Cibadrex 10/12.5 Tabl 10/12.5 Mg 98 Stk

Cibadrex 10/12.5 Tabl 10/12.5 Mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Benazeprili hydrochloridum, Hydrochlorothiazidum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Teilbare Filmtabletten zu 10 mg Benazepril-Hydrochlorid und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.

Teilbare Filmtabletten zu 20 mg Benazepril-Hydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie aller Schweregrade.

Dosierung/Anwendung

Bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie sollte die Behandlung mit Cibadrex 5/6.25 mg 1×/Tag eingeleitet werden. Ist der Blutdruck nach 3 bis 4 Wochen nicht ausreichend gesenkt, sollte die Dosis verdoppelt werden. Ist nach weiteren 3 bis 4 Wochen der Blutdruck immer noch nicht unter Kontrolle, sollte die Dosis noch einmal verdoppelt werden. Ist der Blutdruck durch eine solche Behandlung nicht zu kontrollieren oder bei Patienten mit schwerer oder schwer unter Kontrolle zu bringender Hypertonie sollte eine Behandlung mit Cibadrex 20/25 mg 2×/Tag in Betracht gezogen werden. Bei nach wie vor unzureichender Blutdrucksenkung ist an die Behandlung mit einem zusätzlichen Antihypertensivum zu denken. Es ist jedoch nicht zu empfehlen, gleichzeitig ein weiteres Diuretikum zu verwenden.

Bei Patienten, die auf die Monotherapie mit 1×/Tag 10 (oder 20) mg Benazepril nicht ausreichend ansprechen, ist nach Umstellung auf Cibadrex 10/12.5 mg (oder 20/25 mg) 1×/Tag eine verstärkte Blutdrucksenkung zu erzielen.

Patienten, die bereits Hydrochlorothiazid oder ein anderes Thiazid-Diuretikum einnehmen, ohne damit eine ausreichende Blutdrucksenkung zu erzielen, können durch die Umstellung auf Cibadrex eine verstärkte, zusätzliche Reduktion des Blutdrucks erreichen. In einem solchen Fall sollte bei Beginn der Cibadrex-Behandlung ein schonendes Dosisschema oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Dies kann eine zeitweilige Dosisreduktion oder Absetzen des Diuretikums bedeuten (z.B. 2 bis 3 Tage), um eine übermässige Hypotonie zu vermeiden. Ein Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung mit Cibadrex korrigiert werden.

Eine freie Kombination von Benazepril und Hydrochlorothiazid lässt sich durch Cibadrex ersetzen. Bei ausreichender Blutdrucksenkung mit der freien Kombination aus Benazepril und Hydrochlorothiazid kann die Behandlung auf Cibadrex mit dem gleichen Gehalt an Benazepril umgestellt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Cibadrex bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR unter 30 ml/min) mit besonderer Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Die Dosierung von Cibadrex sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden, da diese empfindlicher auf eine Behandlung mit Cibadrex reagieren können.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen der Wirkstoffkomponente Hydrochlorothiazid sollte Cibadrex bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von Cibadrex noch nicht nachgewiesen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Benazepril, Hydrochlorthiazid oder ähnlichen Verbindungen (ACE-Hemmer oder anderen Sulfonamidderivaten) oder einem der Hilfsstoffe von Cibadrex.

Angioneurotisches Ödem in der Anamnese mit oder ohne frühere Behandlung mit einem ACE-Hemmer.

Anurie.

Schwangerschaft (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern – einschliesslich Cibadrex – oder von Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min.) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Benazepril

Chirurgie/Anästhesie

Vor einer Operation sollte der Anästhesist darauf aufmerksam gemacht werden, wenn der Patient einen ACE-Hemmer einnimmt. Während der Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie bewirken, können ACE-Hemmer die Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, das infolge der kompensatorischen Freisetzung von Renin entsteht. Kommt es während der Narkose zu einem Blutdruckabfall, der durch diesen Mechanismus hervorgerufen wird, kann er durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Anaphylaktoide und damit zusammenhängende Reaktionen

Vermutlich wegen des Einflusses von ACE-Hemmern auf den Metabolismus von Eicosanoiden und Polypeptiden, einschliesslich des endogenen Bradykinins, können unter der Behandlung mit einem ACE-Hemmer (einschliesslich Benazepril) einige unerwünschte und zum Teil schwerwiegende Reaktionen auftreten.

Angioneurotisches Ödem

Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, darunter auch Cibacen, wurden angioneurotische Ödeme im Gesicht und an Lippen, Zunge, Glottis und Larynx beobachtet. Kommt es zu derartigen Erscheinungen, sollte Cibadrex sofort abgesetzt werden, ausserdem ist eine geeignete Therapie einzuleiten und der Patient bis zur vollständigen und anhaltenden Rückbildung der Symptome zu überwachen. Schwellungen, die sich auf Gesicht und Lippen beschränken, gehen im Allgemeinen auch ohne Behandlung oder nach Verabreichung eines Antihistaminikums wieder zurück. Ein mit Larynxödem einhergehendes angioneurotisches Ödem kann tödlich sein. Erstreckt sich das Ödem auf Zunge, Glottis oder Larynx, sollte sofort eine entsprechende Therapie, z.B. die subkutane Injektion von 0.3-0.5 ml einer Adrenalin-Lösung 1:1'000, durchgeführt und/oder Massnahmen getroffen werden, um die Atemwege offen zu halten.

Bei dunkelhäutigen Patienten afrikanischer Abstammung wurden angioneurotische Ödeme während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer häufiger beobachtet als bei Patienten mit anderer Hautfarbe.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit ACE-Hemmern und mTOR (mammalian target of rapamycin)-Hemmern (z.B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) erhalten, kann ein erhöhtes Risiko für angioneurotische Ödeme bestehen (s. Abschnitt «Interaktionen»)

Anaphylaktoide Reaktionen während Desensibilisierung

Zwei Patienten, bei denen während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine Desensibilisierung mit Wespengift durchgeführt wurde, zeigten lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen blieben aus, als der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde, traten aber bei dessen versehentlicher erneuter Einnahme wieder auf. Der ACE-Hemmer muss daher abgesetzt werden, bevor mit der Desensibilisierungstherapie begonnen wird. In solchen Fällen darf der ACE-Hemmer nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Anaphylaktoide Reaktionen während Dialyse und Apheresebehandlung

Während der Hämodialyse mit hochdurchlässigen Membranen wurden anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten beobachtet, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden.

Anaphylaktoide Reaktionen traten auch bei Patienten auf, bei denen eine LDL-Apherese mit Dextransulfat durchgeführt wurde.

Symptomatische Hypotonie

Wie bei anderen ACE-Hemmern kann es in seltenen Fällen zu einer symptomatischen Hypotonie kommen, und zwar typischerweise bei Patienten mit Salz- oder Volumenmangel, schwerer Herzinsuffizienz, Langzeitbehandlung mit einem Diuretikum, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhoe oder Erbrechen. Vor Einleitung der Behandlung mit Cibadrex sollte ein Salz- und/oder Volumenmangel korrigiert werden.

Nierenarterienstenose

In einer kleinen Studie an Patienten mit Hypertonie und ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose kam es unter der Behandlung mit Benazepril zu Erhöhungen des Serum-Harnstoffs und des Serumkreatinins; diese Erhöhungen waren reversibel, wenn Benazepril abgesetzt wurde. Wenn solche Patienten mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, sollte die Nierenfunktion in den ersten Wochen der Behandlung überwacht werden.

Agranulozytose, Neutropenie

Agranulozytose und/oder Knochenmarkdepression wurden im Zusammenhang mit anderen ACE-Hemmern, nicht jedoch unter der Behandlung mit Benazepril beobachtet.

Derartige Effekte waren häufiger bei Patienten mit Niereninsuffizienz, besonders wenn auch eine vaskuläre Kollagenose vorlag, z.B. systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie. Die Daten aus klinischen Prüfungen reichen nicht aus, um beurteilen zu können, ob Benazepril mit ähnlicher Häufigkeit eine Agranulozytose verursacht. Bei Patienten mit einer vaskulären Kollagenose sollte, vor allem wenn diese mit einer gestörten Nierenfunktion einhergeht, die Überwachung des weissen Blutbilds in Betracht gezogen werden.

Husten

Anhaltender, trockener Husten, der vermutlich durch die Hemmung des Abbaus von endogenem Bradykinin hervorgerufen wird, wurde im Zusammenhang mit ACE-Hemmern beobachtet. Dieser Husten hört immer auf, wenn die Behandlung abgebrochen wird. Bei Husten muss differentialdiagnostisch immer daran gedacht werden, dass ACE-Hemmung Husten auslösen kann.

Aortenstenose, Mitralstenose

Für alle vasodilatatorisch wirkenden Medikamente einschliesslich ACE-Hemmer gilt, dass bei Patienten mit Aortenstenose oder Mitralstenose besondere Vorsicht angezeigt ist.

Hypoglykämie

Hypoglykämie bei Diabetikern: siehe «Interaktionen».

Hepatitis und Leberinsuffizienz

In seltenen Fällen wurde über vorwiegend cholestatische Hepatitis und vereinzelt über eine manchmal tödlich verlaufende Leberinsuffizienz bei Patienten unter Behandlung mit einem ACE-Hemmer berichtet. Der Mechanismus ist nicht bekannt. Wenn es während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer zu Ikterus oder einer starken Erhöhung der Leberenzyme kommt, sollte der ACE-Hemmer abgesetzt und der Patient ärztlich überwacht werden.

Elektrolyte und Nierenfunktionen

Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschliesslich Benazepril, kann es zu einer Erhöhung des Serumkaliums kommen. Jede Substitution von Kalium unter der Behandlung mit Cibadrex sollte sorgfältig abgewogen werden und mit Vorsicht erfolgen.

Durch die hemmende Wirkung von Benazepril auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem (RAAS) kann es bei empfindlichen Patienten zu Veränderungen der Nierenfunktion kommen. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, kann die Behandlung mit einem ACE-Hemmer (einschliessliche Benazepril) mit Oligurie und/oder progredienter Azotämie und, in seltenen Fällen, mit akutem Nierenversagen einhergehen.

Hydrochlorothiazid

Systemischer Lupus erythematodes

Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes auslösen oder verschlechtern.

Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde mit einer idiosynkratischen Reaktion, die zu einer akuten transienten Myopie und einem akuten Winkelblockglaukom führt, in Verbindung gebracht. Zu den Symptomen gehören akute Sehminderung oder Augenschmerzen, die typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme auftreten. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zu bleibendem Sehverlust führen.

Als primäre Behandlung wird das Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abgesetzt. Eine rasche medizinische oder chirurgische Behandlung muss möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck nicht unter Kontrolle gebracht werden kann. Zu den Risikofaktoren für ein akutes Winkelblockglaukom kann eine anamnestische Sulfonamid- oder Penicillinallergie gehören.

Elektrolyte

Kalium

Thiaziddiuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokäliamie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden wird die Korrektur einer Hypokaliäme empfohlen. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Da Cibadrex einen ACE-Hemmer enthält, ist jede Substitution von Kalium unter der Behandlung mit Cibadrex abzuwägen und sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Kalium-und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiaziddiuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.

Natrium

Thiaziddiuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiaziddiuretika sollen nur nach Korrektur eines vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Kalzium

Thiaziddiuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiaziddiuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Volumenmangel

Bei Patienten mit Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Cibadrex eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein bestehender Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.

Niereninsuffizienz

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR unter 30 ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Cibadrex bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemische Parameter erfolgen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR kleiner als 60 ml/min) ist die Anwendung von ACE-Hemmern – einschliesslich Benazepril – oder von ARB mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).

Leberinsuffizienz

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Thiazide können bei diesen Patienten Elektrolytimbalancen, hepatische Enzephalopathien sowie ein hepatorenales Syndrom auslösen. Die Verabreichung von Cibadrex bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.

Metabolische Effekte

Cibadrex kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Cibadrex bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.

Thiaziddiuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid können die Glukosetoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.

Sonstiges

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern, einschliesslich Cibadrex und anderen Wirkstoffen, die das RAAS blockieren, wie beispielsweise ARB oder Aliskiren, wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).

Kombination

Ältere Patienten

Wie bei allen blutdrucksenkenden Mitteln, so auch bei Cibadrex, ist bei älteren Patienten Vorsicht geboten. Dies gilt auch für Patienten, die an Herzinsuffizienz oder an koronarer bzw. zerebraler Arteriosklerose leiden. Plötzlicher Blutdruckabfall kann dazu führen, dass die Blutzufuhr zu lebenswichtigen Organen nicht mehr ausreicht.

Cibadrex enthält Lactose. Bei Patienten mit Lactoseunverträglichkeit ist Vorsicht geboten.

Interaktionen

Interaktionen, die beide Komponenten betreffen

Lithium: Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern und Thiaziddiuretika wurde ein reversibler Anstieg der Serum-Lithium-Konzentration und eine Verstärkung der Toxizität von Lithium beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Cibadrex eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX2-Inhibitoren):

Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von ACE-Hemmern führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit ACE-Hemmer das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.

Andere Antihypertensiva: Cibadrex verstärkt die antihypertensive Wirkung anderen Antihypertensiva (z.B. Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmern, Angiotensin-ll-Rezeptor Blocker und Direkte Renin-Inhibitoren).

Benazepril

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Hemmern, ARB, oder Aliskiren: Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern, einschliesslich Cibadrex, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörung (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR unter 60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern – einschliesslich Cibadrex – oder von ARB mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern – einschliesslich Cibadrex – oder von ARB mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).

ACE - Hemmern– einschliesslich Cibadrex - und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden

Kalium: Unter der Kombinationsbehandlung von ACE-Hemmern mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Cibadrex sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.

Antidiabetika: In seltenen Fällen können Diabetiker, die einen ACE-Hemmer (einschliesslich Benazepril) gleichzeitig mit Insulin oder oralen Antidiabetika anwenden, eine Hypoglykämie entwickeln. Solche Patienten sollten deshalb über die Möglichkeit hypoglykämischer Reaktionen informiert und entsprechend überwacht werden.

Erythropoietin: Das Ansprechen des Patienten auf Erythropoietin kann bei gleichzeitiger Verwendung mit ACE-Hemmern (einschliesslich Benazepril) vermindert sein.

Angioneurotische Ödeme verursachende Arzneimittel: Das Risiko für angioneurotische Ödeme kann bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer und Arzneimittel wie Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer (z.B. Vildagliptin) oder mTOR-Hemmer (z.B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) erhalten, erhöht sein (s. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Probenecid: Eine Vorbehandlung mit Probenecid kann die pharmakodynamische Antwort auf ACE-Hemmer verstärken, was eine Dosisanpassung notwendig machen kann.

Gold: Bei gleichzeitiger Verabreichung von parenteralen Goldpräparaten (Natrium-Aurothiomalat) und einem ACE-Hemmer wurde selten über Gesichts-Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie berichtet.

Hydrochlorothiazid

Skelettmuskelrelaxantien: Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie Curarederivativen.

Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kalium- oder Magnesiumspiegel:

Kalium- und/oder Magnesiumverluste können bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid mit kaliuretischen Diuretika (z.B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylaten oder Antiarrhythmika verstärkt werden.

Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Natriumspiegel:

Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.

Herzglykoside (Digitalis): Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten digitalisbedingter Arrhythmien begünstigen.

Antidiabetika: Thiazide können die Glukosetoleranz stören. Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann erforderlich sein.

Ionenaustauschharze: Die Absorption von Thiaziddiuretika wie Hydrochlorothiazid wird durch Cholestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.

Allopurinol: Die gleichzeitige Behandlung mit einem Thiaziddiuretikua, einschliesslich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann die renale Ausscheidung von zytostatischen Arzneimitteln verringern und ihre myelosuppressive Wirkung steigern.

Amantadin: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiaziddiuretika (einschliesslich Hydrochlorothiazid) kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin erhöhen.

Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilität und einer Verzögerung der Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika verringern.

Vitamin D: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziddiuretika kann die Kalziumausscheidung im Urin vermindern, und die Koadministration von Vitamin D kann die Erhöhung des Serumkalziumspiegels verstärken.

Thiaziddiuretika

Ciclosporin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin wird möglicherweise das Risiko einer Hyperurikämie erhöht und es können Symptome einer Gicht auftreten.

Kalziumsalze: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziddiuretika kann durch Verstärkung der tubulären Kalziumrückresorption zu einer Hyperkalzämie führen.

Diazoxid: Thiaziddiuretika können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.

Methyldopa: Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziddiuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.

Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.

Schwangerschaft/Stillzeit

Cibadrex ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Schwangerschaft

Eine Einnahme von Cibadrex im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildung im Gesicht und am Schädel führen. Der Fötus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Fötus steht.

Die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimester der Schwangerschaft wurde mit einem potentiell erhöhten Risiko an Geburtsschäden in Verbindung gebracht.

Wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, sollten die ACE-Hemmer (inkl. Cibadrex) so schnell wie möglich abgesetzt werden und die foetale Entwicklung regelmässig überwacht werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf die möglichen Risiken aufmerksam gemacht und ACE-Hemmer nur nach sorgfältiger Beratung und Abschätzung der individuellen Risiken und Nutzen verabreicht werden.

Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.

Thiazide können die Plazenta passieren, und die in der Nabelschnurvene erreichten Konzentrationen nähern sich denjenigen im mütterlichen Plasma an. Hydrochlorothiazid kann wie andere Diuretika eine Hypoperfusion der Plazenta verursachen. Es akkumuliert in der Amnionflüssigkeit und erreicht Konzentrationen, die bis zu 19-mal höher als diejenigen im Plasma der Nabelschnurvene sind. Die Verwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft ist mit einem Risiko für einen fötalen oder neonatalen Ikterus oder eine Thrombozytopenie verbunden. Da diese Substanzen eine EPH-Gestose (Ödem, Proteinurie, Hypertonie) (Präeklampsie) nicht verhindern oder deren Verlauf verändern, dürfen sie nicht zur Behandlung einer Hypertonie bei Schwangeren eingesetzt werden.

Stillzeit

Die Anwendung von Cibadrex während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Es wurde gezeigt, dass Benazepril und Benazeprilat in die Muttermilch übertreten, doch betrugen die maximalen Konzentrationen nur 0.3% der Plasmakonzentration. Benazeprilat dürfte nur in unwesentlichen Mengen den systemischen Kreislauf des Kindes erreichen.

Hydrochlorothiazid tritt ebenfalls in die Muttermilch über.

Fertilität

Es gibt keine Daten über Hydrochlorothiazid in Bezug auf die menschliche Fertilität. In Tierstudien hatten Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid alleine oder in Kombination keine Wirkung auf die Fertilität und Empfängnis (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit) ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Die unerwünschten Wirkungen, die unter Cibadrex auftraten, glichen denen, die bei Benazepril oder Hydrochlorothiazid festgestellt wurden; sie waren meist leichter und vorübergehender Natur.

1. Unerwünschte Wirkungen des Kombinationspräparates Cibadrex:

Immunsystem

Selten: Angioödem, Lippen- oder Gesichtsödem.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypokaliämie.

Selten: Hyperurikämie.

Sehr selten: Hyponatriämie.

Psychiatrische Störungen

Selten: Nervosität, Angstzustände, Schlaflosigkeit.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel, Benommenheit.

Selten: Somnolenz, Vertigo, Parästhesien.

Ohr und Innenohr

Sehr selten: Tinnitus.

Herz

Häufig: Palpitationen.

Selten: Pectanginöse Beschwerden.

Gefässe

Häufig: orthostatische Hypotonie.

Selten: symptomatische Hypotonie.

Atmungsorgane

Häufig: Husten, Atemwegsbeschwerden.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: gastrointestinale Beschwerden.

Selten: Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.

Sehr selten: Dysgeusie.

Haut

Häufig: Urtikaria und andere Formen von Ausschlag, Flush, Pruritus, Lichtempfindlichkeit.

Muskelskelettsystem

Selten: Arthralgie, Arthritis, Myalgie, muskuläre Beschwerden.

Nieren und Harnwege

Häufig: Pollakisurie.

Selten: Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Serum.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit, Hitzewallung.

Untersuchungen

Ausserdem wurden unter der Behandlung mit Cibadrex beobachtet: Abnahme des Hämoglobins, Thrombopenie und Neutropenie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie.

Weitere Informationen über die einzelnen Komponenten

Unter der Behandlung mit Cibadrex können ebenfalls bekannte unerwünschte Wirkungen der beiden Monosubstanzen, Benazepril und Hydrochlorothiazid, auftreten.

2. Zusätzliche unerwünschte Wirkungen der Monosubstanz Benazepril und/oder anderer ACE-Hemmer

Blut- und Lymphsystem

Sehr selten: Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie,

Unbekannte Häufigkeit: Agranulozytose, Neutropenie.

Immunsystem

Unbekannte Häufigkeit: anaphylaktoide Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Unbekannte Häufigkeit: Hyperkaliämie.

Augen

Unbekannte Häufigkeit: Visusstörung.

Herz

Selten: Angina pectoris, Arrhythmien.

Sehr selten: Myokardinfarkt.

Gastrointestinale Störungen

Sehr selten: Pankreatitis.

Unbekannte Häufigkeit: Angioödeme des Dünndarms.

Leber und Galle

Selten: Hepatitis (vorwiegend cholestatisch), cholestatischer Ikterus

Haut

Selten: Pemphigus.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Nieren und Harnwege

Sehr selten: Nierenfunktionsstörung.

3. Zusätzliche unerwünschte Wirkungen der Monosubstanz Hydrochlorothiazid und/oder von Thiaziddiuretika

Blut- und Lymphsystem

Selten: Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura.

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie.

Immunsystem

Sehr selten: nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperlipidämie.

Häufig: Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, verminderter Appetit.

Gelegentlich: Hyperurikämie.

Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glukosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.

Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.

Psychiatrische Störungen

Selten: Schlafstörungen, Depression.

Augen

Selten: Visusstörungen, vor allem während der 1. Behandlungswoche.

Kardiovaskuläres System

Häufig: Orthostatische Hypotonie

Selten: Herzrhythmusstörungen.

Atmungsorgane

Sehr selten: Pneumonitis, Lungenödem.

Gastrointestinale Störungen

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Selten: Intrahepatische Cholestase, Ikterus.

Haut

Häufig: Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag.

Sehr selten: Epidermolysis acuta toxica, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung eines Lupus erythematodes.

Reproduktionssystem

Selten: erektile Dysfunktion.

Unerwünschte Wirkungen mit unbekannter Häufigkeit: akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akutes Winkelblockglaukom. Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Überdosierung

Symptome

Zur Überdosierung von Cibadrex liegen keine Erfahrungen vor.

Die Intoxikation durch Überdosierung von Hydrochlorothiazid kann zu folgenden Symptomen führen: Schwindel, Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Hypotonie, Elektrolytstörungen und damit zusammenhängende Herzrhythmusstörungen und Muskelspasmen.

Obwohl nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen von Benazepril bestehen, ist das zu erwartende klinische Hauptsymptom eine erhebliche Hypotonie, die von einer Elektrolytstörung und Nierenversagen begleitet werden kann.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot existiert weder für Hydrochlorothiazid noch für Benazepril. In allen Fällen einer Überdosierung sollten geeignete Massnahmen eingeleitet werden. Dies kann eine engmaschige Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen.

Obwohl der aktive Metabolit Benazeprilat nur wenig dialysierbar ist, könnte eine Dialyse in Betracht gezogen werden, um bei stark eingeschränkter Nierenfunktion die normale Elimination einer Überdosis zu unterstützen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA07

Cibadrex ist eine Kombination aus dem ACE-Hemmer Benazepril und dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, deren blutdrucksenkende Effekte synergistisch sind.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Benazepril

Benazepril ist ein Prodrug, aus dem durch Hydrolyse im Organismus der aktive Metabolit Benazeprilat entsteht; dieser hemmt das ACE und somit die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II und alle durch Angiotensin II stimulierten Effekte, z.B.: Vasokonstriktion; Freisetzung von Aldosteron, da die Rückresorption von Salz und Wasser in den Nierentubuli und eine Erhöhung des Herzminutenvolumens bewirkt.

Benazepril verringert die durch Vasodilatation reflektorisch ausgelöste Herzfrequenzerhöhung. Wie andere ACE-Hemmer hemmt auch Benazepril den Abbau des vasodilatatorisch wirkenden Bradykinins durch die Kininase. Diese Hemmung trägt vermutlich zur Blutdrucksenkung bei.

Benazepril senkt den Blutdruck bei Hypertonie aller Schweregrade im Sitzen, Liegen und Stehen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 1 Stunde nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein, die maximale Senkung des Blutdrucks wird nach 2-4 Stunden erreicht. Die Wirkung hält mindestens 24 Stunden nach Verabreichung an.

Die antihypertensive Wirkung ist unabhängig von Rasse, Alter oder der vorbestehenden Plasmareninaktivität und zeigte weder bei salzreicher noch bei salzarmer Kost nennenswerte Unterschiede.

Abruptes Absetzen von Benazepril hatte keinen raschen Anstieg des Blutdrucks zur Folge. In einer Studie an gesunden Probanden bewirkten Einzeldosen von Benazepril eine erhöhte Nierendurchblutung, hatten aber keinen Einfluss auf die GFR.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Rückresorption von Na+ vorwiegend im distalen Nierentubulus und bewirkt somit eine vermehrte Ausscheidung von Na+, Cl- und Wasser. Die renale Ausscheidung von K+ und Mg++ nimmt dosisabhängig zu, dagegen wird Ca++ vermehrt reabsorbiert. Für die Natrium- und Kaliumausscheidung besteht eine Dosiswirkungsbeziehung.

Es scheint keine proportionale Beziehung zwischen dem Plasmaspiegel und dem Ausmass der Blutdrucksenkung zu bestehen.

Bei normaler Nierenfunktion wird die Diurese bereits durch 12.5 mg Hydrochlorothiazid ausgelöst. Der diuretische und natriuretische Effekt tritt 1-2 Stunden nach oraler Verabreichung ein, erreicht nach 4-6 Stunden sein Maximum und kann 10-12 Stunden andauern.

Infolge seines blutdrucksenkenden Effekts stimuliert Hydrochlorothiazid die Freisetzung von Renin und die dadurch bedingte Bildung von Angiotensin II.

Die durch Diuretika ausgelöste Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems wirkt ihren antihypertensiven Effekten entgegen und begrenzt ihre Wirksamkeit.

Kombination

Aus der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems durch Benazepril ergibt sich zusammen mit Hydrochlorothiazid ein synergistischer blutdrucksenkender Effekt, da dadurch die von Hydrochlorothiazid ausgelöste gegenregulatorische Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems blockiert wird. Die Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems durch Hydrochlorothiazid führt dazu, dass sich die Abhängigkeit des Blutdrucks von den Angiotensin-II-Konzentrationen verstärkt, wodurch sich die Wirksamkeit von Benazepril erhöht.

Klinische Wirksamkeit

In kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass in Kombination Benazepril und Hydrochlorothiazid additive stimulierende Effekte auf die Plasmareninaktivität und additive inhibitorische Effekte auf Aldosteron ausüben.

Drei Studien belegen, dass mit der am niedrigsten dosierten Kombination (5 mg Benazepril und 6.25 mg Hydrochlorothiazid) bei 1×/d Verabreichung der Blutdruck von 30-42% der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie unter Kontrolle gebracht werden kann und dass bei solchen Patienten eine Kombination von 10 mg Benazepril und 12.5 mg Hydrochlorothiazid, ebenfalls 1×/d verabreicht, den Blutdruck in einem klinisch bedeutsamen Ausmass senkt.

Die Kombination von 1×/d 20 mg Benazepril plus 25 mg Hydrochlorothiazid senkt den Blutdruck stärker als die Einzelkomponenten allein und auch stärker als die Kombinationen von 5 mg/6.25 mg und 10 mg/12.5 mg 1×/d, jedoch gleich stark wie die Kombination 10 mg/12.5 mg bei 2×/d Verabreichung. Die Kombination von 20 mg Benazepril plus 25 mg Hydrochlorothiazid 2×/d führte 12 Stunden nach Verabreichung zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks um ca. 18 mm Hg.

Pharmakokinetik

Zwischen den Komponenten von Cibadrex, Benazepril und Hydrochlorothiazid gibt es keine pharmakokinetische Interaktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften, die die 2 Substanzen jeweils alleine aufweisen, gelten auch für die Kombination der beiden Wirkstoffe.

Benazepril-HCl

Absorption

Mindestens 37% einer oralen Dosis von Benazepril-HCl wird resorbiert. Das Prodrug wird danach rasch in den pharmakologisch wirksamen Metaboliten Benazeprilat umgewandelt. Wird Benazepril-HCl auf nüchternen Magen eingenommen, werden maximale Plasmakonzentrationen von Benazepril nach 30 min und von Benazeprilat nach 60–90 min erreicht. Nach oraler Verabreichung von Benazepril-HCl beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Benazeprilat etwa 28% der Grösse, die nach intravenöser Verabreichung des Metaboliten selbst erreicht wird.

Distribution

Benazepril und Benazeprilat werden in Humanserum zu etwa 95% an die Plasmaproteine (vor allem Albumin) gebunden.

Die Proteinbindung wird vom Alter nicht beeinflusst. Im Steady-State beträgt das Verteilungsvolumen von Benazeprilat etwa 9 l.

Bei wiederholter Verabreichung von 5-20 mg 1×/d kommt es zu keiner Veränderung der Kinetik von Benazepril und Benazeprilat, und es kommt zu keiner Akkumulation von Benazepril. Benazeprilat akkumuliert nur in geringem Umfang; die Steady-State-AUC (Fläche unter der Konzentrationskurve) liegt etwa 20% über dem 24-Stunden-Wert, der nach der 1. Verabreichung erreicht wurde. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Benazeprilat beträgt etwa 10-11 Stunden. Der Steady-State wird nach 2-3 Tagen erreicht.

Metabolismus

Benazepril wird in grossem Umfang metabolisiert. Als Hauptmetabolit entsteht Benazeprilat. Es wird angenommen, dass diese Umwandlung hauptsächlich durch enzymatische Hydrolyse in der Leber erfolgt. Zwei weitere Metaboliten sind Acylglucuronsäure-Konjugate von Benazepril und Benazeprilat.

Elimination

Benazepril wird hauptsächlich durch metabolische Umwandlung innerhalb von 4 Stunden vollständig aus dem Plasma eliminiert. Benazeprilat wird in 2 Phasen ausgeschieden; die initiale Halbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden, die terminale Halbwertszeit etwa 22 Stunden. Die terminale Eliminationsphase (nach 24 und mehr Stunden) lässt eine starke Bindung von Benazeprilat an ACE vermuten. Benazeprilat wird über die Niere und Galle ausgeschieden; im Vordergrund steht dabei bei normaler Nierenfunktion die renale Ausscheidung.

Nach oraler Verabreichung von Benazepril-HCl werden weniger als 1% der Dosis in Form von Benazepril und etwa 20% der Dosis als Benazeprilat im Harn aufgefunden.

Hydrochlorothiazid

Absorption

Hydrochlorothiazid wird zu etwa 60–80% resorbiert; maximale Plasmaspiegel werden innerhalb von 1.5-3 Stunden erreicht.

Distribution

Im Dosierungsbereich von 12.5-100 mg sind die Plasmakonzentrationen von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.

Hydrochlorothiazid reichert sich im Erythrozyten an. Während der Eliminationsphase sind die Konzentrationen in den Erythrozyten 3-9 mal höher als im Plasma. Hydrochlorothiazid wird zu etwa 40–70% an Plasmaproteine gebunden. Während der terminalen Eliminationsphase beträgt das Verteilungsvolumen schätzungsweise 3-6 l/kg; dies entspricht bei einem Körpergewicht von 70 kg 210-420 l.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt in der terminalen Phase ca. 10 Stunden.

In der terminalen Eliminationsphase wird Hydrochlorothiazid mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 9.5-13 Stunden aus dem Plasma eliminiert.

Bei normaler Nierenfunktion erfolgt die Elimination von Hydrochlorothiazid nahezu ausschliesslich durch renale Clearance, Q0 =0.05.

Im Durchschnitt werden 50–75% einer oralen Dosis in unveränderter Form im Urin aufgefunden.

Kombination

Die Bioverfügbarkeit von Benazeprilat und Hydrochlorothiazid wird durch die gleichzeitige Verabreichung der beiden Komponenten nicht beeinflusst. Die fixe Kombination, Cibadrex Filmtabletten, und die freie Kombination der beiden Einzelpräparate, Cibacen® und Esidrex®, sind bioäquivalent.

Absorption

Es ist unwahrscheinlich, dass die Einnahme von Cibadrex mit oder nach einer Mahlzeit die Resorption von Benazepril oder Hydrochlorothiazid in klinisch signifikantem Ausmass beeinflusst, obschon diesbezüglich keine Studien mit der Kombination vorliegen.

Distribution

Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke und erreicht Konzentrationen in der Nabelvene, die denen im mütterlichen Blut nahekommen. Das Arzneimittel akkumuliert im Fruchtwasser und erreicht Konzentrationen, die bis 19 × höher sind als im Nabelvenenplasma. In der Muttermilch werden - in Abhängigkeit vom Plasma- oder Blutspiegel der Mutter - äusserst niedrige Konzentrationen von Benazepril und geringe Konzentrationen von Hydrochlorothiazid erreicht. Die maximalen Konzentrationen von Benazepril und Benazeprilat betrugen nur 0.3% der Werte im Plasma.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei älteren Patienten und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min verändert sich die Pharmakokinetik von Benazepril und Benazeprilat nur wenig. Höheres Alter und eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) haben jedoch einen erheblichen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Hydrochlorothiazid, d.h., die maximalen Plasmakonzentrationen und die AUC-Werte erhöhen sich bei älteren Patienten um 60–70% bzw. 130–140% und bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) um 80% bzw. 230%.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) muss Cibadrex mit besonderer Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberzirrhose hat keinen Einfluss auf die Kinetik von Benazeprilat und Hydrochlorothiazid.

Präklinische Daten

Benazeprilhydrochlorid

Kanzerogenität: In den Langzeitstudien (bis zu 2 Jahre) an Ratten und Mäusen wurde festgestellt, dass Benazeprilhydrochlorid kein onkogenes Potential besitzt.

Mutagenität: Benazeprilhydrochlorid zeigte in vivo und in vitro keine auf Mutagenität oder Genotoxizität hinweisende Befunde.

Reproduktionstoxizität: Reproduktionstoxikologische Untersuchungen zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bei Ratten und bei keiner der drei untersuchten Spezies teratogene Effekte. Embryotoxische Wirkungen traten bei Ratten und Mäusen ab einer Dosis von 150 mg/kg KG/Tag und bei Kaninchen, einer Spezies, die besonders empfindlich auf die hypotensiven Effekte von Benazeprilhydrochlorid reagiert, bei 15 mg/kg KG/Tag auf. Die Verabreichung während der Peri-Postnatalperiode führte bei Ratten ab einer Dosis von 250 mg/kg KG/Tag zu einer verminderten Gewichtszunahme der Jungtiere, was auf einen Übertritt des Wirkstoffes auf die Milch hindeutet.

Hydrochlorothiazid

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: In vitro und in vivo Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen an Tieren auf ein tumorerzeugendes Potential von Hydrochlorothiazid wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität: Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiaziddiuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.

Benazeprilhydrochlorid - Hydrochlorothiazid

Mutagenität: Eine umfangreiche Prüfung der beiden Einzelwirkstoffe ergab keine relevanten Hinweise auf mutagene Wirkungen. In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätstests wurde kein mutagenes Potential von Benazepril alleine oder in Kombination mit Hydrochlorothiazid beobachtet.

Reproduktionstoxizität:

Teratogenität: Orale Dosen bis zu 150 mg/kg bei Ratten und 20 mg/kg bei Kaninchen wurden als nicht teratogen beurteilt (das 11- bis 83-Fache der klinischen Dosis); Cibadrex wirkte jedoch embryotoxisch bei maternal toxischen Dosierungen von 20 mg/kg bei Kaninchen (das 11-Fache der klinischen Dosis) und 100 mg/kg bei Ratten (das 56-Fache der klinischen Dosis). Die einzelnen Komponenten Benazepril-HCl und Hydrochlorothiazid wurden ebenfalls untersucht und in Dosierungen zwischen dem 19- und dem 3'000-Fachen der klinischen Dosis als nicht teratogen für Mäuse, Ratten oder Kaninchen bewertet.

Peri-/postnatal:

Basierend auf den Wirkungen von 100 mg/kg betrug der NOAEL in einer peri-postnatalen Studie mit Cibadrex bei Ratten 50 mg/kg; in einer kleinen Dosisfindungsstudie wurden jedoch bei dieser Dosisstufe Befunde erhoben. Bemerkenswerterweise war die Dosis von 100 mg/kg der NOAEL für die Wirkung auf die Nachkommen in einer Ein-Generationen-Studie bei Ratten. In Anbetracht der Resultate aller 3 Studien über peri-/postnatale Wirkungen von Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid in Kombination wird der NOAEL für die Wirkungen auf die Nachkommen als 50 mg/kg und derjenige für die parentale Toxizität auf 10 mg/kg geschätzt. Bei höheren Dosen traten bei Ratten keine direkten unerwünschten perinatalen oder postnatalen Benazeprilhydrochlorid-bedingten Wirkungen infolge maternaler Toxizität auf. Bei Ratten waren Hydrochlorothiazid-Dosen, die das 15-Fache der klinischen Dosis betrugen, mit einem verminderten Gewicht der Mutter und geringerer Körpergewichtszunahme der Jungen assoziiert; diese Wirkungen wurden jedoch der pharmakologischen Wirkung von Hydrochlorothiazid zugeschrieben.

Bei höheren Dosen wurden bei Ratten keine direkten perinatalen oder postnatalen unerwünschten Wirkungen von Benazeprilhydrochlorid aufgrund maternaler Toxizität festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Cibadrex vor Feuchtigkeit geschützt, nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

51794 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juni 2015.

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