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrum (STIZ) erfragt werden.

Codein

Symptome

Die maximale Opioid-Dosis ist individuell verschieden. Atemdepression von einer verringerten Atemfrequenz bis hin zur Apnoe, extreme Sedation vom Stupor bis hin zum Koma und Miosis sind die Hauptsymptome einer Überdosierung von Codein oder anderen Opioiden. Weitere Symptome im Zusammenhang mit Wirkungen auf das ZNS, wie zum Beispiel Kopfschmerzen, Erbrechen, Harnverhalt, reduzierte Darmgeräusche, Bradykardie und Hypotonie können ebenfalls auftreten.

Notfallmassnahmen

  • Parenterale Verabreichung eines Opioid-Antagonisten, insbesondere Naloxon. Naloxon hat im Vergleich zu aktiven Codein-Metaboliten eine kurze Plasmahalbwertszeit. Um eine vollständige Aufhebung der opioidinduzierten Atemdepression zu erzielen, muss die Verabreichung von Naloxon in der Regel per Bolus oder Infusion wiederholt werden, abhängig vom Ausmass der Überdosis und von der Morphin-Konzentration im Serum.
  • Unterstützte Beatmung und sonstige symptomatische Behandlung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02BE51

Paracetamol

Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum mit zentraler und peripherer Wirkung. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt.

Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher. Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.

Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Codein

Es ist ein dem Morphin nahestehendes Alkaloid (methyliertes Morphin), welches zentral analgetisch wirkt.

Die analgetische Wirkung von Codein ist wesentlich geringer als die von Morphin und beruht weitgehend auf einer metabolischen Umwandlung (Demethylierung) in Morphin, da Codein selbst nur eine geringe Affinität zu den Opioid-Rezeptoren aufweist.

Pharmakokinetik

Absorption

Co-Dafalgan Filmtabletten: Nach einer oralen Dosis von 500 mg Paracetamol und 30 mg Codein wurde für Paracetamol eine maximale Plasmakonzentration von 6,2 µg/ml (Cmax) in 50 Minuten (tmax) und für Codein von 73 ng/ml (Cmax) in 71 Minuten (tmax) erreicht.

Co-Dafalgan Brausetabletten mit Bruchrille: Nach einer oralen Dosis von 500 mg Paracetamol und 30 mg Codein wurde für Paracetamol eine maximale Plasmakonzentration von 7,5 µg/ml (Cmax) in 22 Minuten (tmax) und für Codein von 84 ng/ml (Cmax) in 48 Minuten (tmax) erreicht.

Distribution

Schätzungsweise liegt das Verteilungsvolumen von Paracetamol bei 1,5 l/kg, dasjenige von Codein bei 3,5 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist schwach und beläuft sich auf 5-13% für Paracetamol und auf etwa 10% für Codein. Die Affinität zwischen Codeinphosphat und Opioid-Rezeptoren ist gering.

Metabolismus

Der metabolische Abbau von Paracetamol erfolgt in der Leber vorwiegend über zwei Wege. Es wird mit dem Urin teils in glukuronkonjugierter Form (60-80%), teils in sulfokonjugierter Form (20-40%) ausgeschieden. Ein kleiner Bruchteil (weniger als 4%) wird durch Vermittlung von Cytochrom P450 über den oxydativen Weg in einen Metaboliten verwandelt, der als hepatotoxisch gilt. Gewöhnlich wird er durch Konjugation mit Glutathion entgiftet. Bei älteren Patienten besteht keine Veränderung der Konjugationskapazität.

Codeinphosphat wird in der Leber abgebaut. Es unterliegt einer O-Demethylierung. Diese Reaktion wird hauptsächlich durch das Enzym CYP2D6 katalysiert, welches einem genetischen Polymorphismus folgt. Die Umwandlung in Morphin findet in unterschiedlichem Ausmass, abhängig vom Phenotyp der O-Demethylierung des Patienten, statt. Die Metaboliten werden mit dem Urin in glukuronkonjugierter Form eliminiert.

Elimination

Die Halbwertszeit von Paracetamol liegt bei 2-4 Stunden, diejenige von Codein bei 2-3 Stunden. Beide Substanzen werden über die Nieren ausgeschieden. Paracetamol geht nicht in die Galle über. Es passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Eine minimale Menge Codein wird mit der Galle ausgeschieden. Nach der Absorption von hohen Codein-Dosen liegen in der Muttermilch pharmakologisch aktive Dosen von Codein vor.

Die Paracetamol-Kinetik wird durch Codeinphosphat nicht beeinflusst, was auch umgekehrt gilt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzhirrose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt und die maximale Tagesdosis auf 3 g limitiert werden. Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1-Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).

Opioide, einschliesslich Codein, werden hauptsächlich durch hepatische CYP450-Enzyme metabolisiert. Leberfunktionsstörungen können daher zu einer Akkumulation von toxischen Metaboliten führen. Eine Dosisreduktion des Codeins sollte in Erwägung gezogen werden.

Co-Dafalgan ist kontraindiziert bei schweren Leberfunktionsstörungen oder dekompensierter aktiver Lebererkrankung.

Niereninsuffizienz

Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Bei sehr schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <10 ml/Min) wird jedoch empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen auf 8 Stunden zu verlängern (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Für Codein ist eine Verlängerung der Plasmahalbwertszeit auf 9-18 Stunden beschrieben. Nach Anwendung von Codein wurde über Atemstillstand bei Niereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-50 ml/Min.) sollte die Codein Dosis auf 75%, bei Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/Min.) auf 50% der empfohlenen täglichen Codein-Dosis gesenkt werden und das minimale Einnahmeintervall sollte auf 8 Stunden erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >50 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrie

Bei Jugendlichen wurde mit Paracetamol keine signifikante Änderung der Halbwertszeit verglichen zu Erwachsenen beschrieben. Für Codein liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Paracetamol

Toxikologische Studien zeigten keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung bei den mit Paracetamol behandelten Tieren. Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch.

In verschiedenen Untersuchungen wurde ein genotoxisches Potential festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren, da dosisabhängig. Auf Grund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind.

Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen jedoch klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.

Codein

Codein wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen. Bisherige Untersuchungen verliefen negativ. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Codein bzw. der Kombination Paracetamol und Codein liegen nicht vor.

Aus Tierversuchen liegen Hinweise auf ein teratogenes Potential vor.

Sonstige Hinweise

An Kinder, die versehentlich Alkohol eingenommen haben, dürfen Paracetamol- und codeinhaltige Arzneimittel nicht verabreicht werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Paracetamol kann Störungen der Blutzuckermessungen verursachen, wenn die Glukoseoxidase-Methode verwendet wird. Es kann auch für die scheinbare Erhöhung der Urikämie verantwortlich sein, wenn sie mittels der Phosphowolframat-Reduktionsmethode bestimmt wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Die Filmtabletten bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Die Brausetabletten bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

47353, 51321 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

April 2015.

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