Accolate Tabl 20 Mg 60 Stk

Accolate Tabl 20 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Zafirlukastum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe und Langzeittherapie von mildem bis mittelschwerem Asthma bronchiale bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Accolate dient zur Vorbeugung von Asthmaanfällen und sollte deshalb ohne Unterbruch eingenommen werden. Es ist nicht geeignet für die Behandlung akuter Anfälle oder bei Status asthmaticus. Die Therapie kann jedoch bei akuten Exazerbationen weitergeführt werden.

Die Bioverfügbarkeit von Zafirlukast kann reduziert sein, wenn es mit dem Essen eingenommen wird. Accolate sollte daher mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

20 mg zweimal täglich.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr: Eine Erhöhung der Dosis auf maximal 40 mg zweimal täglich kann zu einer zusätzlichen Verbesserung führen. Die maximal empfohlene Dosis von täglich 80 mg darf nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg beträgt die maximale Tagesdosis 40 mg.

Kinder unter 12 Jahren

Accolate 20 mg soll nicht an Kinder unter 12 Jahren verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Obschon die Clearance bei älteren Patienten reduziert ist (siehe «Kinetik in besonderen klinischen Situationen»), wurde bei dieser Patientengruppe in klinischen Studien während einer Therapie mit 2× 20 mg weder ein Anstieg der Nebenwirkungen noch der Studienabbrüche infolge unerwünschter Begleiterscheinungen festgestellt. Die Therapie soll mit 20 mg zweimal täglich begonnen und je nach klinischem Ansprechen angepasst werden.

Niereninsuffizienz

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Leberinsuffizienz

Accolate ist für Patienten mit Lebererkrankungen einschliesslich Leberzirrhose nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Accolate darf bei Patienten, welche gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe überempfindlich sind, nicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit oralen Antikoagulantien ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Accolate ist kontraindiziert bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen einschliesslich Leberzirrhose.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um die erwünschte Wirkung zu erreichen, sollte Accolate regelmässig, auch in symptomfreien Phasen eingenommen werden. Falls die Patienten die Behandlung unwirksam finden, oder falls sie mehr Inhalationen als gewöhnlich brauchen (vgl. unten), sollten sie einen Arzt aufsuchen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Accolate keine sofortige Besserung der Symptomatik bringt und es deshalb – ähnlich wie Kortikosteroide und cromoglicinähnliche Substanzen (DNCG, Nedocromil) - nicht für die Bronchodilatation beim akuten Asthmaanfall geeignet ist. In diesem Fall werden schnell wirksame Bronchodilatatoren eingesetzt. Normalerweise soll jedoch bei akuten Asthmaanfällen mit der Therapie fortgefahren werden.

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer Lactoseunverträglichkeit sollten darauf hingewiesen werden.

Accolate wurde nicht für die Behandlung von labilem («brittle asthma») oder instabilem Asthma untersucht.

Kortikosteroid-Inhalationen oder orale Kortikosteroide sollten nach Therapiebeginn mit Accolate nicht abrupt abgesetzt werden.

Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit schwerem Asthma geboten, falls eine Reduzierung der Steroide beabsichtigt ist. In seltenen Fällen kann bei Patienten mit Asthma, die mit Leukotrienantagonisten wie z.B. Accolate behandelt werden, eine systemische Eosinophilie, eine eosinophile Pneumonie oder klinische Anzeichen einer systemischen Vaskulitis, übereinstimmend mit dem Churg-Strauss Syndrom, beobachtet werden. Dies kann sich an verschiedenen Organsystemen äussern, z.B. durch einen vaskulären Hautausschlag, die Verschlechterung pulmonaler Symptome, kardiale Komplikationen oder eine Neuropathie. Diese Ereignisse wurden gewöhnlich, jedoch nicht ausschliesslich, im Zusammenhang mit einer Reduktion und/oder Absetzen der Steroidbehandlung beobachtet. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, wozu auch Accolate gehört, mit dem Entstehen eines Churg-Strauss-Syndroms einen Zusammenhang aufweisen, kann weder ausgeschlossen noch bewiesen werden.

Während der Accolate-Therapie kann es zu einer Erhöhung der Serumtransaminasen kommen. Diese ist normalerweise transient, könnte aber ein frühes Anzeichen für eine Hepatotoxizität sein und wurde selten mit einer schwerwiegenden Leberzellschädigung, fulminanter Hepatitis und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, in Zusammenhang gebracht. Sehr selten wurden Fälle von fulminanter Hepatitis und Leberversagen bei Patienten beobachtet, bei welchen zuvor keine klinischen Anzeichen oder Symptome einer Leberdysfunktion beobachtet wurden. Wenn klinische Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberdysfunktion hinweisen (z.B. Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im rechten Oberbauch, Müdigkeit, Lethargie, Grippe-ähnliche Symptome, Lebervergrösserung, Juckreiz und Gelbsucht), sollten die Verabreichung von Accolate gestoppt und die Serumtransaminasen, vor allem ALT, sofort gemessen werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, umgehend einen Arzt zu konsultieren, falls bei ihnen die erwähnten Symptome auftreten. Eine frühe Erkennung einer Arzneimittel-induzierten Leberschädigung zusammen mit unverzüglichem Absetzen des vermuteten Arzneimittels kann die Aussicht auf eine gesundheitliche Erholung verbessern. Bei einer Erhöhung des ALT-Wertes zusammen mit klinischen Zeichen einer Hepatopathie sollte Accolate nicht wieder eingesetzt werden. Bei Patienten, bei welchen Accolate infolge einer Lebertoxizität abgesetzt wurde und bei denen Accolate als Ursache der Lebertoxizität nicht ausgeschlossen werden konnte, sollte Accolate nicht wieder verabreicht werden. Regelmässige Bestimmung der Lebertransaminasen verhinderte nicht eine schwerwiegende Schädigung.

Interaktionen

Accolate kann gleichzeitig mit anderen routinemässig gebrauchten Antiasthmatika und Antiallergika eingesetzt werden (z.B. Inhalationskortikosteroide, inhalierbare und orale Bronchodilatatoren, Antibiotika, Antihistaminika) ohne Interaktionen auszulösen.

In einer Studie, wo mögliche Interaktionen zwischen oralen Kontrazeptiva und Zafirlukast geprüft wurden, konnte kein signifikanter Effekt auf die Ethinylestradiol-Plasma-Konzentration oder auf die Zuverlässigkeit der Kontrazeption festgestellt werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Acetylsalicylsäure kann zu erhöhten Plasmawerten von Zafirlukast (ungefähr um 45%) führen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Erythromycin und Zafirlukast können die Plasmawerte von Zafirlukast um ungefähr 40% erniedrigt sein, da die Bioverfügbarkeit von Zafirlukast abnimmt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Theophyllin wurden in klinischen Studien um ca. 30% tiefere Plasmaspiegel von Zafirlukast festgestellt. Die Plasmaspiegel von Theophyllin blieben jedoch unverändert. Nach Markteinführung wurde in seltenen Fällen auch ein erhöhter Theophyllin-Spiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Accolate beobachtet.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Terfenadin und Zafirlukast sank die AUC von Zafirlukast um 54% und die Cmax um 66%, die Plasmaspiegel von Terfenadin oder die EKG-Parameter (z.B. QTc-Intervall) blieben unverändert.

Es wurde keine Arzneimittelinteraktionsstudie mit Accolate und markierten Substanzen, welche bekannterweise über P450 3A4 (CYP3A4) Isoenzym (z.B. Dihydropyridin, Calciumkanal-Blocker, Cyclosporin, Cisaprid) metabolisiert werden, durchgeführt. Da Accolate als in-vitro Inhibitor von CYP3A4 bekannt ist, sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen und Accolate angemessen klinisch überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin (in der Schweiz nicht registriert) und Zafirlukast erhöhte sich die maximale Prothrombinzeit um 35%. Bei der gleichzeitigen Gabe von Accolate und Warfarin soll deshalb die Prothrombinzeit engmaschig überwacht werden. Die Interaktion beruht wahrscheinlich auf einer durch Zafirlukast verursachten Hemmung des Cytochrom P450 2C9 Isoenzym Systems. Zu Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen keine Interaktionsdaten vor. Deren Anwendung zusammen mit Accolate ist kontraindiziert. Es wurden keine weiteren Interaktionsstudien mit Arzneimitteln durchgeführt, die ebenfalls durch das Isoenzymsystem P450 2C9 metabolisiert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Accolate und Tolbutamid, Phenytoin, Carbamazepin etc. ist deshalb Vorsicht geboten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung erhöhte Fluconazol die Zafirlukast-Plasmakonzentrationen. Während der Fluconazol-Phase war der geometrische Mittelwert zur Kontrolle der AUC0- von Zafirlukast 1.6 (95% Konfidenzintervall (KI) 1.3-2.0, p <0.001), und derjenige der Cmax 1.5 (95% KI 1.2-2.0, p <0.05). Fluconazol erhöhte die Zafirlukast AUC0- bei allen Teilnehmern, die maximale individuelle Erhöhung war 2.3fach. Zafirlukast Cmax war in der Fluconazol-Phase bei allen ausser einem Teilnehmer 0.7-2.4fach erhöht.

Die gleichzeitige Verabreichung mit Itraconazol, einem starken CYP3A4 Inhibitor, hatte keine Auswirkungen auf die Plasmakonzentration von Zafirlukast.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben kein teratogenes Risiko gezeigt, und man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Zafirlukast tritt in die Muttermilch über, doch ist bisher nicht bekannt, ob es die Plazenta passiert.

In der Schwangerschaft soll Accolate nur angewendet werden, wenn eine eindeutige Indikation für die Patientin besteht.

Zafirlukast wird in die Muttermilch ausgeschieden. Accolate sollte deshalb während der Stillzeit nicht verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Hinweise dafür, dass Accolate die Reaktionsfähigkeit beim Fahren oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen (22%).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten: Agranulozytose1, Blutungsstörungen1.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen1 oder allergische Granulomatosen (vereinzelt als Churg-Strauss-Syndrom auftretend) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Angioödem1, 2.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit1.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Selten: Blutergüsse1.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Magen-Darm-Beschwerden.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Häufig: Erhöhung der Transaminasen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Tagesdosen von mehr als 80 mg Accolate traten in den Studien vermehrt Transaminaseerhöhungen auf. Nach Abbruch der Accolate-Therapie normalisierten sich bei den meisten Patienten die Transaminasenwerte, und auch die klinischen Symptome liessen nach.

Gelegentlich: Hyperbilirubinämie.

Selten: Hepatitis. Nach Markteinführung wurde in seltenen Fällen symptomatische Hepatitis, mit oder ohne Hyperbilirubinämie, in Verbindung mit Accolate gebracht. Die Hepatitis war normalerweise reversibel und wurde mehrheitlich bei Frauen beobachtet.

Sehr selten: fulminante Hepatitis2 und Leberversagen2, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Rötungen (Rash)1.

Gelegentlich: Pruritus1, Urticaria1.

Selten: schwere bullöse Dermatiden1.

Muskelskelettsystem

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Arthralgie.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Oedeme1, Unwohlsein1.

1) Diese erwähnten unerwünschten Wirkungen verschwanden gewöhnlich nach Therapieabbruch.

2) Die Häufigkeitsangabe basiert auf Postmarketing-Daten.

Überdosierung

Es liegen Berichte zu Überdosierungen von Accolate vor, jedoch wurden auch bei sehr hohen Dosen keine bedeutenden Vergiftungssymptome beobachtet. Es sind allenfalls Symptome im Rahmen der unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu erwarten.

Die Behandlung ist symptomatisch. Bei Einnahme von mehr als 200 mg soll sicherheitshalber eine Dosis Aktivkohle (ca. 50 g als wässrige Suspension) oral verabreicht werden (wenn diese geschluckt werden kann).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03DC01

Die Leukotrienproduktion sowie deren Rezeptorblockade spielen in der Pathophysiologie des Asthmas eine wichtige Rolle. Die Folgen der Leukotrienproduktion sind eine Kontraktion der glatten Muskulatur, Ödeme in den Atemwegen sowie eine gesteigerte Zellaktivität bei Entzündungsprozessen einschliesslich der Infiltration von eosinophilen Zellen in die Lungen.

Accolate ist ein kompetitiver, selektiver und oraler Peptid-Leukotrien-Rezeptorantagonist gegen die Leukotriene LTC4, LTD4, und LTE4, Bestandteile der Slow-Reacting-Substance-of-Anaphylaxis. In vitro Studien haben gezeigt, dass Accolate beim Menschen die kontraktile Aktivität der drei Leukotriene (C4, D4 und E4) in der glatten Muskulatur der Atemwege antagonisiert. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass Accolate leukotrieninduzierte Vorgänge wie den Anstieg der Gefässpermeabilität, welcher zu Ödemen in den Atemwegen führt, oder die Infiltration von eosinophilen Zellen in die Atemwege verhindert bzw. hemmt.

In klinischen Studien wurden die entzündungshemmenden Eigenschaften von Accolate nachgewiesen: Es konnte gezeigt werden, dass Accolate die durch Antigenprovokation induzierten zellulären und nicht-zellulären Entzündungsmediatoren in den Atemwegen reduziert und bis zu 48 Stunden nach segmentaler Allergen-Bronchoprovokation die erhöhte Zahl der basophilen Zellen und der Lymphozyten sowie das Histamin senkt (gemessen nach BAL). Die in den alveolären Makrophagen stimulierte Superoxidproduktion wurde ebenfalls reduziert. In klinischen Studien schwächte Accolate die erhöhte bronchiale Hyperreaktivität und die PAF-induzierte Bronchokonstriktion ab und verbesserte die Lungenfunktion gegenüber den Ausgangswerten. Diese Beobachtungen decken sich mit der anhaltenden Abnahme der durch Entzündungsmediatoren induzierten Bronchokonstriktion.

Accolate bewirkt eine dosisabhängige Hemmung der LTD4 induzierten Bronchokonstriktion. Mit einer einzigen Dosis Accolate kann ein Asthmatiker 100mal mehr Leukotrien D4 inhalieren. Dieser Effekt hält auch nach 12 und 24 Stunden an.

Accolate hemmt die durch verschiedene Faktoren (z.B. Schwefeldioxid, körperliche Belastung und kalte Luft) ausgelöste Bronchokonstriktion. Accolate schwächt die unmittelbare und die verzögerte Entzündungsreaktion ab, welche durch verschiedene Antigene (Gräser, Katzenhaare und Antigenkombinationen) provoziert wird.

Bei symptomatischen Patienten werden die Lungenfunktion sowie die am Tage als auch in der Nacht auftretenden Symptome verbessert. Der Verbrauch von β2-Stimulantien und die Inzidenz von Verschlimmerungen werden reduziert. In klinischen Studien wurde innerhalb der ersten zwei Stunden noch vor Erreichen der Spitzenplasmawerte ein signifikanter First-dose Effekt auf den bronchomotorischen Grundtonus festgestellt. Verbesserungen der Asthmasymptome wurden in der ersten Woche und oft sogar innerhalb der ersten Tage der Behandlung mit Accolate beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Spitzenkonzentrationen von Zafirlukast im Plasma (mittlere Cmax = 653 ng/ml nach einmaliger Verabreichung von 40 mg) werden ungefähr 3 Stunden nach oraler Applikation erreicht. Nach Verabreichung von 40 mg Zafirlukast per os betrug die AUC 2089 ng × h/ml.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Zafirlukast ist nicht bekannt. Die orale relative Bioverfügbarkeit von Zafirlukast (Filmtablette versus Lösung) beträgt 106% (bezogen auf die AUC). Wird Zafirlukast gleichzeitig mit der Nahrung eingenommen, steigt die Variabilität der Bioverfügbarkeit von Zafirlukast an und die AUC kann um bis zu 40% reduziert sein, insbesondere nach Einnahme einer fett- oder proteinreichen Mahlzeit.

Distribution

Die Steady-state-Plasmakonzentrationen von Zafirlukast sind dosisabhängig und lassen sich aus den pharmakokinetischen Daten der Einzeldosis ableiten. Zafirlukast ist im Konzentrationsbereich von 0.25-4.0 µg/ml ungefähr zu 99% an menschliche Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden.

Metabolismus

Zafirlukast wird zu einem grossen Teil metabolisiert. Cytochrom P450 2C9 ist für die Methyl-Hydroxylierung von Zafirlukast verantwortlich. Die Metabolisierung findet nicht nur über das Cytochrom P450 statt, auch andere Enzymsysteme wie z.B. die N-acetyltransferase sind an der Biotransformation beteiligt. Die im menschlichen Plasma gefundenen Metaboliten waren in einem In-vitro-Standard-Aktivitätstest mindestens 90mal weniger aktiv als die Wirksubstanz. In-vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigten, dass Zafirlukast die Isoenzyme CYP 3A4 und CYP 2C9 hemmt, jedoch nur bei Konzentrationen, die nahe der im klinischen Gebrauch erreichten liegen (siehe «Interaktionen»).

Elimination

Bei zweimal täglicher Dosierung von Accolate (30-80 mg bd) war die Kumulierung von Zafirlukast im Plasma gering (nicht detektierbar bis 2.9mal den Wert der ersten Dosis; Mittel 1.45). Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Zafirlukast betrug ungefähr 10 Stunden. 10% einer radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin, 89% in den Fäzes wiedergefunden. Unverändertes Zafirlukast wurde im Urin nicht nachgewiesen.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Die Pharmakokinetik von Zafirlukast bei erwachsenen Asthmatikern ist ähnlich jener gesunder männlicher Probanden.

Bei älteren Asthmatikern (>65 Jahre) wurde eine Verdoppelung der Cmax und der AUC sowie eine verminderte Plasma-Clearance von Zafirlukast beobachtet. Es gibt jedoch keine Hinweise auf eine Kumulierung von Zafirlukast bei älteren Patienten.

Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion (stabile Alkoholzirrhose) waren Cmax und die AUC um 50-60% erhöht.

Dagegen bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Gesunden.

Präklinische Daten

Nach Mehrfachdosen von mehr als 40 mg/kg/täglich während bis zu 12 Monaten wurden bei Ratten, Mäusen und Hunden Lebervergrösserungen in Verbindung mit degenerativen/fetten Veränderungen oder Glycogen-Ablagerungen beobachtet. Histiocyten-Aggregate wurden in gewissen Geweben bei Hunden gesehen.

Männliche Mäuse, die 300 mg/kg/KG Zafirlukast erhielten, hatten im Vergleich zu Kontrolltieren eine grössere Inzidenz von hepatozellulären Adenomen.

Ratten, die täglich 2000 mg/kg Zafirlukast erhielten, hatten im Vergleich zu Kontrolltieren eine erhöhte Inzidenz von Harnblasen-Papillomen. Zafirlukast war nicht mutagen in verschiedenen Testsystemen. Die Daten von Mäusen wie von Ratten zeigen einen breiten Sicherheitsabstand der systemischen Exposition auf den Menschen. Es wird daraus geschlossen, dass die Blasentumore bei Ratten und die Lebertumore bei Mäusen nicht relevant für Menschen sind.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Keine.

Besondere Lagerungshinweise

Die Filmtabletten sind nicht über 30 °C, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufzubewahren.

Zulassungsnummer

53750 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Juni 2013.

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