Xeloda Filmtabl 500 Mg 120 Stk

Xeloda Filmtabl 500 Mg 120 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Capecitabinum.

Hilfsstoffe: Lactosum, Croscarmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hellrote Filmtabletten zu 150 mg Capecitabine.

Grau-rote Filmtabletten zu 500 mg Capecitabine.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kolon- und Kolorektalkarzinom

Adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom Dukes C als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin.

Firstline-Therapie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) mit oder ohne Bevacizumab.

Secondline-Therapie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX).

Mammakarzinom

In Kombination mit Docetaxel bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie mit Anthracyclinen.

In Kombination mit Vinorelbin bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer Therapie mit Anthracyclinen und Taxanen.

Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, wenn Paclitaxel und eine Chemotherapie mit Anthracyclinen versagt haben.

Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs und Magenkarzinom

Firstline-Therapie in Kombination mit Epirubicin und Oxaliplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs.

In Kombination mit Herceptin und Cisplatin bei Patienten und Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welche keine Chemotherapie im Rahmen der metastatischen Erkrankung erhalten haben. Herceptin sollte nur bei Patienten mit metastasierendem Magenkarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren, definiert durch IHC2+ und bestätigt durch FISH+ oder IHC3+ bestimmt durch einen validierten Test, angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Xeloda Filmtabletten sind mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Adjuvante Therapie bei Kolonkarzinom Dukes C

Monotherapie (6 Monate)

Die empfohlene Dosis von Xeloda in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.

In Kombination mit Oxaliplatin (6 Monate)

Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Xeloda 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.

Therapie bei metastasierendem Kolorektalkarzinom

Monotherapie

Die empfohlene Dosis von Xeloda in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.

In Kombination mit Oxaliplatin

Im Anschluss an Oxaliplatin, verabreicht als intravenöse Infusion zu 130 mg/m² während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Xeloda 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Oxaliplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Oxaliplatin zu entnehmen.

In Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab

Bevacizumab wird als intravenöse Infusion zu 7,5 mg/kg am Tag 1 des dreiwöchentlichen Regimes während 30 bis 90 Minuten gegeben, gefolgt von Oxaliplatin und Xeloda gemäss Beschrieb in Sektion «in Kombination mit Oxaliplatin». Für detaillierte Angaben siehe Fachinformation von Avastin.

Therapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinom

Monotherapie

Die empfohlene Dosis von Xeloda in der Monotherapie beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer Gesamttagesdosis von 2500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause.

In Kombination mit Docetaxel

In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Dosis von Xeloda 1250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause, kombiniert mit Docetaxel 75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Dieser 3-Wochenzyklus wird solange weitergeführt, bis eine Progredienz der Krebserkrankung dokumentiert wird oder nicht mehr tole­rierbare Nebenwirkungen einen Abbruch der Behandlung erfordern. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Docetaxel wie die Verabreichung einer Prämedikation sind der Fachinformation von Docetaxel zu entnehmen.

In Kombination mit Vinorelbin

Die empfohlene Dosis Xeloda beträgt 1000 mg/m² zweimal täglich während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Vinorelbin sind der Fachinformation von Vinorelbin zu entnehmen.

Therapie beim fortgeschrittenen oder metastatischen Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

In Kombination mit Oxaliplatin und Epirubicin

Die empfohlene Dosis von Xeloda beträgt zweimal täglich 625 mg/m² ohne Einnahmepause über 24 Wochen in Kombination mit Oxaliplatin 130 mg/m² (alle 3 Wochen) und Epirubicin 50 mg/m² (alle 3 Wochen). Für detaillierte Angaben zur Prämedikation für die Aufrechterhaltung einer adäquaten Hydratation und Antiemese vor Gabe von Oxaliplatin siehe Fachinformation von Oxaliplatin.

Therapie beim HER2-positiven metastasierenden Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

In Kombination mit Herceptin und Cisplatin

Im Anschluss an Herceptin und Cisplatin (80 mg/m²) Gabe als intravenöse Infusion während 2 Stunden, wird am gleichen Tag beginnend mit Xeloda 1000 mg/m² zweimal täglich während zwei Wochen behandelt, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause; dies während 6 Zyklen. Detaillierte Angaben zur Anwendung von Herceptin und Cisplatin wie die Verabreichung einer Prämedikation sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.

Die folgenden Tabellen zeigen die Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis von Xeloda (siehe «Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung») für eine Xeloda-Anfangsdosis von 1250 mg/m² oder 1000 mg/m².

Tabelle 1: Berechnung der Standarddosis und der reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Xeloda-Anfangsdosis von 1250 mg/m²

Dosierung 1250 mg/m2 (2× tgl.)
Volle Dosis1250 mg/m2Anzahl Tabletten zu 150 mg und/oder 500 mg pro Gabe (jede Verabreichung hat morgens und abends zu erfolgen)Reduzierte Dosis (75%)950 mg/m2Reduzierte Dosis (50%)625 mg/m2
Körperoberfläche(m2)Dosis pro Gabe(mg)150 mg500 mgDosis pro Gabe(mg)Dosis pro Gabe(mg)
≤1,261500-31150800
1,27–1,381650131300800
1,39–1,521800231450950
1,53–1,662000-415001000
1,67–1,7821501416501000
1,79–1,9223002418001150
1,93–2,062500-519501300
2,07–2,1826501520001300
≥2,1928002521501450

Tabelle 2: Berechnung der Standarddosis und reduzierten Dosis in Abhängigkeit von der Körperoberfläche für eine Xeloda-Anfangsdosis von 1000 mg/m²

Dosierung 1000 mg/m2 (2× tgl.)
Volle Dosis1000 mg/m2Anzahl Tabletten zu 150 mg und/oder 500 mg pro Gabe (jede Verabreichung hat morgens und abends zu erfolgen)Reduzierte Dosis (75%)750 mg/m2Reduzierte Dosis (50%)500 mg/m2
Körperoberfläche(m2)Dosis pro Gabe(mg)150 mg500 mgDosis pro Gabe(mg)Dosis pro Gabe(mg)
≤1,26115012800600
1,27–1,381300221000600
1,39–1,521450321100750
1,53–1,661600421200800
1,67–1,781750521300800
1,79–1,921800231400900
1,93–2,062000-415001000
2,07–2,1821501416001050
≥2,1923002417501100

Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung

Mögliche Nebenwirkungen von Xeloda können durch symptomatische Behandlung und/oder Veränderung der Dosis von Xeloda beherrscht werden (Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktion). Nachdem die Dosis angepasst wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden.

Patienten, die Xeloda einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie die Behandlung unverzüglich unterbrechen müssen, falls mittelschwere oder schwere Nebenwirkungen auftreten. Wenn eine Einnahme von Xeloda aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, sollte sie nicht nachgeholt werden, sondern der Patient sollte den ursprünglich geplanten Behandlungszyklus wieder aufnehmen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosisanpassungen empfohlen:

Tabelle 3: Übersicht zur Dosisanpassung von Xeloda

Toxizität NCIC GradMassnahmen bei Auftreten von NebenwirkungenDosisanpassung für den nächsten Zyklus(% der Startdosis)

Grad 2

Erstmaliges AuftretenBehandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde100%
Zweites Auftreten75%
Drittes Auftreten50%
Viertes AuftretenBehandlung endgültig abbrechen-

Grad 3

Erstmaliges AuftretenBehandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde75%
Zweites Auftreten50%
Drittes AuftretenBehandlung endgültig abbrechen-

Grad 4

Erstmaliges AuftretenBehandlung endgültig abbrechen oder falls der Arzt eine Weiterführung der Behandlung für den Patienten für sinnvoll erachtet, Behandlung unterbrechen, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht wurde-/50%
Zweites AuftretenBehandlung endgültig abbrechen-

Hämatologie: Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von <1,5× 109/l und/oder einer Thrombozytenzahl von <100× 109/l sollten nicht mit Xeloda behandelt werden. Wenn Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus eine hämatologische Toxizität von Grad 3 oder 4 zeigen, so sollte die Behandlung mit Xeloda unterbrochen werden bis eine Rückbildung der Toxizität auf Grad 0-1 erreicht wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Xeloda wurde bei Patienten mit leichten bis mässigen durch Metastasen bedingten Erhöhungen von Bilirubin, Transaminasen und alkalischer Phosphatase geprüft. Bei diesen Patienten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Gabe von Xeloda sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes auf mehr als das 3,0fache der oberen Grenze des Normalbereiches oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf mehr als das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereiches auftreten. Die Behandlung mit Xeloda kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf unterhalb des 3,0fachen der oberen Grenze des Normalbereiches oder die hepatischen Aminotransferasen (ALAT, ASAT) auf unterhalb des 2,5fachen der oberen Grenze des Normalbereiches absinken.

Bei Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor; bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz sollte die Anwendung von Capecitabine sorgfältig überwacht werden; bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Xeloda kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 51–80 ml/min) ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht notwendig. Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine mässige Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30–50 ml/min) aufweisen, sollte Xeloda auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) ist Xeloda kontraindiziert (siehe «Kontraindikatio­nen»). Falls die errechnete Kreatininclearance während der Behandlung auf einen Wert <30 ml/min absinkt, sollte Xeloda abgesetzt werden.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Xeloda bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Untersuchungen vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (>60 Jahre) waren behandlungsbedingte Nebenwirkungen Grad 3/4 häufiger als bei jüngeren Patienten.

Bei Xeloda Monotherapie und in Kombination mit Oxaliplatin sind keine Anpassungen der Anfangsdosis vorgesehen; eine sorgfältige Überwachung ist aber empfohlen.

In Kombination mit Docetaxel wird eine Reduktion der Anfangsdosis von Xeloda auf 75% empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Fluoropyrimidinen (Fluorouracil [5-FU]) oder einem der Hilfsstoffe.

Bekannter schwerer Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min).

Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).

Gleichzeitige Behandlung mit Brivudin oder mit chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Xeloda sollte ausschliesslich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung mit der Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe besitzt. Da Xeloda meist zu Hause eingenommen wird, müssen die Patienten vor Beginn der Therapie über mögliche Nebenwirkungen informiert und speziell über das Vorgehen beim Auftreten dieser Nebenwirkungen instruiert werden. Patienten, die Xeloda erhalten, sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern keinen endgültigen Therapieabbruch; unter Umständen muss die Behandlung jedoch unterbrochen und/oder die Dosierung verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung»).

Zu den dosisbeschränkenden Nebenwirkungen gehören Diarrhöe, das Hand-Fuss-Syndrom, Übelkeit, Stomatitis sowie Bauchschmerzen.

Diarrhöe

Diarrhöe aller Schweregrade wurde bei 50% der Patienten beobachtet. Patienten mit schwerer Diarrhöe sollten sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Die Standardtherapie für Durchfallerkrankungen (z.B. Lope­ramid) sollte so früh wie möglich, entsprechend der medizinischen Indikation, erfolgen. Nötigenfalls ist die Dosis zu reduzieren.

Dehydrierung

Dehydrierung ist vorbeugend oder schon im Frühstadium zu behandeln. Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhöe können rasch zu Dehydrierung führen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder bei Komedikation mit bekannten nephrotoxischen Wirkstoffen wurde über Nierenversagen mit tödlichem Ausgang berichtet. Bei Dehydrierung des Grades 2 oder höher ist die Behandlung mit Xeloda sofort zu unterbrechen und die Dehydrierung zu korrigieren. Die Behandlung soll erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert und auslösende Faktoren korrigiert oder unter Kontrolle sind. Bezüglich der auslösenden unerwünschten Wirkung ist nötigenfalls eine Dosisänderung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

Seltene Fälle einer unerwarteten schweren Toxizität im Zusammenhang mit 5-FU (z.B. Stomatitis, Diarrhöe, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität) wurden auf einen Mangel an DPD-Aktivität zurückgeführt. Patienten mit niedriger oder fehlender Aktivität von DPD, einem am Abbau von Fluorouracil beteiligten Enzym, tragen ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende, durch Fluorouracil verursachte unerwünschte Wirkungen und bei ihnen ist die Anwendung von Xeloda kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Solche Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten gemischt-heterozygoten Mutationen am DPYD-Genlocus, die ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der DPD-Aktivität verursachen, tragen das höchste Risiko für eine lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Toxizität und sollten nicht mit Xeloda behandelt werden. Bei Patienten mit vollständigem Fehlen der DPD-Aktivität wurde für keine Dosis die Sicherheit bestätigt.

Patienten mit partiellem DPD-Mangel, bei welchen der Nutzen von Xeloda höher eingestuft wird als die Risiken (unter Berücksichtigung der möglichen Eignung eines alternativen nicht-fluoropyrimidinhaltigen Chemotherapieregimes), müssen mit äusserster Vorsicht behandelt werden, anfänglich mit einer erheblichen Dosisreduktion und nachfolgender engmaschiger Überwachung und Dosisanpassung entsprechend der Toxizität.

Bei Patienten mit unerkanntem DPD-Mangel, die mit Capecitabine behandelt werden, können lebensbedrohliche, sich als Überdosierung manifestierende Toxizitäten auftreten. Im Falle einer akuten Toxizität von Grad 2-4 muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Eine dauerhafte Beendigung der Behandlung sollte auf der Basis der klinischen Beurteilung des Einsetzens, der Dauer und des Schweregrades der beobachteten Toxizitäten erwogen werden (siehe «Überdosierung»).

Hand-Fuss-Syndrom

Xeloda kann das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom (palmo­plantare Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) mit Schweregrad zwischen 1 und 3 auslösen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuss-Syndrom (Grad 2 und höher) kann letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was die Identifizierung des betreffenden Patienten erschweren kann. Unter einer Monotherapie mit Xeloda betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 79 Tage (11–360 Tage). Das Hand-Fuss-Syndrom Grad 1 ist gekennzeichnet durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, Erythem oder schmerzlose Schwellung an Händen und/oder Füssen. Die Beschwerden beeinflussen die Alltagsaktivitäten nicht. Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füsse und/oder Beschwerden, welche die Patienten bei ihren Alltagsaktivitäten behindern. Bei Grad 3 kommt es definitionsgemäss zu nässenden Abschuppungen, Geschwür- und Blasenbildung sowie starken Schmerzen an Händen und/oder Füssen und/oder Beschwerden, die es den Patienten unmöglich machen, zu arbeiten oder ihren Alltagsaktivitäten nachzugehen. Kommt es zum Hand-Fuss-Syndrom 2. oder 3. Grades, sollte eine Dosisanpassung von Xeloda erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung»).

Xeloda kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, welche während der Behandlung von einer schweren Hautreaktion betroffen sind, sollte Xeloda endgültig abgesetzt werden.

Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabine bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Anwendung bei Patienten mit Lebermetastasen und erhöhten Bilirubinwerten oder anderen erhöhten Leberenzymwerten sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Anwendung von Xeloda bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30–50 ml/min) wurde – wie auch unter 5-FU – eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4 beobachtet. Bei diesen Patienten sollte Xeloda auf 75% der empfohlenen Anfangsdosis reduziert werden.

Die unter Xeloda beobachteten kardiotoxischen Nebenwirkungen wie Herzinfarkt, Angina pectoris, Rhythmusstörungen, Herzstillstand, Herzinsuffizienz und EKG-Veränderungen sind mit denen anderer fluorierter Pyrimidine vergleichbar. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung in der Vorgeschichte können diese Nebenwirkungen häufiger auftreten. Die Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen.

Bei älteren Patienten im Alter zwischen 60 und 79 Jahren mit metastasierenden kolorektalen Tumoren, die eine Monotherapie mit Xeloda erhielten, war die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation. Bei den betagten Patienten (80 Jahre und darüber) wies ein höherer Prozentsatz reversible gastrointestinale Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 wie Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen auf (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Auswertung der Sicherheitsdaten von 60-jährigen und älteren Patienten, die mit der Kombination Xeloda und Docetaxel behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren eine Zunahme der Inzidenz behandlungsbedingter Nebenwirkungen. Ein frühzeitiger Therapieabbruch kann notwendig sein.

Die Xeloda Filmtabletten enthalten Laktose und sollten Patienten nicht verabreicht werden, die an den seltenen erblichen Problemen einer Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden.

Interaktionen

Eiweissbindung

Die Plasmaeiweissbindung von Capecitabine ist gering (54%). Eine Wechselwirkung durch Verdrängung von Substanzen mit hoher Eiweissbindung ist daher nicht zu erwarten.

Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten beobachtet, die Capecitabine zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin und Phenprocoumon (CYP2C9-Substrate) einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabine auf und in wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabine. In einer klinischen Interaktionsstudie wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin durch die Behandlung mit Xeloda um 57% erhöht, und es wurde ein Anstieg des INR-Wertes um 91% beobachtet. Patienten, die gleichzeitig mit Capecitabine Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (inkl. Acenocoumarol) einnehmen, müssen regelmässig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter hin beobachtet werden (Thromboplastinzeit oder INR) und die Antikoagulanzien-Dosis muss entsprechend angepasst werden.

Phenytoin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin (CYP2C9-Substrat) sind bei der gleichzeitigen Anwendung von Xeloda mit Phenytoin beobachtet worden. Patienten, die gleichzeitig Phenytoin und Xeloda einnehmen, sollten regelmässig auf erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin und damit verbundene klinische Symptome hin überwacht werden.

Andere CYP2C9-Substrate

Interaktionsstudien mit anderen CYP2C9-Substraten wurden nicht durchgeführt. Bei Verabreichung dieser Arzneimittel zusammen mit Xeloda ist Vorsicht geboten.

Antazida

Die Einnahme von Xeloda zusammen mit einem Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidum (Maaloxan) ergab eine geringfügige Erhöhung der Plasmakonzentration von Capecitabine und eines Metaboliten (5’-DFCR); es gab keine Auswirkungen auf die drei Hauptmetaboliten 5’-DFUR, 5-FU und FBAL.

Allopurinol

Interaktionen mit Allopurinol wurden für 5-FU beobachtet; die gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol mit Capecitabine sollte vermieden werden.

Docetaxel/Paclitaxel

Studien, die die Auswirkungen von Xeloda auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten weder einen Effekt von Xeloda auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) noch einen Effekt von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5’-DFUR.

Leucovorin (Folinsäure)

Leucovorin beeinflusst die Pharmakokinetik von Capecitabine und seiner Metaboliten nicht. Leucovorin hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabine und dessen Toxizität kann durch Leucovorin verstärkt werden: Die maximale tolerierte Dosis beträgt für Capecitabine bei alleiniger Verabreichung unter Anwendung des intermittierenden Dosierungsschemas 3000 mg/m² pro Tag. Bei kombinierter Verabreichung mit Leucovorin (2-mal täglich 30 mg oral) beträgt sie lediglich 2000 mg/m² pro Tag.

Brivudin und Analoga

Capecitabine darf nicht zusammen mit Brivudin, einem irreversiblen Hemmer der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer verstärkten Toxizität von Capecitabine führen kann, welche potentiell letal sein kann. Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder chemisch verwandten Substanzen wie z.B. Sorivudin und dem Beginn einer Therapie mit Capecitabine ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Oxaliplatin

Bei kombinierter Gabe von Capecitabine und Oxaliplatin mit oder ohne Bevacizumab zeigten sich keine klinisch signifikanten Unterschiede der Exposition gegenüber Capecitabine oder seinen Metaboliten, freiem Platin oder Gesamt-Platin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Xeloda liegen nicht vor. In reproduktionstoxikologischen Prüfungen am Tier führte die Anwendung von Capecitabine zu Embryoletalität und Teratogenität. Diese Resultate sind bei Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Es ist davon auszugehen, dass die Verabreichung von Xeloda während der Schwangerschaft zur Schädigung des Feten führen kann. Die Substanz sollte als teratogen für den Menschen angesehen werden. Daher soll Xeloda während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wird Xeloda während einer Schwangerschaft verabreicht oder wird die Patientin im Laufe der Behandlung schwanger, muss sie auf die mögliche Gefährdung des Feten aufmerksam gemacht werden. Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Xeloda abzuraten. Frauen und Männer unter Behandlung mit Xeloda sollen empfängnisverhütende Massnahmen treffen.

Ob Xeloda in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. In einer Studie, in der säugende Mäuse eine orale Einmaldosis Xeloda erhielten, wurde eine signifikante Menge von Capecitabine-Metaboliten in der Milch nachgewiesen. Während einer Behandlung mit Xeloda darf daher nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Xeloda kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen. Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, waren Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Hand-Fuss-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie).

Die unerwünschten Wirkungen bei der Kombination von Xeloda mit Oxaliplatin und/oder Bevacizumab stimmen mit den unerwünschten Wirkungen überein, die bei Xeloda- oder Oxaliplatin-Monotherapie oder Bevacizumab-Kombinationstherapie mitgeteilt wurden (siehe Fachinformation für Oxaliplatin und Bevacizumab).

Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000) und sehr selten (<1/10’000, einschliesslich Einzelfallberichte).

Infektionen

Sehr häufig: Rhinopharyngitis (bis zu 13% in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).

Häufig: Herpes simplex-Infektionen, orale Candidiasis, Pneumonie, septischer Schock (beide in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Cystitis (in Kombination mit Cisplatin).

Selten: lokale und letale systemische Infektionen (bakterieller, viraler oder fungaler Ätiologie).

Immunsystem

Häufig, vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin oder Herceptin + Cisplatin: Hypersensitivitätsreaktionen.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Lymphozytopenie (51,3–58,2%, Grad 3/4 2,1–5,1%), Anämie (2–41,4%, Grad 3/4 1%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin 17–79%, Grad 3/4 3–10,5%), Thrombozytopenie (5–21,1%, Grad 3/4 0,5–5,2%), Neutropenie (1–30,3%, Grad 3/4 <1–6%, in Kombination mit Docetaxel: 80,8%, Grad 3/4: 62,9%, in Kombination mit Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 33–85,6%, Grad 3/4 16–51,1%), febrile Neutropenie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel und Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: <1–16%, Grad 3/4 6,7%), Leukopenie (3–14%, Grad 3/4 3%).

Häufig: Granulozytopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Knochenmarksuppression.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (9–50%, Grad 3/4 2–3%), Hyperglykämie (40%, Grad 3/4 0,9%), Hypocalcämie (13,2%, Grad 3/4 0,8%), Hyponatriämie (3–17,5%, Grad 3/4 0,4–1%), verminderter Appetit (5–10%).

Häufig: Hypercalcämie, Hypokaliämie, Dehydrierung, Gewichtsverlust.

Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression, Angstgefühl.

Nervensystem

Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin, Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: Geschmacksstörungen (0–15%, Grad 3/4 <1%); Parästhesien (2–37%, Grad 3/4 0–6%), Neuropathien: periphere Neuropathie (<1–83,7%, Grad 3/4 0–5%), periphere sensorische Neuropathie (<1–18%, Grad 3/4 0–2%), generelle Neuropathie (0–14%, Grad 3/4 0–2%), Dysgeusie (4–13%, Grad 3/4 <1%), Dysästhesie (0–13%, Grad 3/4 0–3%), Kopfschmerzen (5–12%, Grad 3/4 <1%), Schwindel (1–11%).

Häufig: Schlaflosigkeit, Lethargie, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Polyneuropathie, Tremor. Die Mehrzahl der Parästhesien trat in Zusammenhang mit dem Hand-Fuss-Syndrom auf.

Gelegentlich: Enzephalopathie, Konfusion, zerebellare Symptome wie z.B. Ataxie, Dysarthrie, Gleichgewichtsstörungen und abnorme Koordination.

Häufigkeit unbekannt: Toxische Leukoenzephalopathie wurde nach Markteinführung beobachtet.

Augen

Sehr häufig vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: erhöhte Tränensekretion (<1–12%).

Häufig: Konjunktivitis, Augenreizung, verschwommene Sicht.

Sehr selten: Tränenkanal-Stenosen, Hornhauterkrankungen einschliesslich Keratitis wurden nach Markteinführung beobachtet.

Herz

Häufig: kardiale Ischämie/Infarkt, Palpitationen (in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, plötzlicher Herztod, Tachykardie, Vorhofarrhythmien einschliesslich Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen.

Gefässe

Sehr häufig: arterielle Hypertonie (vorwiegend in Kombination mit Bevacizumab: <1–12%, Grad 3/4 <1–3%), Ödeme der unteren Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: 4–14%), Thromboembolie (13,3%, vorwiegend in Kombination mit Cisplatin mit Epirubicin).

Häufig: Hypotension (in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).

Atmungsorgane

Sehr häufig: pharyngeale Dysästhesie (0–13%, Grad 3/4 0–2%), Halsschmerzen (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel: <1–11%, Grad 3/4 2%), Singultus (12%, in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).

Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Husten, pharyngolaryngeale und oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe, Dysphonie, Lungenembolie (in Kombination mit Cisplatin).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhöe (23–64%, Grad 3/4 5–22%), Übelkeit (33–82,1%, Grad 3/4 2–11,4%), Erbrechen (14–82,1%, Grad 3/4 2–11,4%), Stomatitis (12–39,1%, Grad 3/4 <1–4%, in Kombination mit Docetaxel: 67%, Grad 3/4 18%), Bauchschmerzen (10–25%, Grad 3/4 2–7%), Obstipation (6–20%, Grad 3/4 <1–1%), Dyspepsie (6–12%, Grad 3/4: <1%).

Häufig: Oberbauchbeschwerden, abdominale Distension, Mundtrockenheit, Flatulenz, orale Schmerzen, Gastritis, Dysphagie, gastrointestinale Blutungen (in Kombination mit Herceptin + Cisplatin).

Gelegentlich: Ösophagitis, Duodenitis, Kolitis.

Selten: intestinale Obstruktion.

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhung der ASAT (25,1–28,7%, Grad 3/4 0,3–0,7%), der ALAT (16,7–27,2%, Grad 3/4 0,4–1,3%), des Bilirubins (<1–50,3%, Grad 3/4 15,3–18,6%), der alkalischen Phosphatase (26,0–27,2%, Grad 3/4 0–0,1%).

Sehr selten: Leberinsuffizienz, cholestatische Hepatitis.

Haut

Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom oder palmoplantare Erythrodysästhesie (22-63%, Grad 3/4 4-24%; ausgehend von den Erfahrungen nach der Markteinführung kann eine persistierende oder schwere palmoplantare Erythrodysästhesie letztendlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dermatitis (<1-10%, Grad 3/4 <1%), Nagelveränderungen (1-14%, Grad 3/4 0-2%; z.B. Nagelverfärbung, Onycholyse), Alopezie (vorwiegend in Kombination mit Docetaxel oder Cisplatin mit oder ohne Epirubicin: 1-82,5%, Grad 3/4 0-47,4%).

Häufig: trockene Haut, Rash, Erythem, Pigmentationsstörungen, Pruritus, örtlich begrenzte Exfoliation, Hautfissuren.

Gelegentlich: Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Radiation-Recall-Phänomen, exfoliative Dermatitis, juckende Rötungen, spröde Nägel und Nageldystrophie.

Sehr selten: kutaner Lupus erythematodes, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden nach Markteinführung beobachtet.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (vorwiegend in Kombination mit Oxaliplatin: 0–12%, Grad 3/4 <1%), Myalgie (1–14%, Grad 3/4 2%), Arthralgie (<1–11%, Grad 3/4 1%), alle vorwiegend in Kombination mit Docetaxel.

Häufig: Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Rigor, Kieferschmerzen, Muskelschwäche.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Erhöhung des Serumkreatinins (9,8–18%; Grad 3/4 0–0,4%).

Selten: akutes Nierenversagen sekundär nach Dehydrierung, mit teilweise tödlichem Ausgang, wurde nach Markteinführung beobachtet.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Brustschmerzen.

Ohr und Innenohr

Häufig: Tinnitus, Schwerhörigkeit (beides in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Vertigo.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Abgeschlagenheit (15–24%, Grad 3/4 0–3%), Fieber (4–21%, Grad 3/4 1%), Asthenie (4–23%, Grad 3/4 <1–7%), Müdigkeit (17–38%, Grad 3/4 2–7%, in Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin mit oder ohne Epirubicin: 15–96,1%, Grad 3/4 <1–24,9%), Temperaturintoleranz (5–11%), Gewichtsverlust (bei bis zu 23% in Kombination mit Cisplatin), Pyrexie (bei bis zu 20% in Kombination mit Herceptin + Cisplatin), Ödeme (10%).

Häufig: Fieber, Malaise, Schmerzen.

Überdosierung

Die Symptome einer akuten Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Schleimhautentzündung, Magen-Darm-Reizung, Blutung und Knochenmarkaplasie. Die medizinische Behandlung bei einer Überdosierung muss die üblichen therapeutischen und unterstützenden medizinischen Massnahmen umfassen mit dem Ziel, die vorhandenen klinischen Symptome zu beseitigen und mögliche Komplikationen zu verhindern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Capecitabine ist ein Fluoropyrimidincarbamat zur oralen Anwendung und gehört zur Gruppe der tumoraktivierten und tumorselektiven Zytostatika. Es wirkt selbst nicht zytotoxisch, wird jedoch durch 3 enzymatische Schritte, zuletzt vorzugsweise im Tumor, zum aktiven zytotoxischen Wirkstoff 5-FU umgewandelt.

5-FU hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNS-Synthese (Enzymhemmung) und führt zur Bildung von fehlerhaft strukturierter RNS (Einbau von 5-FU), was unmittelbar die Proteinbiosynthese beeinflusst.

Die Bildung von 5-FU aus Capecitabine wird vorzugsweise im Tumor durch den tumorassoziierten angiogenen Faktor Thymidinphosphorylase katalysiert. Hierdurch wird die Belastung von gesundem Gewebe durch systemisches 5-FU auf ein Minimum beschränkt. Die schrittweise enzymatische Biotransformation von Capecitabine in 5-FU führt im Tumorgewebe zu höheren Konzentrationen als im Normalgewebe.

Nach oraler Verabreichung von Capecitabine an Patienten mit kolorektalem Karzinom (n= 8) betrug das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und angrenzendem Gewebe 3,2 (zwischen 0,9 und 8,0). Das Verhältnis der 5-FU Konzentration zwischen Tumor und Plasma lag bei 21,4 (zwischen 3,9 und 59,9), während das Verhältnis zwischen gesundem Gewebe und Plasma 8,9 betrug (zwischen 3,0 und 25,8). Die Konzentration der Thymidinphosphorylase wurde bestimmt und war im primären Kolontumor um das 4fache erhöht gegenüber dem umliegenden normalen Gewebe.

Andere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Thymidinphosphorylasespiegel auch in anderen beim Menschen vorkommenden Tumoren wie Mamma-, Magen-, Zervix- und Ovarialkarzinomen höher sind als in entsprechendem gesundem Gewebe.

Klinische Wirksamkeit

Monotherapie adjuvant beim Kolonkarzinom

In einer Studie wurden 1004 Patienten mit Xeloda (3-Wochen-Zyklus über 24 Wochen mit zweimal täglich 1250 mg/m² während 14 Tagen, gefolgt von einer Ruhepause von 7 Tagen) und 983 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (5-FU/LV, Mayo-Schema während 24 Wochen) behandelt. Im primären Studienendpunkt krankheitsfreies Überleben war Xeloda in der Intent to treat Population (ITT) mit 5-FU/LV äquivalent, HR (PP) 0,87 (0,76–1,00). Im Gesamtüberleben fand sich kein signifikanter Unterschied, HR (PP) 0,88 (0,74–1,05). Die Nachbeobachtungsdauer (Median) betrug zum Zeitpunkt der Analyse 4,4 Jahre. Bei einer weiteren Analyse nach median 6,9 Jahren fanden sich gleiche Resultate.

Kombinationstherapie adjuvant beim Kolonkarzinom

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) sprechen für die Anwendung von Xeloda in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) als adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten auf 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen mit Xeloda (1000 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhepause) in Kombination mit Oxaliplatin (intravenöse Infusion von 130 mg/m² über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen/XELOX) und 942 Patienten auf eine Behandlung mit 5-FU als Bolus und Leucovorin (5-FU/LV) randomisiert.

In der Primäranalyse hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zeigte sich XELOX bei der ITT-Population gegenüber 5-FU/LV signifikant überlegen (HR = 0,80; 95% CI = [0,69; 0,93]; p= 0,0045). Die krankheitsfreie Überlebensrate nach 3 Jahren betrug mit XELOX 71% im Vergleich zu 67% mit 5-FU/LV.

Die Analyse des sekundären Endpunktes rezidivfreies Überleben (RFS) unterstützt diese Ergebnisse mit einer Hazard Ratio von 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p= 0,0024) für XELOX gegenüber 5-FU/LV.

XELOX zeigte einen Trend zum überlegenen Gesamtüberleben (OS) mit einer Hazard Ratio von 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p= 0,1486) was sich in einer 13%igen Reduzierung des Sterberisikos äusserte. Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren betrug mit XELOX 78% im Vergleich zu 74% mit 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für das Gesamtüberleben bzw. von 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der ITT-Population war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen höher mit der XELOX Kombination (21%) verglichen mit dem 5-FU/LV Monotherapie-Arm (9%).

Bei der medianen Nachbeobachtung nach 7 Jahren zeigte sich unter XELOX eine Beibehaltung des statistisch signifikanten überlegenen krankheitsfreien Überlebens HR = 0,80 (95%-KI 0,69, 0.93; p= 0.0038) und des rezidivfreien Überlebens HR = 0.78 (95%-KI 0.67, 0.91; p= 0.0015). Die Gesamtüberlebensrate nach 7 Jahren betrug im XELOX-Arm 73% und im 5-FU/LV-Arm 67%. In den beiden zusätzlichen Nachbeobachtungsjahren nach der primären Analyse erhöhte sich der Unterschied zwischen den Überlebensraten von 3% auf 6%.

Monotherapie – Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms mit Xeloda

In zwei Studien wurden insgesamt 603 Patienten mit Xeloda (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen) und 604 Patienten mit 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema) behandelt. Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population betrug 25,7% (Xeloda) gegenüber 16,7% (Mayo-Schema), p <0,0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Xeloda) gegenüber 144 Tagen (Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Xeloda) gegenüber 391 Tagen (Mayo-Schema).

Kombinationstherapie – Firstline-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms

Durch eine randomisierte multizentrische Studie (NO16966) bei insgesamt 2035 Patienten wurde therapeutische Äquivalenz bezüglich progressionsfreiem und Gesamtüberleben zwischen XELOX und FOLFOX-4 dokumentiert. Eine im Voraus festgelegte, primäre, exploratorische Analyse zum Vergleich der Behandlungsuntergruppen von XELOX + Bevacizumab versus FOLFOX-4 + Bevacizumab zeigte bei Betrachtung des medianen progressionsfreien Überlebens, dass XELOX + Bevacizumab gleichwertig zu FOLFOX-4 + Bevacizumab war (Hazard Ratio 1,01 [97,5% CI 0,84–1,22]). Die mediane Nachbeobachtungszeit (follow-up) zum Zeitpunkt dieser primären Analyse in der Intent-to-treat-Population betrug 1,5 Jahre.

In einer randomisierten multizentrischen Studie (NO16967) bei insgesamt 627 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die zuvor in der first-line Therapie mit Irinotecan und einem Fluoropyrimidin-haltigem Regimen behandelt worden waren, fanden sich bezüglich progressionsfreiem und Gesamtüberleben zwischen XELOX und FOLFOX-4 keine wesentlichen Unterschiede.

Die mediane Nachbeobachtungszeit (follow-up) zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug in der Intent-to-treat Population 2,1 Jahre.

Kombinationstherapie – Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Xeloda und Docetaxel

In einer Phase-III-Studie wurden 255 Patientinnen nach Versagen einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie mit Xeloda (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt. 256 Patientinnen erhielten Docetaxel als Monotherapie (100 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen). Die Überlebensrate unter der Kombinationstherapie mit Xeloda und Docetaxel war signifikant höher (442 Tage mit Xeloda plus Docetaxel gegenüber 352 Tagen mit Docetaxel, p= 0,0126). Die Gesamtansprechrate (Abschätzung des Prüfarztes) in der gesamten randomisierten Population betrug 41,6% (Xeloda plus Docetaxel) gegenüber 29,7% (Docetaxel), p= 0,0058. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod war unter Xeloda plus Docetaxel mit 186 Tagen signifikant länger (p <0,0001) als mit Docetaxel Monotherapie (128 Tage).

Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Xeloda und Vinorelbin

Die Kombination wurde in insgesamt vier Phase II Studien mit 262 Patientinnen untersucht. In allen Studien erhielten die Patientinnen 1000 mg/m2 zweimal täglich Xeloda während 14 Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Pause. Vinorelbin wurde 92 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15, 115 Patientinnen oral mit einer Dosis von 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 8, rsp. 55 Patientinnen 60 mg/m2 oral an den Tagen 1 und 8 des 1. Zyklus und 80 mg/m2 oral an den Tagen 1 und 8 aller folgenden Zyklen verabreicht.

Es wurden Ansprechraten zwischen 20% und 56,5% (ITT) und 23,5% und 56,5% (PPT) gefunden. Das mediane progressionsfreie Überleben war 3,4; 8,4; 8,4 und 10,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11,3; 17,5; 25,8 und 29,2 Monate.

Monotherapie – Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms mit Xeloda (nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthracyclinen oder bei Kontraindikation gegen Anthracycline)

In zwei Phase-II-Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Xeloda behandelt (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die Ansprechraten betrugen 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 93 bzw. 98 Tage und die mittlere Überlebensrate 384 bzw. 373 Tage.

Kombinationstherapie – Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom

In einer randomisierten 4-armigen Phase III Studie (REAL-2 Studie) wurden 1002 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastatischem Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sowie Magenkarzinom aufgenommen und mit einer der 4 folgenden Dreifachkombinationen behandelt: EOX = Epirubicin (50 mg/m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabine (625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder EOF = Epirubicin und Oxaliplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion) oder ECX = Epirubicin, Cisplatin (60 mg/m²) als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen und Capecitabine 625 mg/m² zweimal täglich ohne Einnahmepause) oder ECF = Epirubicin, Cisplatin mit 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion).

In Bezug auf das Gesamtüberleben, dem primären Studienendpunkt, zeigte die primäre Wirksamkeitsanalyse in der per-Protokoll Population die Nicht-Unterlegenheit für Capecitabine vs. 5-FU basierte Arme (Hazard Ratio 0,86, 95% CI 0,80-0,99) und für Oxaliplatin vs. Cisplatin-basierte Arme (Hazard Ratio 0,92, 95% CI 0,80-1,05). Das mediane Gesamtüberleben der per-Protokoll Population war 10,9 Monate in den Capecitabine-enthaltenden Armen und 9,6 Monate in den 5-FU-enthaltenden Armen sowie 10,0 Monate in Cisplatin-enthaltenden Armen und 10,4 Monate in den Oxaliplatin-enthaltenden Armen.

Das mediane Gesamtüberleben EOX vs. EOF war 11,2 vs. 9,3 Monate und von ECX vs. ECF 9,9 vs. 9,9 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 7,0 (EOX), 6,5 (EOF), 6,7 (ECX) und 6,2 (ECF) Monate, die Ansprechrate lag bei 47,9%, 42,4%, 46,4% und 40,7%.

Kombinationstherapie – Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

In Bezug auf die Kombination mit Herceptin und Cisplatin (ToGA Studie) siehe Fachinformation zu Herceptin.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabine wurden in einem Dosisbereich von 502 bis 3514 mg/m²/Tag untersucht. Die an Tag 1 und Tag 14 bestimmten Parameter für Capecitabine und die Metaboliten 5’-Desoxy-5-Fluorocytidin (5’-DFCR) und 5’-Desoxy-5-Fluorouridin (5’-DFUR) waren vergleichbar. Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30% bis 35% höher, stieg aber nachfolgend nicht noch weiter an (Tag 22). Im therapeutischen Dosisbereich erwies sich die Pharmakokinetik von Capecitabine und seinen Metaboliten mit Ausnahme von 5-FU als proportional zur Dosis.

Absorption

Nach oraler Gabe wird Capecitabine von der Darmschleimhaut als intaktes Molekül schnell und umfassend absorbiert. Anschliessend erfolgt eine rasche Metabolisierung. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabine-Absorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) für 5’-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU.

Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m² betrug die Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax in µg/ml) für Capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL, Metabolit von 5-FU) 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (Tmax in Stunden) betrug 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 bzw. 3,34. Die AUC0–∞-Werte in µg × h/ml lagen bei 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 bzw. 36,3. Die Plasma-AUC ist für 5-FU nach Gabe von Capecitabine 6–22-mal niedriger als nach Gabe eines intravenösen Bolus 5-FU (Dosis 600 mg/m²).

Distribution

In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-FU zu 54%, 10%, 62% bzw. 10% an Plasmaproteine, vornehmlich an Albumin, gebunden werden.

Metabolismus

Capecitabine wird zunächst durch hepatische Carboxylesterasen zu 5’-Desoxy-5-Fluorocytidin (5’-DFCR) metabolisiert, das wiederum durch die Cytidin-Desaminase, die sich hauptsächlich in der Leber und in Tumorgeweben befindet, in 5’-Desoxy-5-Fluorouridin (5’-DFUR) umgewandelt wird. In der Folge wird 5’-DFUR durch die Thymidinphosphorylase vorwiegend im Tumorgewebe und in der Leber katalytisch zu 5-FU aktiviert.

Mit Ausnahme von 5-FU wurde für die Metaboliten von Capecitabine in vitro keine Zytotoxizität nachgewiesen.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schliesslich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabine führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Capecitabine und den Metaboliten 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU und FBAL beträgt 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23 Stunden. Die Capecitabine-Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden (95,5% der verabreichten Dosis): Capecitabine (2,9%), 5’-DFCR (7,2%), 5’-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) und FBAL (57%). Die Ausscheidung mit den Fäzes ist minimal (2,6%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Leberinsuffizienz aufgrund von Lebermetastasen

Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die biologische Aktivierung und die Pharmakokinetik von Capecitabine bei Krebspatienten beobachtet, die aufgrund von Lebermetastasen eine leichte bis mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion aufwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor.

Patienten mit Niereninsuffizienz

In einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz gab es keinen Anhaltspunkt für Auswirkungen der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik der intakten Wirksubstanz und 5-FU. Es wurde beobachtet, dass die Kreatininclearance die systemische Exposition von 5’-DFUR (Erhöhung der AUC um 35% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%) und von FBAL beeinflusste (Erhöhung der AUC um 114% bei einer Erniedrigung der Kreatininclearance um 50%). Der Metabolit FBAL besitzt keine antiproliferative Aktivität.

Ältere Patienten

Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46%) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5’-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu. Ein 20%iges höheres Alter hat eine 15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge. Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Verminderung der Nierenfunktion (siehe «Patienten mit Niereninsuffizienz»).

Pädiatrie

Zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Populationskinetische Analyse

Nach der Behandlung von 505 Patienten mit kolorektalem Karzinom mit Xeloda (1250 mg/m² zweimal täglich) wurde eine populations-pharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen zu Behandlungsbeginn, Karnofsky-Index, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5’-DFUR, 5-FU und FBAL.

Präklinische Daten

Reproduktion

Die Gabe von Capecitabine führte bei weiblichen Mäusen zu eingeschränkter Fertilität; während einer 13-wöchigen Studie an männlichen Mäusen traten atrophische und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf. Beide Befunde waren nach einem behandlungsfreien Intervall reversibel.

Wie für andere Fluoropyrimidine bekannt, zeigte auch Capecitabine eine embryolethale und teratogene Wirkung (Klasseneffekt).

Mutagenität

Capecitabine wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (V79/HPRT) sowie in-vivo im Maus-Mikronukleustest nicht mutagen. Wie andere Nukleosid­analoga erwies sich Capecitabine jedoch in-vitro bei humanen Lymphozyten als klastogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Hinweise zur Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

54657 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

August 2016.

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