Clarithrocin Mepha Lactabs 250 Mg 20 Stk

Clarithrocin Mepha Lactabs 250 Mg 20 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: 250 mg/500 mg Clarithromycinum

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto Color.: Chinolingelb (E 104), Aromatica: Vanillinum

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Clarithrocin-Mepha 250 mg: Dunkel gelbe Lactab mit 250 mg Clarithromycin

Clarithrocin-Mepha 500 mg: Hell gelbe Lactab mit 500 mg Clarithromycin

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Clarithrocin-Mepha ist indiziert bei folgenden durch Clarithromycin empfindliche Erreger verursachten Infektionen:

Infektionen der Luftwege

Wie z.B. akute und chronische Bronchitis, Bronchopneumonie, Pneumonie, atypische Pneumonie, Pneumonie durch Legionella pn., soweit die Schwere des Zustands nicht eine parenterale Therapie erfordert (bezüglich Bestimmung der Empfindlichkeit siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).

Infektionen im Hals-, Nasen-, Ohrenbereich

Wie z.B. Pharyngitis, Sinusitis. Bei Otitis liegen keine Erfahrungen bei Erwachsenen vor.

Infektionen der Haut

Bei leichten oberflächlichen Infektionen wie z.B. Impetigo, Erysipel, Follikulitis, Furunkulose, Abszess, begrenzten Wundinfektionen, Phlegmone (bezüglich Bestimmung der Empfindlichkeit siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).

Infektionen durch nicht-tuberkulöse Mycobakterien des Mycobacterium avium-Komplexes bei HIV-Patienten

Zur Behandlung von disseminierten Infektionen durch Mycobacterium avium oder intracellulare.

Zur Prävention von Infektionen durch Mycobacterium avium oder intracellulare bei HIV-Patienten mit CD4-Lymphozyten <100/mm3. Die Sicherheit für eine Langzeitbehandlung bei Kindern ist vor Abschluss des Knochenwachstums nicht gewährleistet. Der Nutzen muss gegenüber dem Risiko einer möglichen Knochenwachstumsschädigung abgewogen werden.

Magen-Darm-Bereich

Eradikation von Helicobacter pylori zur Senkung der Rezidivrate von Duodenalulzera bei gleichzeitiger Säurehemmung durch Omeprazol (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche älter als 12 Jahre

Die empfohlene Dosierung beträgt für Erwachsene und Jugendliche älter als 12 Jahre 1 Lactab zu 250 mg alle 12 Stunden (2× 1 Lactab = 500 mg/d).

Je nach Schweregrad der Infektion kann die Dosis auf 500 mg, d.h. 1× 2 Lactab zu 250 mg oder 1× 1 Lactab zu 500 mg alle 12 Stunden erhöht werden (= 1 g/d).

Bei Patienten mit einer mässigen bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance <30 ml/min) sollte, wenn immer möglich, die Dosierung halbiert werden, d.h. 1× 250 mg täglich oder 2× 250 mg täglich bei schweren Infektionen, und die Therapiedauer sollte 14 Tage nicht übersteigen.

Dosierung bei HIV-Patienten mit Infektionen durch nicht-tuberkulöse Mycobakterien

Zur Behandlung: Clarithrocin-Mepha sollte in Kombination mit anderen antimycobakteriellen Substanzen verabreicht werden.

Die empfohlene Dosierung bei Infektionen durch nicht-tuberkulöse Mycobakterien des Mycobacterium avium-Komplexes bei HIV-Patienten beträgt 500 mg 2× täglich (1000 mg/d), d.h. 2× 1 Lactab Clarithrocin-Mepha 500 mg. Die Therapie sollte in Patienten, welche eine klinische oder bakteriologische Verbesserung zeigen, kontinuierlich weitergeführt werden.

Zur Prävention: Die empfohlene Dosis ist 500 mg 2× täglich.

Eradikation von Helicobacter pylori

Zur Eradikation von Helicobacter pylori ist die empfohlene Dosierung von Clarithrocin-Mepha 2× 500 mg pro Tag, zusammen mit Amoxicillin 2× 1000 mg pro Tag und Omeprazol 1-2× 20 mg pro Tag während 7-10 Tagen.

Clarithrocin-Mepha kann unabhängig von Mahlzeiten, d.h. nüchtern oder zu den Mahlzeiten, eingenommen werden.

Kinder unter 12 Jahren

Clarithrocin-Mepha Lactab sind zur Behandlung von Kindern unter 12 Jahren nicht geeignet. Zur Behandlung von Kindern steht eine spezielle Kinderformulierung (Kindersuspension) zur Verfügung.

Kontraindikationen

Clarithrocin-Mepha soll Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Makroliden oder gegenüber einem in Clarithrocin-Mepha enthaltenen Hilfsstoffe nicht verabreicht werden.

Da Clarithromycin normalerweise nicht durch die Blut-Hirn-Schranke penetriert, ist Clarithrocin-Mepha bei Infektionen des ZNS nicht indiziert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Quetiapin und Terfenadin ist kontraindiziert, da dies zu QT-Verlängerung und Arrhythmien einschliesslich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen kann (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Ergotalkaloiden (z.B. Ergotamin oder Dihydroergotamin) ist kontraindiziert, da dies zu akuter Ergotamintoxizität führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit oralen Midazolam-Präparaten ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Clarithromycin sollte bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Vorgeschichte (angeborene oder erworbene QT-Verlängerung) oder ventrikulärer kardialer Tachykardie, einschliesslich Torsades de pointes nicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).

Clarithromycin sollte bei Patienten mit Hypokaliämie nicht verabreicht werden (Risiko einer QT-Verlängerung).

Clarithromycin sollte bei Patienten, die an einem schweren Leberversagen in Kombination mit eingeschränkter Nierenfunktion leiden, nicht angewendet werden.

Clarithromycin sollte nicht gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (Statine) eingenommen werden, welche in hohem Masse durch CYP3A4 (Lovastatin oder Simvastatin) metabolisiert werden, da ein erhöhtes Risiko einer Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).

Die Behandlung mit diesen Präparaten sollte während der Clarithromycin-Therapie unterbrochen werden.

Clarithromycin (und andere starke CYP3A4- und P-Glycoprotein-Hemmer) darf nicht gleichzeitig mit Colchizin verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Clarithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, sollten Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sorgfältig überwacht werden. Unter Behandlung mit Clarithromycin gibt es Berichte über Leberfunktionsstörungen, einschliesslich erhöhter Leberenzyme, sowie hepatozelluläre und/oder cholestatische Hepatitis mit oder ohne Ikterus. Diese Leberfunktionsstörung kann schwerwiegend sein und ist üblicherweise reversibel. In einigen Fällen wurde über Leberfunktionsstörung mit tödlichem Ausgang berichtet, diese waren im Allgemeinen verbunden mit einer schwerwiegenden Grunderkrankung und/oder Begleitmedikation. Wenn Anzeichen/Symptome einer Hepatitis auftreten wie Anorexie, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder schmerzhaftes Abdomen, muss die Behandlung mit Clarithromycin sofort abgesetzt werden.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorgenommen werden (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).

Es gibt einzelne Berichte über Patienten, bei denen eine Verschlimmerung der Myasthenia gravis unter Behandlung mit Clarithromycin aufgetreten ist.

Bei Langzeitanwendung kann es, wie bei anderen Antibiotika, zu einem Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss umgehend eine adäquate Therapie eingeleitet werden. Über pseudomembranöse Colitis wurde unter fast allen Antibiotika, inklusive Makrolide, berichtet, und der Schweregrad kann von mild bis lebensbedrohend sein. Eine Behandlung mit Antibiotika beeinflusst die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann. Unter fast allen Antibiotika, inklusive Clarithromycin, wurde über Clostridium difficile induzierten Durchfall (CDAD) berichtet. Der Schweregrad kann von leichtem Durchfall bis zur fatalen Kolitis reichen.

Beim Auftreten von Durchfällen nach einer Antibiotikum Therapie sollte bei allen Patienten eine CDAD in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Evaluation der Krankengeschichte ist notwendig, da Berichte von CDAD Fällen vorliegen, welche mehr als 2 Monate nach der Antibiotikum Verabreichung auftraten.

Das Auftreten schwerer und anhaltender Durchfälle während oder nach einer Therapie mit Clarithrocin-Mepha kann ein Zeichen für eine pseudomembranöse Colitis sein. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Clarithrocin-Mepha sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden ist möglich. Der Einsatz einer antimikrobiellen Therapie, wie z.B. Clarithromycin, zur Behandlung einer H. pylori Infektion kann zur Selektion von gegen Antibiotika resistenten Organismen führen.

Pneumonie

Angesichts zunehmender Resistenz von Streptococcus pneumoniae auf Makrolide, ist es wichtig, dass auf Empfindlichkeit getestet wird, wenn Clarithromycin für die Behandlung von ausserhalb des Spitals erworbener Pneumonie eingesetzt wird. Bei im Spital erworbener Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit zusätzlich angezeigten Antibiotika eingesetzt werden.

Haut- und Weichteilinfektionen

Diese Infektionen werden häufig durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, welche beide gegen Makrolide resistent sein können. Deshalb ist es wichtig, dass auf Empfindlichkeit getestet wird. Falls Betalaktam-Antibiotika nicht eingesetzt werden können (z.B. wegen Allergie), können andere Antibiotika, wie Clindamycin, Mittel der ersten Wahl sein. Aktuell spielen Makrolide nur bei einigen Haut- und Weichteilinfektionen eine Rolle, wie bei Infektionen verursacht durch Corynebakterium minutissimum (Erythrasma), Akne vulgaris, Erysipel und in Situationen, wo Penicilline nicht angewendet werden dürfen.

Im Falle einer schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktion, wie Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, DRESS und Purpura Henoch-Schönlein muss Clarithromycin sofort abgesetzt und eine adäquate Therapie notfallmässig begonnen werden.

Clarithromycin ist ein potenter Hemmstoff des 3A4-Typs der Cytochrom P-450-Enzyme, über den viele weitere Arzneimittel metabolisiert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von weiteren Arzneimitteln, die über das 3A4-Isoenzym abgebaut werden und bei erhöhten Plasmaspiegeln schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hervorrufen können, ist besondere Vorsicht geboten und es sind gegebenenfalls therapiebegleitende Plasmaspiegelmessungen vorzusehen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Verlängerung des QT-Intervalls

Unter der Behandlung mit Makroliden einschliesslich Clarithromycin wurden eine Verlängerung der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet, welche zu Herzrhythmusstörungen und Torsades de Pointes führen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da die folgenden Umstände das Risiko für Herzrhythmusstörungen (inklusive Torsades de Pointes) erhöhen können, sollte Clarithromycin bei folgenden Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden:

  • Patienten mit koronarer Herzerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz, Reizleitungsstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie.
  • Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypomagnesiämie. Clarithromycin darf bei Patienten mit Hypokaliämie nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
  • Patienten, welche gleichzeitig andere Arzneimittel, welche mit QT-Verlängerungen assoziiert werden, einnehmen (siehe «Interaktionen»).
  • Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
  • Clarithromycin darf bei Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung oder ventrikulärer Arrhythmie in der Vorgeschichte nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Colchizin

Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung wurde über Colchizintoxizität berichtet bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchizin; dies auch speziell bei älteren Patienten, sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Todesfälle bei einigen dieser Patienten wurden gemeldet (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Colchizin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Triazolbenzodiazepine

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Triazolbenzodiazepinen, wie Triazolam, Midazolam zur intravenösen Verabreichung und Alprazolam ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).

Ototoxische Arzneimittel

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit ototoxischen Arzneimitteln, speziell mit Aminoglykosiden. Die vestibuläre und auditorische Funktion soll während und nach der Behandlung überprüft werden.

Orale Antidiabetika/Insulin

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (wie z.B. Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann zu einer schwerwiegenden Hypoglykämie führen. (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckerspiegels wird empfohlen.

Orale Antikoagulantien

Es besteht ein Risiko für schwere Blutungen und signifikante Erhöhungen von INR und Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin gleichzeitig mit Warfarin angewendet wird. INR und Prothrombinzeit sollen bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien einnehmen, häufig kontrolliert und überwacht werden.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Es sollte Vorsicht angewendet werden, wenn Clarithromycin mit anderen Statinen verschrieben wird. Es gab Fälle einer Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin mit Statinen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

In Situationen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung der Statine zu verschreiben.

Die Anwendung eines Statins, das CYP3A-unabhängig metabolisiert wird (z.B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Beobachtete Interaktionen

Bei Anwendung von Clarithromycin und den folgenden Substanzen wurden Interaktionen festgestellt:

Arzneimittel, deren Anwendung aufgrund möglicher starker Interaktionen kontraindiziert ist

Cisaprid, Pimozid, Terfenadin

Von diesen Substanzen wurden bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin erhöhte Serumspiegel gemessen, was zu QT-Verlängerung und Arrhythmien einschliesslich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und torsades de pointes führen kann. Daher ist die kombinierte Gabe von Cisaprid, Pimozid und Terfenadin mit Clarithromycin kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).

Ergotalkaloide

Bei der Kombinationstherapie von Erythromycin oder Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin wurde bei einigen Patienten eine akute Ergotamintoxizität, charakterisiert durch schwere periphere Vasospasmen, Dysästhesie, Extremitäten-Ischämie sowie Ischämie anderer Gewebe einschliesslich des Zentralnervensystems beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Ergotalkaloiden ist daher kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).

Lovastatin, Simvastatin

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»), da diese Statine in hohem Masse durch CYP3A4 metabolisiert werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin erhöht deren Plasmakonzentration, was ein erhöhtes Risiko einer Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, mit sich bringt. Es gab Fälle einer Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin mit diesen Statinen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls eine Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Therapie mit Lovastatin oder Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden.

Ticagrelor, Ranolazin

Die gleichzeitige Verabreichung von Clatrithromycin mit den CYP3A4-Substraten Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert da es im Fall einer gleichzeitigen Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor oder der Ranolazin-Exposition kommen kann (siehe «Kontraindikationen»).

Orales Midazolam

Bei gleichzeitiger Gabe von oralem Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 7-fache an. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Induktoren des CYP3A (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Hypericum) können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Spiegeln von Clarithromycin mit reduzierter Wirksamkeit führen. Zudem kann es notwendig sein, die Plasmaspiegel von CYP3A Induktoren zu überwachen, diese können infolge von CYP3A Hemmung durch Clarithromycin erhöht sein (siehe auch in relevanter Arzneimittelinformation des angewendeten CYP3A4 Inhibitors.). Gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu erhöhten Rifabutin- und erniedrigten Clarithromycin-Serumspiegeln, zusammen mit einem erhöhten Risiko für Uveitis.

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Substanzen, welche die CYP3A4-Isoenzyme noch stärker inhibieren, kann zu einem reduzierten Metabolismus von Clarithromycin führen (siehe auch unter «Ritonavir»).

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung ist zu erwägen.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems, wie z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können die Verstoffwechslung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, und die des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Stoffwechselprodukts – 14-OH-Clarithromycin – erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien verschieden ist, kann der erwünschte Therapieerfolg durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Etravirine

Die Verfügbarkeit von Clarithromycin wurde durch Etravirine vermindert, allerdings wurde die Konzentration des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin erhöht. Weil 14-OH-Clarithromycin eine reduzierte Wirksamkeit gegen Mycobakterium avium complex aufweist, kann die Wirksamkeit gegen dieses Pathogen verändert sein. Deshalb sollen für die Behandlung von Infektionen mit Mycobakterium avium complex Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Fluconazol

Durch die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol 200 mg täglich mit Clarithromycin 500 mg zweimal täglich wurde bei 21 gesunden Probanden der Talspiegel von Clarithromycin um 33% und die AUC0–12 um 18% erhöht. Die 14-OH-Clarithromycin-Steady-State-Spiegel wurden nicht signifikant beeinflusst. Eine Dosisanpassung von Clarithromycin ist nicht notwendig.

Ritonavir

In einer pharmakokinetischen Untersuchung wurde gezeigt, dass eine Kombinationstherapie von Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden mit Ritonavir 200 mg alle 8 Stunden zu einer beträchtlichen Hemmung der Metabolisierung von Clarithromycin führte: die Cmax stieg um 31%, die Cmin um 182% und die Fläche unter der Blutspiegelkurve (AUC) um 77%. Die Bildung von 14-OH-Clarithromycin wurde vollständig gehemmt.

Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Clarithromycin dürfte jedoch die Verringerung einer oralen Dosis von 2× 250 mg oder 2× 500 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht erforderlich sein.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die Dosis von Clarithromycin bei einer Creatininclearance von 30-60 ml/min um 50% und bei einer Creatininclearance von <30 ml/min um 75% reduziert werden. Höhere Dosen als 1 g Clarithromycin pro Tag sollten nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.

Ähnliche Dosierungsanpassungen sollten für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir als phamakokinetischer Verstärker mit anderen HIV-Protease-Inhibitoren, einschliesslich Atazanavir und Saquinavir, angewendet wird (siehe nachfolgend unter «Bidirektionale Interaktionen»).

Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A basierte Interaktionen

Es ist bekannt, dass Clarithromycin den CYP3A-basierten Arzneimittelstoffwechsel hemmt. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimitteln, die bekannterweise CYP3A Substrate sind, zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen, was zu einer Verstärkung und Verlängerung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation führen kann.

Clarithromycin ist bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das ein bekanntes Substrat für CYP3A ist, mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite (z.B. Carbamazepin) aufweist und/oder das Substrat sehr stark durch dieses Enzym verstoffwechselt wird.

Bei der gleichzeitigen Einnahme eines der nachfolgenden Arzneimittel mit Clarithromycin sollte die Dosierung oder das Dosierungsschema dieser Arzneimittel angepasst werden oder, wenn möglich, eine engmaschige Überwachung der Serumkonzentrationen des Arzneimittels vorgenommen werden.

Carbamazepin

Einzeldosen von Carbamazepin und Clarithromycin haben zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Carbamazepin geführt. Messungen der Carbamazepin-Spiegel sollten in Betracht gezogen werden.

Chinidin, Disopyramid

Unter gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid wurden Fälle von torsades de pointes berichtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente sollten Elektrokardiogramme auf QTc Verlängerung hin untersucht werden. Während der Therapie mit Clarithromycin sollten die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel gemessen werden.

Nach der Markteinführung gab es Berichte von Hypoglykämie (teilweise schwerwiegend) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramide. Deshalb sollte der Blutzuckerspiegel während der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramide engmaschig kontrolliert werden.

Orale Antidiabetika/Insulin

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Sulfonylharnstoffen und/oder Insulin kann zu einer schwerwiegenden Hypoglykämie führen. Durch die hemmende Wirkung von Clarithromycin auf das CYP3A Enzym kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit hypoglykämischen Arzneimitteln, welche über das CYP3A Enzym metabolisiert werden, wie Nateglinid und Repaglinid, eine Hypoglykämie auftreten. Eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckerspiegels wird empfohlen.

Didanosin

Die Kombinationstherapie von Clarithromycin-Tabletten und Didanosin bei erwachsenen HIV-Patienten hat keine statistisch signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Didanosin ergeben.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse unter der gleichzeitigen Einnahme von Clarithromycin und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, wie z.B. Lovastatin und Simvastatin, beobachtet (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es sollte Vorsicht angewendet werden, wenn Clarithromycin mit anderen Statinen verschrieben wird, da bei gleichzeitiger Anwendung ebenfalls Fälle von Rhabdomyolyse aufgetreten sind. In Situationen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung der Statine zu verschreiben.

Die Anwendung eines Statins, das CYP3A-unabhängig metabolisiert wird (z.B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin und Atorvastatin wurden erhöhte Atorvastatin-Plasmaspiegel gemessen.

Omeprazol

Nach kombinierter Anwendung von 3× 500 mg Clarithromycin und 1× 40 mg Omeprazol pro Tag bei gesunden Erwachsenen waren die Plasmakonzentrationen von Omeprazol im Fliessgleichgewicht erhöht (Cmax um 30%, AUC0-24 um 89% und T½ um 34%). Der durchschnittliche gastrische pH-Wert über 24 Stunden lag bei 5,2 nach alleiniger Omeprazol-Verabreichung und bei 5,7 nach kombinierter Anwendung mit Clarithromycin.

Orale Antikoagulantien

Spontanmeldungen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen Antikoagulantien die Wirkung der oralen Antikoagulantien verstärken kann. Bei Patienten, welche gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien einnehmen, sollte die Prothrombin-Zeit sorgfältig überwacht werden.

Ranitidin-Bismuth-Citrat

Die kombinierte Anwendung von Clarithromycin und Ranitidin-Bismuth-Citrat führte zu erhöhten Ranitidin-Spiegeln (57%), erhöhten Bismuth-Talspiegeln (48%) und zu erhöhten 14-OH-Clarithromycin-Spiegeln (31%). Diese Wirkungen waren jedoch klinisch nicht signifikant.

Theophyllin

In Kombination mit Theophyllin ist eine Erhöhung des Theophyllin-Spiegels beobachtet worden. Bei Patienten, welche höhere Dosen von Theophyllin erhalten, sollten Messungen der Theophyllin-Spiegel in Betracht gezogen werden.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung für Tolterodin erfolgt über das 2D6 Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung hauptsächlich über CYP3A. In dieser Population führt die Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung bei dieser Untergruppe kann bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A-Inhibitoren, wie z.B. Clarithromycin, notwendig sein.

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

Diese Phosphodiesterase Hemmer werden ganz oder teilweise durch CYP3A4 metabolisiert, wobei CYP3A4 durch gleichzeitig verabreichtes Clarithromycin gehemmt werden kann. Gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente führt vermutlich zu einer erhöhten Phosphodiesterase Hemmer-Exposition. Eine Dosisreduktion von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Triazolobenzodiazepine (z.B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7-fache nach intravenöser Gabe. Wird während der Clarithromycintherapie auch Midazolam intravenös verabreicht, soll der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Aufnahme von Midazolam über die Mundschleimhaut führt aufgrund der möglichen Umgehung der prä-systemischen Elimination wahrscheinlich eher zu ähnlichen Interaktionen wie sie nach intravenöser Verabreichung beobachtet werden, als zu solchen nach oraler Gabe.

Dieselben Vorsichtsmassnahmen gelten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschliesslich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Wechselwirkungen und Störungen des Zentralnervensystems (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten auf vermehrte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten.

Atypische Antipsychotika, welche über CYP3A verstoffwechselt werden

Spontanmeldungen weisen darauf hin, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und atypischen Antipsychotika wie z.B. Quetiapin welche über das CYP3A verstoffwechselt werden, zu vermehrten Nebenwirkungen kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit solchen Arzneimitteln wird nicht empfohlen, bzw. ist, z.B. für Quetiapin, kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Bidirektionale Interaktionen

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und können zu einer bidirektionalen Pharmakokinetikinteraktion führen. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, und umgekehrt. Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Itraconazol einnehmen, sollten bezüglich Anzeichen von verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkungen sorgfältig überwacht werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und können zu einer bidirektionalen Pharmakokinetikinteraktion führen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2× täglich) und Saquinavir (Weichgelatinekapsel, 1200 mg 3× täglich) an 12 gesunden Probanden resultierte in einer systemischen Verfügbarkeit im Steady-State (AUC) und maximalen Konzentrationen (Cmax) von Saquinavir, die 177% bzw. 187% höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir. Die Werte für AUC und Cmax von Clarithromycin waren um ca. 40% höher als bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Keine Dosisanpassung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig eingenommen werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit der Weichgelatinekapsel sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir Hartgelatinekapseln. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit ungeboostetem Saquinavir sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir/Ritonavir zu beobachten sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen (s. Abschnitt «Ritonavir»).

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und können zu einer bidirektionalen Pharmakokinetikinteraktion führen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2× täglich) mit Atazanavir (400 mg 1× täglich) führte zu einem 2-fachen Anstieg der Clarithromycinexposition und zu einer 70%-igen Reduktion der 14(R)-Hydroxyclarithromycin-exposition, mit einer Steigerung der AUC von Atazanavir um 28%. Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Bei Vorliegen einer mässigen Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycindosis um 50% reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance <30 ml/min soll die Clarithromycindosis mit Hilfe von geeigneten Darreichungsformen (z.B. Suspension) um 75% reduziert werden. Die Tagesmaximaldosis von 1 g Clarithromycin soll bei gleichzeitiger Einnahme von Proteaseinhibitoren nicht überschritten werden.

Calciumantagonisten

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Calciumantagonisten, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem) sollte Vorsicht geboten werden, da das Risiko einer Hypotonie besteht. Die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und der Calciumantagonisten können durch die Interaktion erhöht werden.

Hypotonie, Bradyarrhythmien und Lactacidose wurden bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnehmen, beobachtet.

Andere

Ausserdem ist über Interaktionen im Sinne von Serumspiegelerhöhungen folgender Substanzen berichtet worden: Alfentanil, Bromocriptin, Ciclosporin, Cilostazol, Hexobarbital, Methylprednisolon, Phenytoin, Tacrolimus, Valproinsäure, Vinblastin.

Aminoglykoside

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit ototoxischen Arzneimitteln, speziell mit Aminoglykosiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Colchizin

Clarithromycin erhöht durch Hemmung von CYP3A und dem P-Glycoprotein Efflux-Transporter (PgP) und einer vermehrten Absorption von Colchizin die orale Bioverfügbarkeit von Colchizin. Insbesondere in Fällen, bei welchen eine eingeschränkte Nierenfunktion die renale Elimination von Colchizin vermindert, kann dies zu einer toxischen Akkumulation von Colchizin mit Knochenmarksuppression, Pancytopenie und in vereinzelten Fällen zum Tod führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Colchizin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Digoxin

Digoxin ist vermutlich ein Substrat des Efflux Transporters P-Glykoprotein (Pgp), Clarithromycin ist ein Hemmer des Pgp. Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Clarithromycin kann die Hemmung von Pgp zu einer erhöhten Digoxin Exposition führen. In Post Marketing Überwachungen wurde von erhöhten Digoxin Serumkonzentrationen berichtet. Bei einigen Patienten wurden klinische Symptome ähnlich einer Digoxin Intoxikation festgestellt, einschliesslich möglicherweise fataler/tödlicher Arrhythmien. Bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin erhalten, sollten die Digoxin Serumkonzentrationen sorgfältig überwacht werden.

Zidovudin

Die kombinierte orale Verabreichung von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei erwachsenen HIV-Patienten kann eine verminderte Plasmakonzentration von Zidovudin im Fliessgleichgewicht zur Folge haben. Da Clarithromycin die Absorption von gleichzeitig oral verabreichtem Zidovudin zu beeinflussen scheint, kann diese Interaktion weitgehend vermieden werden, und zwar durch eine gestaffelte Einnahme der Substanzen in Intervallen von 1-2 Std.

Phenytoin und Valproat

Es gibt Spontanmeldungen und publizierte Berichte über Interaktionen von CYP3A Inhibitoren, einschliesslich Clarithromycin, mit Arzneimitteln (z.B. Phenytoin, Valproat), von denen eine Metabolisierung durch CYP3A nicht erwartet wurde. Die Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin empfohlen. Erhöhte Serumspiegel wurden berichtet.

Theoretisch mögliche Interaktionen

Es besteht die Möglichkeit, dass die Serumspiegel der folgenden gleichzeitig verabreichten Substanzen erhöht werden:

Astemizol

Interaktionen zwischen Erythromycin und Astemizol, welche zu QT-Verlängerung und torsades de pointes führen können, sind bekannt. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Clarithromycin und Erythromycin und der ähnlichen Affinität zu Isoenzymen der CYP3A-Familie ist die Kombinationstherapie von Astemizol mit Clarithromycin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Hinweis

Weitere Interaktionen mit Arzneimitteln, welche häufig zur Behandlung von HIV-Patienten angewendet werden, wurden nicht geprüft, sind jedoch potentiell möglich und sollten bei einer Kombinationstherapie in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Clarithromycin während der Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf das Ungeborene (embryo-/fetotoxische Effekte nach oraler Gabe von Clarithromycin). Deshalb darf Clarithrocin-Mepha nicht verabreicht werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich. Beim Auftreten einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Clarithrocin-Mepha ist die Patientin über die möglichen Gefahren für den Fetus zu informieren (siehe «Präklinische Daten»).

Clarithromycin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Clarithromycin und sein aktiver Metabolit 14-Hydroxy-Clarithromycin erreichen bei Einnahme von 2mal täglich 250 mg Clarithromycin 25% bzw. 75% der entsprechenden Konzentration im Serum. Daher soll während und bis einen Tag nach Abschluss der Behandlung mit Clarithrocin-Mepha nicht gestillt werden (Gefahr von Sprosspilzbesiedlung, Durchfällen und Möglichkeit einer Sensibilisierung).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf Grund der möglichen Nebenwirkungen kann dieses Arzneimittel einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Clarithromycin Filmtabletten

In kontrollierten klinischen Studien mit Clarithromycin Filmtabletten (Phase III Studien über alle Indikationen [n= 3437]) traten folgende unerwünschte Wirkungen bei mehr als 1% der in die Studien eingeschlossenen Patienten auf. Die unerwünschten Ereignisse werden in der unten angefügten Tabelle nach Organklassen und ihrer Häufigkeit in % aufgelistet (sehr häufig 1/10; häufig 1/100 <1/10; gelegentlich 1/1000 <1/100).

Zusammenstellung unerwünschter Wirkungen in klinischen Studien mit Clarithromycin Filmtabletten

Organklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich

Candidiasis (einschliesslich oraler und genitaler Candidiasis), Vaginale Infektion.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich

Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich

Anorexie, verminderter Appetit.

Psychiatrische Störungen

Häufig

Schlaflosigkeit.

Gelegentlich

Angstzustände.

Störungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen (2%), Benommenheit (1%), Geschmacksveränderungen (1%).

Gelegentlich

Schwindel, Tremor, Schläfrigkeit.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich

Tinnitus, Hörstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich

verlängerte QT-Intervalle, Palpitationen.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig

Nausea (3%), Diarrhoe (3%), Dyspepsie (2%), abdominale Schmerzen (2%), Erbrechen (1%).

Gelegentlich

Glossitis, Stomatitis, Gastritis, Verstopfung, Mundtrockenheit, Aufstossen, Blähung.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich

Cholestase, Hepatitis, Gamma-Glutamyl-transferase erhöht

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Pruritus (1%), Rash, erhöhter Schweiss.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig

Asthenie (1%).

Gelegentlich

Unwohlsein, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit.

Untersuchungen

Häufig

Erhöhung SGPT (1%), Erhöhung SGOT (1%).

Gelegentlich

alkalische Phosphatase erhöht, Laktatdehydrogenase erhöht.

Nebenwirkungen aus Post-Marketing-Überwachung sowie aus nach der Markteinführung durchgeführten klinischen Studien für alle Formulierungen mit dem Wirkstoff Clarithromycin

Präparate mit Clarithromycin als Wirkstoff werden in verschiedenen Zusammensetzungen und galenischen Formulierungen vertrieben. Die im Folgenden aufgeführte Tabelle mit unerwünschten Wirkungen ist eine Zusammenstellung von Nebenwirkungen aus der Post-Marketing-Überwachung für alle Formulierungen und Formen mit Clarithromycin, inklusive Clarithromycin-Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Aufgrund der hohen Anzahl von Clarithromycin Verschreibungen weltweit, können meist keine aussagekräftigen Häufigkeiten für die aufgeführten Nebenwirkungen ermittelt werden.

In klinischen Studien für alle Formulierungen betrafen die häufigsten unerwünschten Wirkungen vor allem den Magen-Darm-Trakt (10-20%) und den Geschmacks- bzw. Geruchssinn (1-10%).

Zusammenstellung der Nebenwirkungen aus der Post-Marketing Überwachung

Organklasse

Nebenwirkung

Infektionen und Infestationen

Erysipel.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Agranulozytose, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie.

Störungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen wie Urtikaria, Pruritus und milden Hauterscheinungen (Ausschlag, maculopapillärer Ausschlag) (1.1%) bis zu Anaphylaxie und Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (unter oral verabreichtem Clarithromycin), Angioneurotisches Ödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie bei gleichzeitiger Gabe von Antidiabetika welche über das CYP3A Enzym metabolisiert werden oder Insulin (siehe «Warnhinweise» und «Interaktionen»).

Psychiatrische Störungen

Albträume, Konfusion, Desorientierung, Halluzinationen, Psychosen, Entpersonalisierung, Depression, Manie.

Störungen des Nervensystems

Konvulsionen, Benommenheit, Geschmacksverlust, Geruchsverlust, Geruchsstörungen (meist im Zusammenhang mit Geschmacksstörungen berichtet), Kopfschmerzen, Parästhesie.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Hörverlust, welcher nach Absetzen der Therapie üblicherweise reversibel ist.

Funktionsstörungen des Herzens

Unter Clarithromycin wurden in seltenen Fällen ventrikuläre Tachykardien, Kammerflimmern und torsades de pointes beobachtet.

Funktionsstörungen der Gefässe

Hämorrhagie bei Patienten, welche gleichzeitig mit oralen Antikoagulantien behandelt werden.

Gastrointestinale Störungen

Pankreatitis, Erbrechen, Zahnverfärbung (Zahnverfärbung meist reversibel mittels professioneller Zahnreinigung), Nausea, Druckgefühl im Oberbauch (in seltenen Fällen krampfartiger Natur), weiche Stühle und Diarrhoe, Dyspepsie, Geschmacksstörungen sowie reversible Zungenverfärbungen (unter Kombinationstherapie mit Omeprazol). Wie bei anderen Antibiotika wurde auch unter Clarithromycin über das Auftreten von pseudomembranöser Colitis berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Leberfunktionsstörungen, Erhöhung der Leberenzymwerte, hepatocelluläre und/oder cholestatische Hepatitis, mit oder ohne Ikterus.

Die hepatische Dysfunktion kann schwer sein und ist üblicherweise reversibel.

Sehr selten wurde über Versagen der Leberfunktion mit tödlichem Ausgang berichtet. Generell waren dies Fälle mit einer schweren Grundkrankheit und/oder mit Begleitmedikation. Je nach Schweregrad ist ein Absetzen der Therapie mit Clarithromycin notwendig.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Akne, Purpura Schönlein-Henoch.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Myalgie, Rhabdomyolyse (in einigen der Berichte über Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin zusammen mit anderen Arzneimitteln, welche mit Rhabdomyolyse assoziiert werden (wie Statinen, Fibraten, Colchizin oder Allopurinol), verabreicht), Myopathie.

Nieren und ableitende Harnwege

Selten und vor allem unter hohen oralen Dosen sind erhöhte BUN und Serum-Kreatinin-Konzentrationen aufgetreten. In Einzelfällen kam es zu Nierenversagen. Ein Zusammenhang konnte nicht nachgewiesen werden.

Interstitielle Nephritis.

Untersuchungen

INR erhöht, verlängerte Prothrombinzeit, Urinfarbe anormal

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter hohen Dosen

Bei Patienten, welche für lange Zeit unter hohen, für Infektionen durch M. avium empfohlenen Dosen behandelt werden, sind folgende Nebenwirkungen am häufigsten aufgetreten: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksveränderungen (bitterer Geschmack), Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Rash, Flatulenz, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen mit teilweisem Hörverlust, welche nach Absetzen der Therapie üblicherweise reversibel sind, und in 2-3% Erhöhung der Transaminasenwerte und abnormal tiefe Leuko- und Thrombozytenwerte.

Zusätzlich wurden seltener gefunden: Dyspnoe, Insomnia, trockener Mund und erhöhter BUN.

Überdosierung

Es ist anzunehmen, dass die Einnahme von zu hohen Dosen von Clarithromycin zu gastro-intestinalen Symptomen führt. Überdosierung sollte durch rasche Elimination von noch nicht absorbierter Substanz und durch unterstützende Massnahmen behandelt werden.

Wie bei anderen Makroliden werden die Clarithromycin-Serumspiegel wahrscheinlich weder durch Peritoneal- noch durch Hämodialyse beeinflusst.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01FA09

Wirkungsmechanismus

Clarithromycin (6-O-Methylerythromycin A) ist ein Antibiotikum aus der Reihe der Makrolid-Antibiotika. Die antibakterielle Wirkung beruht auf einer Hemmung der intrazellulären Proteinsynthese empfindlicher Bakterien. Selektiv verbindet es sich mit den 50 S-Untereinheiten der Bakterienribosomen und verhindert so die Translokation aktivierter Aminosäuren.

Pharmakodynamik

Clarithromycin zeigt eine in vitro- und in vivo-Wirksamkeit sowohl gegen Referenzbakterien wie auch gegen klinische Isolate. Clarithromycin wirkt, abhängig vom Teststamm, bakteriostatisch oder bakterizid. Ebenfalls antibakteriell wirksam ist der beim Menschen und anderen Primaten nachgewiesene 14-Hydroxy-Metabolit des Clarithromycins (= 14-OH-Clarithromycin), welcher gegen Haemophilus influenzae 1-2 MHK-Stufen aktiver ist als die Ausgangsverbindung. Je nach Art des untersuchten Teststamms haben Clarithromycin und der Metabolit eine additive, allenfalls synergistische Wirkung. Gegen nicht-tuberkulöse Mycobakterien ist der 14-OH-Metabolit weniger wirksam als Clarithromycin.

Das Antibiotikum besitzt in vitro auch eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter sp., ist bakterizid gegen Helicobacter pylori (Wirkung bei neutralem pH stärker als im sauren Milieu) und ist ebenfalls gegen Mycobacterium avium und Mycobacterium leprae aktiv.

Das antimikrobielle in vitro-Spektrum von Clarithromycin umfasst:

A. Sensibel: MHK90 ≤2 µg/ml

Bacteroides melaninogenicus, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi*, Campylobacter jejuni, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis, Clostridium perfringens, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.

B. Intermediär: MHK90 4 µg/ml

Haemophilus influenzae***, Haemophilus parainfluenzae, Mycobacterium avium und intracellulare, Mycobacterium leprae, Staphylococcus aureus**, Staphylococcus epidermidis**.

C. Resistent: MHK90 ≥8 µg/ml

Enterobacteriaceae wie E. coli, Salmonella, Klebsiella u.a., Pseudomonas sp., Mycobacterium tuberculosis.

* IC50 im Hamster-Modell: 0,02 µg/ml.

** Spezielle Empfindlichkeitskriterien infolge bifokaler Verteilung (siehe unter «Standards zur Interpretation»), resistente Stämme kommen vor.

*** Breakpoints für Makrolide und verwandte Antibiotika wurden angepasst, um H. influenzae Wildtyp als intermediär empfindlich zu kategorisieren.

Zur Bestimmung der Empfindlichkeit wird üblicherweise die Plättchendiffusionsmethode nach Kirby-Bauer mit Plättchen enthaltend 15 µg Clarithromycin angewandt. Die damit gefundenen Hemmhofdurchmesser können mit mittels der Dilutionsmethode bestimmten MHK-Werten wie folgt korreliert werden:

Folgende klinische MHK Breakpoints, die sensible von resistenten Organismen trennen, wurden von der EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Clarithromycin definiert:

Mikroorganismen

Hemmhofdurchmesser(mm)

Breakpoints MHK(µg/ml)

S

I

R

S (≤)

R (>)

Staphylokokken

>18

14-17

<13

1

2

Streptokokken

>21

17-20

<16

0.25

0.5

Haemophilus influenzae

>13

11-12

<10

1

32

Moraxella catarrhalis

0.25

0.5

S= Sensibel; I= Intermediär; R= Resistent.

Clarithromycin wird für die H. Pylori Eradikation verwendet. Von der CLSI (The Clinical and Laboratory Standards Institute) wurde eine MHK ≤0,25 als Breakpoint für empfindliche Stämme definiert.

Auf eine mögliche Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten (Makrolid-, Lincosamid- und Streptogramin- = MLS Resistenz).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist nicht dosislinear.

Absorption

Clarithromycin ist durch seine Struktur als 6-O-Methylerythromycin A weitgehend magensäureunempfindlich. Das Präparat wird nach oraler Gabe vor allem im Dünndarm schnell und gleichmässig absorbiert. Bei einer Dosis von 250 mg 2× täglich werden im Steady-State nach 2-3 Tagen maximale Serumkonzentrationen von ca. 1 µg/ml Clarithromycin und 0,6 µg/ml des aktiven Metaboliten (14-OH-Clarithromycin) etwa 2 Stunden nach der Einnahme erzielt. Bei einer Dosis von 500 mg 2× täglich betragen die Maximalwerte ca. 2,8 resp. 0,85 µg/ml und bei 2× 1000 mg 5-10 resp. 1,5-2 µg/ml. Die Kinetik der Dosierung von 3× 500 mg Clarithromycin/d wurde mit derjenigen von Clarithromycin 2× 500 mg verglichen. Unter Clarithromycin 3× 500 mg/d waren im Steady-State Cmax um 31%, Cmin um 119% und die AUC0-24 um 65% höher. Weder Tmax noch die Halbwertszeit der Elimination unterschieden sich substantiell. Die absolute Bioverfügbarkeit von Clarithromycin beträgt ca. 55%.

Die Einnahme von Nahrung unmittelbar vor der Einnahme von Clarithromycin verlangsamt etwas die Aufnahme von Clarithromycin und erhöht die Bioverfügbarkeit. Dies ist jedoch nicht von klinischer Relevanz.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Clarithromycin beträgt bei einer Konzentration von 0,45 µg/ml etwa 72% und nimmt mit steigender Konzentration ab. Das Verteilungsvolumen beträgt 286 l nach Einmaldosierung und 176 l nach Mehrfachgabe.

Experimentelle Untersuchungen wie auch solche am Menschen belegen die gute Gewebegängigkeit von Clarithromycin. Ausser im Zentralnervensystem (im Affen ca. 5% der Serumkonzentration im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Tiergeweben Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Plasmaspiegeln liegen. Im menschlichen Lungengewebe, in den Tonsillen und in der Nasalmukosa werden die höchsten Clarithromycin-Konzentrationen nach ca. 4 Stunden erreicht. Sie betragen dann das 7-, 5,9- resp. 6,2-fache der jeweiligen Serumspiegel.

Im Gastral-Mucus resp. im Magengewebe beträgt die Konzentration im Steady-State zwei Stunden nach der Einnahme von 3× 500 mg Clarithromycin 4,2 resp. 20,8 µg/g; bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol steigen die Spiegel auf 39,3 resp. 24,3 µg/g an.

Die Gewebespiegel liegen somit über den minimalen Hemmkonzentrationen der üblichen Erreger.

Clarithromycin wird aktiv etwa 9-fach in den Phagozyten angereichert.

Daten betreffend Plazentapassage liegen zurzeit noch nicht vor. Clarithromycin penetriert in die Muttermilch.

Metabolismus

Clarithromycin wird metabolisiert und zwar vor allem über N-Demethylierung und Oxidation in Position 14 des Erythronolids. Dabei entsteht ein ebenfalls antibakteriell wirksamer Metabolit, das 14-Hydroxy-R-Epimer.

Elimination

Die Halbwertszeit der Elimination ist dosisabhängig und beträgt im Steady-State nach 250 mg 2× täglich 3-4 h für Clarithromycin und 5-6 h für den Metaboliten. Sie nimmt mit steigender Dosis zu und beträgt bei 500 mg 2× täglich 4,5-4,8 h resp. 6,9-8,7 h. Die Ausscheidung über die Niere ist dosisabhängig und beträgt 20-40% (Q0= 0,6-0,7).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Menschen

Die Blutspiegelmaxima sowie die Halbwertszeit der Elimination sind erhöht, wahrscheinlich aufgrund der herabgesetzten Creatinin-Clearance. Eine Änderung der Dosierung ist normalerweise nicht nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz

Bei nicht stark eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Veränderungen der Kinetik von Clarithromycin gefunden. Die Konzentrationen des 14-OH-Metaboliten waren in diesen Patienten jedoch generell etwas niedriger. Erfahrungen bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion fehlen. Da diese Substanz vorwiegend über die Leber eliminiert wird, sollen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion gut überwacht werden.

Niereninsuffizienz

Bei schwerer Niereninsuffizienz sind Blutspiegelmaxima, Halbwertszeit der Elimination sowie die AUC sowohl von Clarithromycin wie auch von 14-OH-Clarithromycin erhöht. Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von <30 ml/min/1.73 m2 sollte deshalb die Dosis halbiert werden. Die Therapiedauer sollte nicht mehr als 14 Tage betragen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Im Rahmen von in vitro und in vivo Studien konnte kein mutagenes Potential von Clarithromycin nachgewiesen werden.

Fertilitäts- und Reproduktionsstudien in der Maus und im Affen haben einen nachteiligen Effekt von Clarithromycin gezeigt.

Nach Verabreichung der 70-fachen Menge der oberen humanen therapeutischen Dosis (2× 500 mg/d) traten in Studien mit Mäusen mit wechselnder Häufigkeit (3-30%) Gaumenspalten auf. Bei Affen wurde über Abortus berichtet, der jedoch bei Dosierungen auftrat, die für die Mutter deutlich toxisch waren.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Eine Beeinflussung diagnostischer Methoden durch Clarithrocin-Mepha ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

57130 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Februar 2016.

Interne Versionsnummer: 7.2

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