Integrilin Inj Loes 20 Mg/10ml 10 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Eptifibatidum.

Hilfsstoffe: Acidum citricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zu 10 ml (2 mg Eptifibatid/ml);

Infusionslösung zu 100 ml (0,75 mg Eptifibatid/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Integrilin ist angezeigt zur Anwendung zusätzlich zu Heparin und Acetylsalicylsäure:

  1. Bei perkutaner Koronarintervention zur Vermeidung ischämischer kardialer Komplikationen bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen (Ballondilatation; Stentimplantation).
  2. Bei instabiler Angina pectoris zur Herabsetzung des Risikos eines Herzinfarktes bei Patienten, die auf umfassende konventionelle Therapie nicht ansprechen und für eine perkutane koronare Intervention vorgesehen sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Patienten, die sich einer PCI unterziehen:

Die empfohlene Dosierung von Integrilin beträgt bei elektiver PCI für erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion 180 µg/kg als intravenöser Bolus unmittelbar vor Beginn der PCI, gefolgt von einem zweiten Bolus von 180 µg/kg 10 Minuten nach dem ersten Bolus. Zeitgleich mit dem ersten Bolus sollte mit einer Dauerinfusion in einer Dosierung von 2,0 µg/kg/Minute begonnen werden. Die Infusion sollte, je nachdem was zuerst erfolgt, bis zur Klinikentlassung oder über 18-24 Stunden nach der PCI fortgeführt werden. Eine minimale Infusionsdauer von 12 Stunden wird empfohlen.

Falls bereits eine Dauerinfusion von Integrilin zur Behandlung einer instabilen Angina pectoris oder eines Nicht-Q-Zacken-Myokardinfarkts durchgeführt wird, ist ein zweiter Bolus nicht indiziert. Die Infusion ist über weitere 20-24 Stunden fortzusetzen.

Erwachsene mit instabiler Angina pectoris oder Nicht-Q-Zacken-Myokardinfarkt:

Die empfohlene Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt 180 µg/kg als intravenöser Bolus so bald wie möglich nach der Diagnosestellung, gefolgt von einer Dauerinfusion von 2,0 µg/kg/min über bis zu 72 Stunden, bis eine aortokoronare Venen-Bypass (CABG)-Operation durchgeführt wird oder bis zur Klinikentlassung (je nachdem, was zuerst eintritt). Bei Durchführung einer PCI während der Integrilin-Therapie ist die Infusion über 20-24 Stunden nach der PCI fortzuführen, so dass die Therapiedauer insgesamt maximal 96 Stunden beträgt.

Ist während des Verlaufs der Integrilin-Therapie eine Notfall- oder dringliche Koronaroperation erforderlich, ist die Infusion sofort abzusetzen. Ist eine semielektive Operation erforderlich, ist die Integrilin-Infusion abzusetzen, damit sich die Thrombozytenfunktion normalisieren kann.

Integrilin sollte nicht verdünnt werden. Den Inhalt der Durchstech-Glasflaschen vor der Verwendung inspizieren. Bei einer Trübung nicht verwenden.

Integrilin darf nicht zusammen mit Furosemid über denselben i.v.-Katheter appliziert werden.

Physikalische und chemische Kompatibilitätstests zeigen, dass Integrilin durch eine i.v. Zuführung zusammen mit Nitroglycerin, Gewebeplasminogenaktivator, Verapamilhydrochlorid, Metoprololtartrat, Heparin Na, Lidocain, Midazolamhydrochlorid, Meperidinsulfat, Morphinsulfat, Dobutaminhydrochlorid oder Atropinsulfat verabreicht werden kann. Integrilin ist kompatibel mit 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung. Drei allgemein gebräuchliche i.v. Infusionsbestecke erwiesen sich als geeignet für die Verabreichung von Integrilin (vgl. «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten:

Vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Anwendung bei Kindern:

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist bislang nicht erwiesen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Patienten, die sich einer PCI unterziehen:

Die empfohlene Dosierung von Integrilin beträgt für erwachsene Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≥30-<50 ml/min) 180 µg/kg als intravenöser Bolus unmittelbar vor Beginn der PCI, gefolgt von einem zweiten Bolus von 180 µg/kg 10 Minuten nach dem ersten Bolus. Zeitgleich mit dem ersten Bolus sollte mit einer Dauerinfusion in einer Dosierung von 1,0 µg/kg/Minute begonnen werden. Es gibt nur beschränkte Daten zur Anwendung von Integrilin bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz.

Erwachsene mit instabiler Angina pectoris oder Nicht-Q-Zacken-Myokardinfarkt:

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≥30-<50 ml/min) sollte eine intravenöse Bolusinjektion von 180 µg/kg verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit einer Dosierung von 1,0 µg/kg/Minute für die Dauer der Therapie. Es liegen nur begrenzte Erkenntnisse zur Anwendung bei Patienten mit einer schwereren Nierenfunktionsstörung vor (vgl. «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Integrilin darf bei folgenden Zuständen nicht angewendet werden:

  • klinisch signifikante gastrointestinale oder urogenitale Blutung in den letzten 30 Tagen,
  • anamnestisch bekannter zerebrovaskulärer Zwischenfall oder strukturelle Veränderung des ZNS (z.B. intrakraniales Neoplasma, arteriovenöse Fehlbildung oder Aneurysma),
  • grösserer operativer Eingriff oder Trauma in den letzten 6 Wochen,
  • Blutungsdiathese,
  • Thrombozytopenie (<100'000 Zellen/mm³), Hämatokrit <30%,
  • Thromboplastinzeit >1,2fache des Kontrollwertes oder INR ≥2,0,
  • schwere Hypertonie (systolischer Blutdruck >200 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg unter antihypertensiver Therapie),
  • Kreatinin-Clearance <30 ml/min oder schwerwiegendem Nierenversagen,
  • klinisch signifikanter Leberfunktionsstörung,
  • begleitende oder geplante Anwendung eines anderen GP IIb/IIIa-Inhibitors zur parenteralen Applikation,
  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutung: Integrilin ist ein Antithrombotikum, dessen Wirkmechanismus in der Hemmung der Thrombozytenaggregation besteht. Unter Integrilin kommt es häufig zu leichten Blutungen ohne identifizierbare Blutungsstelle (z.B. spontane Makrohämaturie; spontane Hämatemesis; beobachteter Blutverlust mit einer Abnahme des Hämoglobins um >3 bis ≤5 g/dl oder einer Abnahme des Hämatokrits um 12 bis 15%) oder eine insignifikante Blutung (die nicht ausreicht, die oben genannten Kriterien zu erfüllen).

Während der Herzkatheterisierung treten Blutungen hauptsächlich an der arteriellen Zugangsstelle auf. In seltenen Fällen können innere Blutungen auftreten und den Urogenitaltrakt betreffen. Im Allgemeinen sind Blutungen auf den Behandlungszeitraum und die 24 Stunden nach Infusionsende begrenzt.

Frauen, ältere Patienten und Patienten mit einem geringen Körpergewicht können ein erhöhtes Blutungsrisiko haben. Diese Patienten müssen im Hinblick auf das Blutungsrisiko engmaschig überwacht werden.

Schwere Blutungen, die definiert sind als intrakraniale Blutungen oder Blutungen im Zusammenhang mit einer Abnahme des Hämoglobins >5 g/dl oder einer Abnahme des Hämatokrits >15%, scheinen unter der Behandlung mit Integrilin nicht häufiger aufzutreten.

Im Falle einer schwerwiegenden Blutung, die nicht durch lokale Kompression unter Kontrolle gebracht werden kann, sind die Integrilin-Infusion und jede Heparin-Begleittherapie unverzüglich zu beenden. Alle möglichen Blutungsstellen, z.B. Katheterzugangsstellen, arterielle, venöse oder Nadelpunktionsstellen, Schnittstellen, gastrointestinale, urogenitale und retroperitoneale Stellen, sind sorgfältig zu überwachen.

Vor der Infusion von Integrilin werden folgende Labortests empfohlen, um vorbestehende hämostatische Abweichungen nachzuweisen:

Hämatokrit oder Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Serumkreatinin sowie Thromboplastinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, ist zudem die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) zu messen.

Zugangsstelle Arteria femoralis (Leiste): Im Rahmen der Behandlung mit Integrilin wurde eine Zunahme leichter Blutungen, insbesondere an der arteriellen Zugangsstelle für die Platzierung des Femoralkatheters, beschrieben.

Entfernung des Femoralarterienkatheters während der Integrilin-Behandlung: Die Integrilin-Infusion ist über 18-24 Stunden fortzusetzen. Wenn die Läsion nach der Angioplastie angiographisch stabil zu sein scheint (z.B. bei Fehlen einer grösseren Dissektion oder eines Thrombus) ist keine weitere Heparin-Behandlung erforderlich. Der Katheter kann 3-4 Stunden nach dem Verfahren entfernt werden, wenn die aktivierte partielle Prothrombinzeit (aPTT) ≤45 Sekunden oder die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) ≤150 Sekunden beträgt. Bei Überschreiten dieser Werte sind wiederholte Blutentnahmen erforderlich, bis die Zielwerte erreicht werden.

Eine Hämostase an der Katheterstelle ist mit standardmässigen Kompressionstechniken zu erzielen, wobei die Druckausübung für mindestens 30 Minuten zu erfolgen hat. Falls angezeigt kann Heparin 3-4 Stunden nach Erzielen der Hämostase erneut verabreicht werden. Die Dosis und Infusionsdauer liegen im Ermessen des Arztes.

Aufrechterhaltung des Femoralarterienzugangs über Nacht: Wird der Katheterzugang über Nacht aufrechterhalten, ist die Integrilin-Dauerinfusion für 18-24 Stunden gleichzeitig mit einer Heparin-Dauerinfusion mit einer Rate von mindestens 10 Einheiten/kg/Stunde zu applizieren, um die aPTT auf dem 2-3fachen des Kontrollwertes zu halten. Der Katheter kann 4 Stunden nach Absetzen der Integrilin- und Heparin-Infusion unter Verwendung üblicher Kompressionstechniken entfernt werden.

Die Patienten können nach Ermessen des Arztes bereits 4 Stunden nach dem Ende der Integrilin-Infusion nach Hause entlassen werden.

Allgemeine pflegerische Massnahmen: Die Zahl der arteriellen und venösen Punktionen und intramuskulären Injektionen sollte möglichst gering gehalten werden. Harnkatheter, nasotracheale Intubationen, nasogastrische Schläuche und automatische Blutdruckmanschetten sollten nur nach strenger Indikationsstellung verwendet werden. Beim Legen eines i.v. Zugangs sind nicht kompressionsfähige Stellen, wie die Vena subclavia oder die Vena jugularis, zu vermeiden. Gefässpunktionsstellen sollten dokumentiert und regelmässig überwacht und die Verbände vorsichtig abgenommen werden. Die Verwendung von NaCl- oder Heparinschleusen zur Blutentnahme sollte in Betracht gezogen werden.

Thrombozytopenie und Immunogenität in Verbindung mit GP-IIb/IIIa-Inhibitoren: Integrilin (Eptifibatid) hemmt die Thrombozytenaggregation, scheint jedoch allgemein keine Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit von Thrombozyten zu besitzen. Die Inzidenz von Thrombozytopenie war gering und fiel in klinischen Studien bei Patienten unter Eptifibatid bzw. unter Placebo vergleichbar aus, und nach der Zulassung wurde in seltenen Fällen über eine immunvermittelte Thrombozytopenie berichtet. Das Vorliegen von übertragbaren Faktoren im Plasma, die offenbar Eptifibatid-abhängig GP-IIb/IIIa-Rezeptoren binden, impliziert, dass bei Patienten, die zuvor noch kein GP-IIb/IIIa-Ligand-Mimetikum erhalten haben oder erneut mit Eptifibatid behandelt werden, eine immunvermittelte thrombozytopenische Reaktion zu beobachten sein könnte.

Der Mechanismus, ob immunvermittelt oder nicht, über den Eptifibatid eine Thrombozytopenie induzieren kann, ist noch nicht vollständig geklärt. Da entweder eine Reexposition gegenüber einem GP-IIb/IIIa-Ligand-Mimetikum (wie Abciximab oder Eptifibatid) oder eine Erstexposition gegenüber einem GP-IIb/IIIa-Inhibitor mit einer immunvermittelten thrombozytopenischen Reaktion einhergehen könnte, ist auf eine mögliche Thrombozytopenie in Verbindung mit Hypotonie und/oder andere Zeichen einer Überempfindlichkeit zu achten.

Die Bestimmung der Thrombozytenzahl sollte vor der Behandlung, 2-4 Stunden nach Applikation des Integrilin-Bolus und 24 Stunden nach Infusionsende oder vor der Entlassung des Patienten erfolgen. Sollte es zu einem bestätigten Abfallen der Thrombozytenzahl auf <100'000/mm3 oder zu einer akuten tiefen Thrombozytopenie kommen, sollte sofort ein Absetzen jeglicher Medikation mit bekannten oder mutmasslichen thrombozytopenischen Effekten einschliesslich Eptifibatid, Heparin und Clopidogrel erwogen werden. Es sind unterstützende Massnahmen einzuleiten, darunter eine serielle Bestimmung der Thrombozytenzahlen zur Festlegung des Managements und Klärung der Ätiologie. Sollte die Thrombozytopenie nicht auf Eptifibatid zurückzuführen sein, so kann die Behandlung nach Normalisierung der Thrombozytenzahl wieder aufgenommen werden.

Verlängerung der Blutungszeit: Die Anwendung von Integrilin als intravenöser Bolus und Infusion führt zu einem bis zu 5fachen Anstieg der Blutungszeit. Dieser Anstieg geht nach Absetzen der Infusion schnell zurück, wobei die Blutungszeiten innerhalb von 2 bis 8 Stunden zum Ausgangswert zurückkehren. Integrilin hat bei alleiniger Anwendung keine nachweisbare Wirkung auf die Thromboplastinzeit (PT) oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT).

Anwendung von Heparin: Die Patienten sind mit Heparin zu behandeln, sofern keine Kontraindikation (wie Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Anwendung von Heparin in der Anamnese) vorliegt. Die Dosisempfehlung für Patienten mit einem Körpergewicht ≥70 kg beträgt 5000 Einheiten als Bolusdosis, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion von 1000 Einheiten/h. Bei Patienten mit einem Körpergewicht <70 kg ist eine Bolusdosis von 60 Einheiten/kg anzuwenden, gefolgt von einer Infusion von 12 Einheiten/kg/h. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist zu überwachen, um einen Wert zwischen 50 und 70 Sekunden aufrechtzuerhalten.

Koronarangioplastie: Bei Durchführung einer Koronarangioplastie ist die aktivierte Blutgerinnungszeit (ACT) zu überwachen, um einen Wert zwischen 300 und 350 Sekunden aufrechtzuerhalten. Bei einer ACT von mehr als 300 Sekunden ist die Heparin-Behandlung abzusetzen. Heparin darf erst wieder verabreicht werden, wenn die ACT auf einen Wert von unter 300 Sekunden fällt.

Nicht-notfallmässige Koronarangioplastie mit intrakoronaren Stents: Bei Patienten, welche innerhalb von 6 Stunden vor dem geplanten Eingriff nicht mit Heparin behandelt wurden, ist die Verabreichung eines Heparin Bolus von 60 U/kg empfohlen. Die angestrebte Blutgerinnungszeit (ACT) während des Eingriffes beträgt 200 bis 300 Sekunden. Um die Blutgerinnungszeit (ACT) innerhalb dieses Bereiches zu halten, kann während der PCI ein zusätzlicher Heparin-Bolus verabreicht werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) werden die Clearance von Eptifibatid um ca. 50% reduziert und die Steady-State-Plasmakonzentrationen annähernd verdoppelt. Deshalb sollte die Dosis der Dauerinfusion bei diesen Patienten auf 1,0 µg/kg/Minute reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Es liegen keine Daten vor zur Pharmakokinetik und Sicherheit von Integrilin bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), deshalb sollte Integrilin bei diesen Patienten nicht verabreicht werden.

Die therapeutischen Erfahrungen mit Patienten, bei denen eine thrombolytische Therapie generell indiziert ist (z.B. beim akuten transmuralen Myokardinfarkt mit neuen pathologischen Q-Amplituden, erhöhten ST-Segmenten oder Linksschenkelblock im EKG), sind begrenzt. Folglich wird die Verwendung von Integrilin unter diesen Umständen nicht empfohlen. Die Integrilin-Infusion ist sofort zu stoppen, wenn Umstände auftreten, die eine thrombolytische Therapie notwendig machen, oder wenn der Patient sich einer Notfall-CABG-Operation (Coronary Artery Bypass Grafting) unterziehen muss oder eine intraaortale Ballonpumpe benötigt.

Leberfunktionsstörungen: Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. In kontrollierten klinischen Studien traten bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine unerwarteten Probleme auf. Es liegen keine Erfahrungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit schwereren Leberfunktionsstörungen vor.

Labortests: Während und nach der Integrilin-Therapie und einer adjuvanten Heparintherapie sind die Thrombozytenzahl sowie die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die aktivierte partielle Prothrombinzeit (aPTT) engmaschig zu überwachen.

Interaktionen

Eine pharmakokinetische Populationsstudie ergab keine Hinweise auf eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Integrilin und den folgenden Begleitmedikationen: Amlodipin, Atenolol, Atropin, Captopril, Cefazolin, Diazepam, Digoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Enalapril, Fentanyl, Furosemid, Heparin, Lidocain, Lisinopril, Metoprolol, Midazolam, Morphin, Nitrate, Nifedipin und Warfarin.

Da Integrilin die Thrombozytenaggregation hemmt, ist bei der Anwendung mit anderen die Hämostase beeinflussenden Mitteln, einschliesslich oraler Antikoagulantien, nichtsteroidaler Entzündungshemmer, Dipyridamol, Ticlopidin und Thrombolytika Vorsicht geboten.

Wie in den klinischen Studien gezeigt werden konnte, erhöhte Integrilin das Risiko für leichte und schwere Blutungen im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin und Dipyridamol nicht. Mit Integrilin behandelte Patienten, die eine Thromboplastinzeit (PT) >14,5 Sekunden aufwiesen und gleichzeitig mit Warfarin behandelt wurden, zeigten kein höheres Blutungsrisiko.

Es liegen keine Erfahrungen zu Integrilin und niedermolekularem Heparin vor.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Integrilin bei thrombolytisch behandelten Patienten vor. Eine PTCA-Studie sowie eine Herzinfarkt-Studie ergaben keine eindeutigen Anhaltspunkte, dass Integrilin das Risiko für eine schwere oder leichte Blutung im Zusammenhang mit Gewebeplasminogenaktivatoren erhöht. In einer Herzinfarkt-Studie schien Integrilin jedoch bei der Anwendung mit Streptokinase das Blutungsrisiko zu erhöhen.

Integrilin wurde im Rahmen klinischer Studien gleichzeitig mit Heparin und Acetylsalicylsäure angewendet. Integrilin als Monotherapie zeigte keine erfassbare Wirkung auf die Thromboplastinzeit (PT) oder aPTT. Allerdings traten bei Patienten mit einer ACT >350 Sekunden, die während der PCI gleichzeitig Heparin erhielten, häufiger Blutungsereignisse auf.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Bislang sind keine klinischen Studien mit Integrilin bei schwangeren Frauen durchgeführt worden. Allerdings ergaben Reproduktionsstudien mit Ratten und Kaninchen keine Hinweise auf eine Toxizität auf die Fertilität, oder eine Embryo-, Föto- oder peri-/postnatale Toxizität bei Integrilin-Tagesdosen von bis zu 72 mg/kg (Ratte) und 36 mg/kg (Kaninchen). Da sich mit Reproduktionsstudien beim Tier nicht immer die Reaktion beim Menschen vorhersagen lässt, darf Integrilin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig notwendig ist.

Stillzeit:

Da nicht bekannt ist, ob Integrilin über die Muttermilch ausgeschieden wird, ist die Anwendung von Integrilin bei stillenden Frauen nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Integrilin ist zur Anwendung bei stationären Patienten bestimmt.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten unerwünschten Ereignisse bei den mit Integrilin behandelten Patienten standen im Allgemeinen im Zusammenhang mit einer Blutung oder mit kardialen oder kardiovaskulären Ereignissen, die bei dieser Patientenpopulation häufig auftreten.

Perkutane transluminare Koronarangioplastie

In klinischen Studien stellten Blutungen die häufigste unerwünschte Wirkung dar (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), wobei die Inzidenz an leichten und nicht signifikanten Blutungsereignissen bei den mit Integrilin behandelten Patienten (12,6%) höher war als in der Placebogruppe (8,6%). Eine Zunahme der Inzidenz an schweren/schwerwiegenden Blutungsereignissen war nicht zu verzeichnen.

In klinischen Studien wurde eine intrakraniale Blutung in seltenen Fällen (0,1%) sowohl unter Integrilin als auch unter dem Placebopräparat beschrieben. Die Notwendigkeit für Bluttransfusionen wurde durch Integrilin bei Patienten, die sich einer PCI unterzogen, nicht erhöht. In einer kontrollierten klinischen Studie mit mehr als 4'000 Patienten traten unerwünschte Nicht-Blutungsereignisse bei den mit Integrilin behandelten Patienten ungefähr gleich häufig auf wie unter Placebo. Rückenschmerzen, Hypotonie und Reaktionen an der Injektionsstelle wurden jedoch unter Integrilin-Therapie häufiger als bei den mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Instabile Angina pectoris/Nicht-Q-Zacken-Myokardinfarkt

In der empfohlenen therapeutischen Dosis, wie sie in der PURSUIT-Studie mit nahezu 11'000 Patienten angewendet wurde, waren Blutungen (nach den TIMI-Kriterien in starke und schwache Blutungen unterteilt) die häufigste Nebenwirkung. Unter der Behandlung mit Integrilin stellte eine schwache Blutung die häufigste Komplikation dar (13,1% für Integrilin gegenüber 7,6% für Placebo).

Eine starke Blutung wurde häufiger unter Integrilin als unter Placebo beschrieben (10,8% gegenüber 9,3%). Integrilin schien jedoch das Risiko einer intrakraniellen Blutung, die in seltenen Fällen beschrieben wurde (bei ungefähr 0,1% unter Integrilin gegenüber 0,06% unter Placebo), nicht zu erhöhen.

Bei Patienten, die sich einer aortokoronaren Venen-Bypass (CABG)-Operation unterzogen, war die Blutungsinzidenz unter Integrilin gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten nicht erhöht. Die Inzidenz an schweren oder lebensbedrohlichen Blutungsereignissen unter Integrilin betrug 1,9% gegenüber 1,1% unter Placebo. Unter der Integrilin-Behandlung war die Bluttransfusionsbedürftigkeit mässig erhöht (11,8% gegenüber 9,3% für Placebo).

Die häufigsten Blutungskomplikationen traten im Zusammenhang mit invasiven, kardiochirurgischen Eingriffen (bei CABG-Operationen und am Zugang zur Arteria femoralis) auf. Starke Blutungen traten in der PURSUIT-Studie bei der grossen Mehrzahl der Patienten, die sich nicht innerhalb von 30 Tagen nach Aufnahme in die Studie einer CABG-Operation unterzogen hatten, selten auf. Die Inzidenz von Thrombozytopenien betrug bei den mit Integrilin behandelten Patienten 0,2% im Vergleich zu <0,1% bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Nach der Markteinführung von Integrilin wurden seltene Fälle von akuter, schwerwiegender Thrombozytopenie beobachtet. In Studien nach Markteinführung von Integrilin mit 1,7 Mio. Patienten traten Lungenblutungen in 43 Individuen auf. Lungenblutungen waren eine sehr seltene unerwünschte Wirkung.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien mit Integrilin (alle Indikationen)

Die unerwünschten Wirkungen sind aufgelistet nach Organsystem und Häufigkeit. Häufigkeiten werden definiert als sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). Es handelt sich dabei um die absoluten gemeldeten Häufigkeiten ohne Berücksichtigung der Häufigkeiten unter Placebo. Innerhalb der gleichen Studie wurden, mit Ausnahme von Blutungen, vergleichbare Inzidenzen von schwerwiegenden und nicht-schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Integrilin- und Placebo-Arm beobachtet.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: hochgradige Blutungen* (10,8%), leichtgradige Blutungen** (13,1%).

Häufig: Thrombozytopenie.

Gelegentlich: akute hochgradige Thrombozytopenie***.

* Eine hochgradige Blutung wurde in der PURSUIT Studie als intrakranielle Blutung oder als eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration um mehr als 5 g/dl definiert.

** Eine leichtgradige Blutung wurde in der PURSUIT Studie als spontane, hochgradige Hämaturie, spontane Hämatemesis, als Blutverlust mit einer Abnahme der Hämoglobinkonzentration von mehr als 3 g/dl, oder als Blutverlust mit einer Abnahme von mehr als 4 g/dl ohne erkennbare Lokalisation der Blutung, definiert.

*** Eine akute hochgradige Thrombozytopenie eines Patienten wird in der ESPRIT Studie als ein Thrombozyten-Nadir von <20'000/µl definiert.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaktoide Reaktionen.

Selten: Urtikaria.

Psychische Erkrankungen

Häufig: Aufgeregtheit, Ängstlichkeit, Verworrenheit (Konfusion, Delirium, abnormes Denken).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,9%).

Gelegentlich: Schwindel.

Funktionsstörungen des Herzens

Sehr häufig: Angina pectoris/Thoraxschmerzen (26,1%).

Häufig: Vorhofflimmern, Bradykardie, Herzinsuffizienz1, Herzstillstand1.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypotonie (19,6%).

Häufig: Hypertonie, Schock1.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (22,5%), Erbrechen (22,5%).

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria.

Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems

Sehr häufig: Rückenschmerzen (47,7%).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Fieber/Schüttelfrost, entzündliche Reaktionen der Injektionsstellen, Schmerz

1 Diese Ereignisse wurden als in Zusammenhang mit der Grundkrankheit auftretend beurteilt.

Laborwerte

Veränderungen während der Integrilin-Therapie sind auf die bekannte pharmakologische Wirkung von Integrilin, d.h. die Hemmung der Thrombozytenaggregation, zurückzuführen. Mit Blutungen assoziierte Veränderungen der Laborparameter (z.B. Blutungszeit) sind daher üblich und zu erwarten. Hinsichtlich der Leberfunktionswerte (SGOT/AST, SGPT/ALT, Bilirubin, alkalische Phosphatase) oder der Nierenfunktionswerte (Serumkreatinin, Harnstoff-Stickstoff im Blut) wurden keine offensichtlichen Unterschiede zwischen den mit Integrilin und den mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Überdosierung

Es liegen keine Hinweise auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von versehentlich hohen Bolusdosen, schneller Infusion, die als Überdosierung beschrieben wurde, oder hohen kumulativen Dosen vor. Im Rahmen der PURSUIT-Studie erhielten 9 Patienten Bolus- und/oder Infusionsdosen, die mehr als das Zweifache der im Protokoll angegebenen Dosis betrugen, oder als Überdosierung vom Prüfarzt eingestuft wurden. Bei keinem dieser Patienten kam es zu einer exzessiven Blutung, auch wenn bei einem Patienten, der sich einer CABG unterzog, über eine mässiggradige Blutung berichtet wurde. Insbesondere trat bei keinem Patienten eine intrakranielle Blutung auf. Eine Überdosierung mit Integrilin könnte potenziell zu Blutungen führen.

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit und der hohen Clearance von Integrilin kann die Wirkung dieser Substanz durch Absetzen der Infusion rasch beendet werden. Folglich ist die Notwendigkeit einer Dialyse, obwohl Integrilin dialysierbar ist, unwahrscheinlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC16

Wirkungsmechanismus:

Integrilin enthält das Acetatsalz des wirksamen Bestandteils Eptifibatid, eines synthetischen zyklischen Heptapeptids, das aus sechs Aminosäuren einschliesslich eines Cysteinamid- und eines Mercaptopropionyl (des-amino-cysteinyl)-Rests besteht. Eptifibatid wirkt durch Hemmung der Bindung von Fibrinogen, von Willebrand-Faktor und anderen Adhäsivliganden an die Glykoprotein-(Gp) IIb/IIIa Rezeptoren. Die Wirkung auf die Thrombozytenfunktion ist innert Stunden reversibel. Dies wird auf die rasche Dissoziation von Eptifibatid von Gp IIb/IIIa auf intakten Thrombozyten und die rasche Clearance von Eptifibatid aus dem systemischen Kreislauf zurückgeführt. Eptifibatid hemmt die Thrombozytenaggregation dosis- und konzentrationsabhängig, wie dies durch die Ex-vivo-Thrombozytenaggregation mit Adenosindiphosphat (ADP) und anderen Agonisten zur Induktion der Thrombozytenaggregation aufgezeigt wurde. Die Wirkung von Eptifibatid ist unmittelbar nach intravenöser Bolusinjektion von 180 µg/kg zu beobachten. Bei anschliessender Dauerinfusion von 2,0 µg/kg/min führt dieses Therapieschema bei physiologischen Calciumkonzentrationen bei mehr als 80% der Patienten zu einer mehr als 80%igen Hemmung der ADP-induzierten Ex-vivo-Thrombozytenaggregation. 4 Stunden nach Beendigung der Dauerinfusion von 2,0 µg/kg/min geht die Thrombozytenaggregationshemmung um mehr als 50% der Thrombozytenfunktion des Ausgangswertes zurück. Bestimmungen der ADP-induzierten Ex-vivo-Thrombozytenaggregation bei physiologischen Calciumkonzentrationen (D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-argininchlormethylketon [PPACK]-Antikoagulans) bei Patienten mit instabiler Angina pectoris und Nicht-Q-Zacken-Myokardinfarkt ergaben eine konzentrationsabhängige Hemmung mit einer IC50 (50% Hemmkonzentration) von 557 ng/ml und einer IC80 (80% Hemmkonzentration) von 1107 ng/ml.

ESPRIT-Studie:

Die ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Eptifibatid Therapy)-Studie war eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie (n = 2064) für die Indikation nicht-notfallmässige PCI mit intrakoronarem Stenting.

Alle Patienten erhielten eine routinemässige Standardversorgung und wurden in randomisierter Weise entweder Placebo oder Eptifibatid zugewiesen (2 Bolusdosen von 180 µg/kg Körpergewicht und einer Dauerinfusion bis zur Klinikentlassung oder über maximal 18–24 Stunden).

Der erste Bolus und die Infusion wurden gleichzeitig eingeleitet, und zwar unmittelbar vor dem PCI-Verfahren, gefolgt von einem zweiten Bolus 10 Minuten nach dem ersten. Die Infusionsrate betrug 2,0 µg/kg/min bei Patienten mit einem Serum-Kreatininwert ≤175 Mikromol/l bzw. 1,0 µg/kg/min bei einem Serum-Kreatininwert >175 bis zu 350 Mikromol/l.

Fast alle Patienten im Eptifibatid-Behandlungsarm der Studie erhielten Acetylsalicylsäure (99,7%) und 98,1% der Patienten erhielten ein Thienopyridin (95,4% Clopidogrel und 2,7% Ticlopidin). Am Tag der PCI, vor Katheterisierung, erhielten 53,2% der Patienten ein Thienopyridin (52,7% Clopidogrel, 0,5% Ticlopidin), in den meisten Fällen in Form einer Aufsättigungsdosis (300 mg oder mehr). Der Placebo-Arm war vergleichbar (Acetylsalicylsäure 99,7%, Clopidogrel 95,9%, Ticlopidin 2,6%).

Im Rahmen der ESPRIT-Studie wurde ein vereinfachtes Therapieschema mit Heparingabe während der PCI angewendet, bestehend aus einem initialen Bolus von 60 Einheiten/kg, mit einer angestrebten ACT von 200–300 Sekunden. Der primäre Endpunkt war: Tod (D), MI, dringliche Revaskularisierung des Zielgefässes (urgent target vessel revascularization, UTVR) und akute antithrombotische Notfalltherapie mit dem GP IIb/IIIa-Inhibitor (RT) innerhalb von 48 Stunden nach der Randomisierung.

Ein MI wurde anhand der Kriterien des Zentrallabors für die CK-MB identifiziert. Die Diagnose eines enzymatischen MI galt als gesichert, wenn mindestens zwei innerhalb von 24 Stunden nach dem PCI-Verfahren bestimmte CK-MB-Werte die obere Normgrenze um den Faktor ≥3 überstiegen. Eine Validierung durch das CEC war dann nicht erforderlich. Ein MI konnte auch angenommen werden nach Beurteilung eines Prüfarztberichtes durch das CEC.

Die Analyse des primären Endpunktes (Vierfach-Komponenten-Endpunkt aus Tod, MI, dringliche Revaskularisierung des Zielgefässes [UTVR] und thrombolytischer Bail-out [TBO] innerhalb von 48 Stunden) zeigte eine 37% relative und 3,9% absolute Reduktion in der Eptifibatid-Gruppe (6,6% Ereignisse gegenüber 10,5%, p = 0,0015). Die Ergebnisse in Bezug auf die primäre Zielgrösse wurden hauptsächlich auf die geringere Inzidenz an enzymatischem MI zurückgeführt, identifiziert als frühzeitiger asymptomatischer Anstieg der kardialen Enzyme nach der PCI (80 von 92 MI in der Placebogruppe im Vergleich zu 47 von 56 MI in der mit Eptifibatid behandelten Gruppe). Die klinische Relevanz solcher enzymatischer MI ist nicht geklärt.

Ähnliche Ergebnisse erhielt man auch für die 2 sekundären Endpunkte, beurteilt am Tag 30: Den Dreifach-Komponenten-Endpunkt aus Tod, MI und UTVR, und die robustere Kombination von Tod und MI.

Die reduzierte Inzidenz dieser Ereignisse bei Patienten, die mit Eptifibatid behandelt wurden, war schon frühzeitig während der Behandlung zu beobachten.

Danach, und bis zu einem Jahr, gab es keine weitere Zunahme des Effekts.

Pharmakokinetik

Absorption:

Die Pharmakokinetik von Eptifibatid zeigt für Bolusdosen von 90 bis 250 µg/kg und Infusionsraten von 0,5 bis 3,0 µg/kg/min eine lineare Dosisproportionalität. Bei einer Infusion von 2,0 µg/kg/min liegen die mittleren Steady-State-Plasmakonzentrationen von Eptifibatid bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zwischen 1,5 und 2,2 µg/ml. Bei Applikation eines Bolus von 180 µg/kg vor der Infusion werden diese Plasmakonzentrationen schnell erreicht.

Distribution:

Die Humanplasmaproteinbindung von Eptifibatid beträgt ca. 25%. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 185 bis 260 ml/kg.

Elimination:

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 2,5 Stunden, die Plasmaclearance 55 bis 80 ml/kg/h. Bei gesunden Probanden beträgt die renale Ausscheidung ca. 50% der Gesamtkörperclearance; ungefähr 50% der eliminierten Menge wird unverändert ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Ältere Patienten: Eine mässige Zunahme der Halbwertszeit und des Verteilungsvolumen lässt sich bei höherem Lebensalter und bei niedrigerem Körpergewicht (<74 kg) feststellen. Ältere Patienten müssen im Hinblick auf das Blutungsrisiko engmaschig überwacht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht: Dosis und Geschlecht wirken sich nicht auf die Pharmakokinetik aus.

Eingeschränkte Leberfunktion: Es liegen keine Daten vor bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) werden die Clearance von Eptifibatid um ca. 50% reduziert und die Steady-State-Plasmakonzentrationen annähernd verdoppelt. Es liegen keine Daten bei Patienten mit ausgeprägter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) vor.

Präklinische Daten

Toxikologische Studien mit Eptifibatid umfassten Studien mit einmaliger und wiederholter Gabe an Ratten, Kaninchen und Affen, Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen, in vitro und in vivo Mutagenitätsstudien, Studien zur lokalen Verträglichkeit, Hypersensitivität und Antigenität. Dem pharmakologischen Profil des Wirkstoffes entsprechend wurden keine unerwarteten toxischen Effekte beobachtet. Die Ergebnisse entsprachen der klinischen Erfahrung, wobei Blutungen die Hauptnebenwirkung darstellten. Genotoxische Effekte wurden für Eptifibatid nicht festgestellt.

Teratologische Studien wurden mit kontinuierlicher intravenöser Infusion von Eptifibatid bei trächtigen Ratten mit einer täglichen Gesamtdosis von bis zu 72 mg/kg (ca. 4-fache maximale Tagesdosis beim Menschen berechnet auf Basis der Körperoberfläche) und bei trächtigen Kaninchen mit einer täglichen Gesamtdosis von bis zu 36 mg/kg (ca. 4-fache maximale Tagesdosis beim Menschen berechnet auf Basis der Körperoberfläche) durchgeführt. Diese Studien ergaben keine Hinweise auf eine verminderte Fertilität oder eine Schädigung des Fötus durch Eptifibatid.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten:

Integrilin darf nicht zusammen mit Furosemid über denselben i.v.-Katheter appliziert werden. Integrilin zeigte keine physikalischen oder chemischen Inkompatibilitäten mit folgenden Injektionslösungen und kann daher mit ihnen über denselben i.v.-Katheter appliziert werden: Atropinsulfat (0,4 mg/ml), Dobutamin-HCl (5 mg/ml), Heparin-Na (24 U/ml), Lidocain (2 mg/ml), Meperidinsulfat (10 mg/ml), Metoprololtartrat (1 mg/ml), Midazolam-HCl (1 mg/ml), Morphinsulfat (1 mg/ml), Nitroglycerin (0,4 mg/ml), Gewebeplasminogenaktivator (1 mg/ml), Verapamil-HCl (2,5 mg/ml). Da keine weiteren Daten vorliegen, sollte Integrilin nicht mit anderen als den oben genannten Injektionslösungen gemischt werden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Integrilin in Kombination mit Dextran vor.

Haltbarkeit:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise:

Im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Während der Verabreichung muss die Integrilin-Lösung nicht vor Licht geschützt werden.

Hinweise für die Handhabung:

Den Inhalt der Durchstech-Glasflaschen vor der Verwendung inspizieren. Bei einer Trübung nicht verwenden. Jede geöffnete und ungebrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Zulassungsnummer

54050, 54054 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Januar 2016.

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