Taloxa Tabl 600 Mg 100 Stk

Taloxa Tabl 600 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Felbamat.

Hilfsstoffe Tabletten: Laktose und weitere Hilfsstoffe.

Hilfsstoffe Suspension: Saccharin, Aromastoffe: Vanillin und weitere Stoffe; Konservierungsmittel: Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218), Propyl-4-hydroxybenzoat (E 216), Natriumbenzoat (E 211).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 600 mg Felbamat.

Suspension: 600 mg Felbamat pro 5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Taloxa soll nicht als Antiepileptikum der ersten Wahl eingesetzt werden.

Taloxa ist erst nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung unter spezieller Berücksichtigung hämatologischer Dyskrasien, im speziellen aplastische Anämie, und schwerwiegender Lebertoxizität, in der unten aufgeführten Indikation zu verschreiben.

Das potentielle Risiko, welches mit der Einnahme von Taloxa verbunden ist, muss gegen die Risiken, welche durch das Fehlen einer alternativen medikamentösen Behandlung entstehen, abgewogen werden.

Zur adjuvanten Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren, welche auf andere zur Verfügung stehende Antiepileptika nicht ansprechen.

Eine sorgfältige Wirksamkeitsanalyse soll nach 2 bis 3 Monaten vorgenommen werden. Nur Patienten, bei welchen in dieser Zeitspanne eine sichtliche und klinisch relevante Besserung der Symptome (z.B. deutliche Reduktion der Anfallshäufigkeit oder des Schweregrades der einzelnen Anfälle) aufgetreten ist, sollen mit der Epilepsiebehandlung mit Taloxa fortfahren. Hämatologische und hepatologische Kontrollen sollen vor und alle 2 Wochen während der Therapie durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Taloxa soll nur in einem spezialisierten Epilepsie-Zentrum verwendet werden.

Vor der Behandlung mit Taloxa sollen die Patienten bzw. ihre Eltern oder Vormunde darüber aufgeklärt werden, dass unter der Therapie mit Taloxa eine aplastische Anämie oder Lebertoxizität, beides lebensbedrohliche Nebenwirkungen, auftreten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren

Anwendung in Kombination mit anderen Antiepileptika

Wird Taloxa kombiniert mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Valproat verabreicht, können die charakteristischen Nebenwirkungen dieser Stoffe verstärkt auftreten (siehe «Interaktionen»).

Die empfohlene Anfangsdosierung von Taloxa beträgt 600 mg bis 1200 mg pro Tag, aufgeteilt in 2 bis 3 Einzelgaben. Bei Behandlungsbeginn soll die Dosis von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und/oder Valproat um 20-30% reduziert werden. Die Dosierung von Taloxa kann in Abständen von ungefähr einer Woche um 600 mg/Tag bis 1200 mg/Tag auf maximal 3600 mg/Tag erhöht werden, wobei die Tagesdosis in 3 bis 4 Einzelgaben verabreicht werden soll. Bei einer Dosiserhöhung von Taloxa muss jeweils eine Dosisanpassung der anderen Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Valproat in Betracht gezogen werden. Die Interaktionen sind dosisabhängig und variieren von Patient zu Patient. Deshalb sollen alle Dosisanpassungen nicht nur basierend auf den «steady-state» Plasmakonzentrationen, sondern auch auf klinischen Beobachtungen erfolgen.

Kinder von 4 bis 14 Jahre

Anwendung in Kombination mit anderen Antiepileptika

Wird Taloxa kombiniert mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Valproat verabreicht, können die charakteristischen Nebenwirkungen dieser Stoffe verstärkt auftreten (siehe «Interaktionen»).

Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 7,5 bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag, aufgeteilt in 2 bis 3 Einzelgaben. Bei Behandlungsbeginn soll die Dosis von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und/oder Valproat um 20-30% reduziert werden. In Abständen von mindestens einer Woche kann die Dosierung von Taloxa um 7,5 bis 15 mg/kg Körpergewicht auf maximal 45 mg/kg Körpergewicht/Tag (nicht mehr als 3600 mg täglich) erhöht werden, wobei die Tagesdosis in 3 bis 4 Einzelgaben verabreicht werden soll.

Im Zusammenhang mit einer Dosiserhöhung von Taloxa muss jeweils eine Dosisanpassung der anderen Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Valproat in Betracht gezogen werden. Die Interaktionen sind dosisabhängig und variieren von Patient zu Patient. Deshalb sollen alle Dosisanpassungen nicht nur basierend auf den «steady-state» Plasmakonzentrationen, sondern auch auf klinischen Beobachtungen erfolgen.

Taloxa orale Suspension sollte in Millilitern verschrieben werden (siehe untenstehende Umrechnungstabelle, welche die Milligramm Dosis in Millilitern angibt). Die Dosierungen, die in der untenstehenden Tabelle angegeben werden sind nur anwendbar für Patienten ab 4 Jahren. Die Tagesdosen sollten in geteilten Dosen über den Tag verteilt verabreicht werden.

Tabelle 1: Gesamte Tagesdosis in Millilitern für verschiedene Dosierungsschemata und Körpergewichte von Kindern. Die Tagesdosis sollte aufgeteilt in zwei, drei oder vier Dosen während des Tages verabreicht werden (siehe obenstehender Abschnitt).

Tabelle 1Gesamte Tagesdosis in ml, die über den Tag verteilt verabreicht werden soll
Körpergewichtin kg7,5 mg/kg15 mg/kg22,5 mg/kg30 mg/kg37,5 mg/kg45 mg/kg
120,81,52,33,03,84,5
140,91,82,63,54,45,3
161,02,03,04,05,06,0
181,12,33,44,55,66,8
201,32,53,85,06,37,5
221,42,84,15,56,98,3
241,53,04,56,07,59,0
261,63,34,96,58,19,8
281,83,55,37,08,810,5
301,93,85,67,59,411,3
322,04,06,08,010,012,0
342,14,36,48,510,612,8
362,34,56,89,011,313,5
382,44,87,19,511,914,3
402,55,07,510,012,515,0

Pädiatrie: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Taloxa bei Kindern unter 4 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrie: Aufgrund der vorhandenen klinischen Informationen über Taloxa bei Patienten über 65 Jahren sind bei dieser Patientengruppe keine Einschränkungen notwendig. Generell sollte bei der Dosisanpassung bei älteren Patienten besonders vorsichtig vorgegangen werden.

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min sollte die Initialdosis halbiert werden und die nachfolgende Dosiseinstellung mit Vorsicht erfolgen.

Leberinsuffizienz: siehe «Kontraindikationen».

Kontraindikationen

Taloxa ist kontraindiziert bei Patienten mit:

  • anamnestisch bekannten Blutdyskrasien oder Leberfunktionsstörungen;
  • bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Felbamat oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten bzw. ihre Eltern oder Vormunde sollen darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Einnahme von Taloxa aplastische Anämie und Lebertoxizität, beides lebensbedrohliche Nebenwirkungen, auftreten können.

Hämatologische Störungen

Eine Reihe schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie, Anämie und aplastische Anämie, wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Taloxa gemeldet.

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Taloxa wurde mit einer Häufigkeit von 1 Fall auf 4000 behandelte Patienten eine aplastische Anämie beobachtet, welche in rund 30% der Fälle tödlich verlief.

Demzufolge sollte Taloxa lediglich bei Patienten eingesetzt werden, die an Epilepsien im Rahmen des Lennox-Gastaut-Syndroms leiden und deren Anfälle mit anderen Antiepileptika nicht zufriedenstellend kontrolliert werden können.

Die Fälle von aplastischer Anämie wurden jeweils 2 bis 12 Monate nach Therapiebeginn mit Taloxa festgestellt. Die Schädigung der Knochenmarkzellen, welche letztlich für die Aplasie verantwortlich ist, kann jedoch bereits Wochen oder Monate vor dem Auftreten von klinischen Zeichen erfolgen. Demzufolge bleibt das Risiko, an aplastischer Anämie zu erkranken, auch für Patienten, welche das Arzneimittel abgesetzt haben, während mehreren Monaten bestehen.

Es ist nicht bekannt, ob das Risiko, eine aplastische Anämie zu entwickeln, von der Expositionsdauer abhängig ist. Folglich kann nicht vorausgesetzt werden, dass für einen Patienten, der über lange Zeit ohne Anzeichen hämatologischer Störungen mit Taloxa behandelt wurde, tatsächlich kein Risiko besteht.

Vor Behandlungsbeginn mit Taloxa sollte eine Kontrolle der hämatologischen Parameter durchgeführt werden, die alle 2 Wochen wiederholt werden soll.

Bei Auftreten einer Neutropenie (Neutrophile <1500/mm³) und/oder einer Thrombozytopenie (Thrombozyten <150000/mm³) muss Taloxa abgesetzt werden und der Patient differentialdiagnostisch (aplastische Anämie) untersucht werden (siehe «Absetzen von Taloxa»).

Der Patient ist sorgfältig auf klinische Symptome wie Ekchymose, Petechien, Blutungen oder Zeichen von Infektionen und/oder Anämie (Müdigkeit, Schwäche etc.) zu untersuchen. Werden solche Anzeichen beobachtet, muss sofort eine Blutbildanalyse durchgeführt werden.

Lebertoxizität

Nach Markteinführung von Taloxa in den USA wurden zum Teil auch schwere Fälle von Lebertoxizität (Häufigkeit insgesamt 1:2200) beobachtet. Meist trat die Leberschädigung dabei sekundär auf, d.h. als Folge eines indirekten unerwünschten Ereignisses, wie Überempfindlichkeitsreaktion, Multiorganversagen nach Status Epilepticus. Seltener handelte es sich um eine schwere direkte Leberschädigung. Die Häufigkeit einer direkten Leberschädigung mit Todesfolge wird auf 1 Fall auf 24000 bis 34000 behandelte Patienten geschätzt. Selten äussert sich die Lebertoxizität auch in erhöhten Leberenzymwerten, ohne dass klinische Zeichen einer Leberschädigung beobachtet wurden.

Vor Behandlungsbeginn mit Taloxa sollte ein Leberfunktionstest (Bestimmung von ALT (SGPT), AST (SGOT) und Bilirubin durchgeführt werden. Patienten, welche abnorme Leberfunktionswerte aufweisen, dürfen nicht mit Taloxa behandelt werden.

Während der Therapie mit Taloxa sollte der Leberfunktionstest alle 2 Wochen wiederholt werden. Bei Patienten, welche abnorme Leberwerte entwickeln, muss Taloxa abgesetzt werden (siehe «Absetzen von Taloxa»).

Patienten, bei welchen klinische Auffälligkeiten und Symptome wie Gelbsucht, Anorexie, Nausea, Erbrechen und abdominale Schmerzen auftreten, sollten sofort einem Leberfunktionstest unterzogen werden.

In sehr seltenen Fällen wurde über Kristallurie berichtet. Daher müssen Patienten während der Behandlung mit Taloxa ausreichend hydriert werden, um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Kristallurie zu senken.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Felbamat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten, welche mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere Carbamate reagieren, ist Vorsicht geboten.

Im Zusammenhang mit Taloxa wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock, Stevens-Johnson-Syndrom, aufbrechende Blasen und Nekrose der Epidermis berichtet. Diese Reaktionen traten typischerweise 2 bis 3 Wochen nach Therapiebeginn auf. Die Symptome äusserten sich unter anderem als Rötung, Fieber, Anschwellung der Schleimhäute und Anaphylaxie, Leukopenie, Thrombozytopenie, erhöhte Leberwerte, Arthralgie, Myalgie und Pharyngitis. Im Falle einer Überempfindlichkeit gegenüber Taloxa sollte das Arzneimittel abgesetzt werden und eine entsprechende symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Gastrointestinale Störungen

Aufgrund der obstipierenden Wirkung von Felbamat ist Vorsicht bei der Anwendung von Taloxa bei Patienten mit vorbestehenden Darmerkrankungen geboten.

Absetzen von Taloxa

Antiepileptika, einschliesslich Taloxa, sollten wegen eines erhöhten Epilepsieanfall-Risikos nicht abrupt abgesetzt werden. Sollten jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen das sofortige Absetzen des Arzneimittels erforderlich machen, darf dieser Schritt nur unter strenger ärztlicher Überwachung erfolgen. Patienten, welche die Behandlung mit Taloxa wegen schwerer Nebenwirkungen unterbrechen mussten, sollten die Therapie nicht wieder aufnehmen.

Interaktionen

Felbamat wird durch die Isoenzyme CYP 2E1 und CYP 3A4 zu 2-Hydroxy-Felbamat und Parahydroxy-Felbamat metabolisiert. Felbamat induziert das Isoenzym CYP 3A4 und inhibiert das Isoenzym CYP 2C19.

Daher kann die Möglichkeit einer Interaktion zwischen Arzneimitteln, welche durch diese hepatischen Enzymsysteme metabolisiert werden, und Taloxa nicht ausgeschlossen werden.

Felbamat beeinflusst die Plasma-Konzentrationen von Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Valproat und deren Metaboliten. Um die Wahrscheinlichkeit möglicher unerwünschter Nebenwirkungen aufgrund von Interaktionen mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Valproinsäure zu reduzieren, sollte die Dosierung dieser Substanzen entsprechend klinischer Beobachtungen und dem «steady-state» Plasmaspiegel angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Auswirkungen von Taloxa auf andere Antiepileptika

Carbamazepin: Felbamat bewirkt eine Abnahme der «steady-state» Plasmakonzentration von Carbamazepin um rund 25%, während der Carbamazepin-Epoxid-Spiegel um ungefähr 50% zunimmt.

Phenytoin: Die Phenytoin Clearance wird durch Felbamat dosisabhängig beeinflusst. Der Phenytoin-Plasmaspiegel kann unter Taloxa um 20-60% ansteigen.

Phenobarbital: Felbamat in einer Dosierung von 1200 mg 2mal täglich erhöht den AUC-Wert für Phenobarbital um ungefähr 25%.

Valproat: Die «steady-state» Plasmakonzentration von Valproat wird unter Taloxa (600 mg bis 1200 mg 2mal täglich verabreicht) dosisabhängig und linear erhöht. Bei einer tieferen Taloxa-Dosierung nahmen die mittlere AUC und die minimale Plasmakonzentration von Valproat um 28% resp. 18% zu; diese Werte stiegen proportional zu den höheren Felbamat-Dosierungen an.

Clonazepam, Oxcarbazepin, Vigabatrin und Lamotrigin: Obwohl es unter Taloxa in Dosen von 1200 mg 2mal täglich verabreicht, zu statistisch signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Clonazepam, Oxcarbazepin und Vigabatrin kam, waren diese Veränderungen minimal und dürften daher klinisch nicht relevant sein. Da pharmakodynamische Interaktionen von Taloxa mit einem dieser Wirkstoffe nicht ausgeschlossen werden können, sollten Dosierungsanpassungen immer aufgrund der Wirksamkeit und Verträglichkeit geschehen.

Auswirkungen von anderen Antiepileptika auf Taloxa

Carbamazepin/Phenytoin/Phenobarbital: Wird Carbamazepin oder Phenytoin zusammen mit Taloxa verabreicht, kann die «steady-state» Plasmakonzentration von Taloxa um bis zu 20% abnehmen. Gemeinsame Verabreichung von Taloxa und Phenobarbital erniedrigen den Felbamat steady-state Talspiegel um ungefähr 35%.

Valproat: Valproat scheint minimale Auswirkungen auf die Clearance von Felbamat zu haben; allerdings können die minimalen Spiegel ungefähr 50% höher liegen als bei einer Monotherapie mit Taloxa.

Effekt der Nahrungsaufnahme

Die Resorption von Felbamat wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Interaktionen zwischen Taloxa und Nicht-Antiepileptika

Orale Kontrazeptiva: Bei Frauen, die nebst Taloxa ein orales, niedrig dosiertes Kombinationskontrazeptivum einnahmen, wurden um 42% reduzierte Gestoden AUC und um 13% reduzierte Ethinylestradiol AUC gemessen. Dieser pharmakokinetische Effekt des Felbamats kann die Wirksamkeit von niedrig dosierten, oralen Kombinationskontrazeptiva beeinträchtigen.

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollen über mögliche zusätzliche Verhütungsmethoden aufgeklärt werden.

Obwohl entsprechende Studien nicht vorliegen, ist zu erwarten, dass Taloxa aufgrund der nachgewiesenen Induktion auch zu einer Wirkungsverminderung zahlreicher weiterer Substanzen führen kann, die durch CYP 3A4 abgebaut werden. Besondere Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe folgender Wirkstoffe:

Der Immunsuppressiva Ciclosporin, Tacrolimus.

Antiretroviraler Substanzen (namentlich des Proteasehemmers Indinavir, u.U. auch Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir sowie Efavirenz und Nevirapin).

Auch die Wirkung oraler Antikoagulantien vom Cumarintyp kann evtl. beeinflusst werden.

Besonders zu Beginn und nach Absetzen von Taloxa sind deshalb bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin oder Tacrolimus deren Spiegel häufig zu kontrollieren, bei gleichzeitiger oraler Antikoagulation der Quickwert.

Antacida: Die Resorption von Felbamat wird durch die gleichzeitige Gabe eines Antacidums, das 200 mg Magnesiumhydroxid, 200 mg Aluminiumhydroxid und 25 mg Simethicon enthält, nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren (Ratten und Kaninchen) haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber es existieren keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. In jungen Ratten wurde ein plazentärer Transfer von Felbamat festgestellt. Da tierische Fortpflanzungsstudien nicht immer der menschlichen Situation entsprechen, und die Möglichkeit einer fötalen Knochenmarkdepression besteht, soll Taloxa während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Unvorhersehbare Interaktionen mit anderen Arzneimitteln können unerwünschte Effekte auf den Fötus zur Folge haben.

Klinische Studien mit stillenden Müttern wurden nicht durchgeführt. In einem einzelnen Fall konnte Felbamat in der Muttermilch nachgewiesen werden. Da die Gefahr einer Knochenmarksdepression beim gestillten Säugling besteht, soll Taloxa stillenden Müttern nicht verabreicht werden oder entsprechend abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen von Taloxa auf die Fähigkeit, am Strassenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, wurden nicht untersucht. Patienten können allerdings unter Schwindel und Schläfrigkeit leiden und sollen deshalb beim Führen von Fahrzeugen und/oder Bedienen von Maschinen angemessene Vorsicht walten lassen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Verabreichung von Taloxa ist mit einem gehäuften Auftreten von Blutbildstörungen, einschliesslich aplastischer Anämie verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einige dieser Blutbildveränderungen traten als Teil einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion auf. Die Verabreichung von Taloxa geht ebenso mit einer Zunahme der Hepatotoxizität einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Deshalb sollten Blutbildkontrollen und Leberfunktionstests vor Beginn der Therapie mit Taloxa und jede zweite Woche während der Therapie durchgeführt werden. Bei Patienten, die ausserhalb der Norm liegende Blutbilder oder Leberfunktionswerte aufweisen, sollte die Therapie mit Taloxa abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen die mit der Felbamat Behandlung in Verbindung gebracht wurden:

sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Selten: Aplastische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie oder Kombinationen davon, Panzytopenie.

Störungen des Nervensystems:

Häufig: Ataxie, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen.

Selten: Benommenheit, Sprechfunktionsstörungen.

Augenleiden:

Häufig: Doppeltsehen, Sehstörungen.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs:

Häufig: Schwindel.

Gastrointestinale Störungen:

Häufig: Übelkeit; Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie.

Sehr selten: Obstipation, Ileus.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitende Harnwege:

Sehr selten: Kristallurie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, Hautausschlag.

Muskelskelettsystem:

Sehr selten: Lupus erythematosus-ähnliche Syndrome.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Gewichtsverlust, Anorexie.

Gelegentlich: Hypophosphatämie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Häufig: Müdigkeit.

Selten: unsicherer Gang.

Funktionsstörungen der Leber und Galle:

Sehr selten: Hepatotoxizität.

Psychiatrische Störungen:

Häufig: Schlaflosigkeit.

Selten: Depression, Angstgefühle.

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern unterscheidet sich im Wesentlichen nicht von demjenigen der Erwachsenen. Zusätzlich wurden bei Kindern häufig Infektionen des oberen Respirationstraktes beobachtet; ein Zusammenhang mit der Taloxa-Behandlung ist jedoch nicht sicher.

Nebenwirkungen, die unter einer Kombinationstherapie mit Taloxa auftreten, können auch Ausdruck von Arzneimittelinteraktionen sein. Sie lassen sich unter Umständen durch Dosisanpassungen reduzieren (siehe «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung»).

Überdosierung

In klinischen Studien zeigten Patienten, welche unbeabsichtigterweise Taloxa als Kombinations- oder Monotherapie in Dosen von 4000 mg bis 12000 mg/Tag erhielten, milde bis mässig schwere Nebenwirkungen. Diese äusserten sich vor allem als Schwindel, Verstopfung, Purpura, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Fieber, Mittelohrentzündung, Schlaflosigkeit und milde Tachykardie (100 Schläge/min).

Überdosen von bis zu 40000 mg Felbamat zeigten in der Mehrheit der Fälle keine Spätfolgen. Die berichteten Nebenwirkungen waren Ataxie, Nystagmus, Doppeltsehen, Erregtheit, Kristallurie oder Koma. Bis heute wurde 1 Todesfall im Zusammenhang mit einer Überdosierung gemeldet, wobei der Patient an einer Überdosierung verschiedener Arzneimittel (Taloxa, Alkohol, Theophyllin und Clozapin) verstarb.

Im Falle einer Überdosierung müssen allgemeine lebensrettende Massnahmen eingeleitet werden. Es ist nicht bekannt, ob Felbamat dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX10

Wirkungsmechanismus

Felbamat ist ein chemisch und pharmakologisch neuartiger antiepileptischer Wirkstoff. Es handelt sich um ein Dicarbamat, das sich in der Struktur von anderen Antiepileptika unterscheidet. Der genaue Wirkmechanismus ist zurzeit noch unbekannt.

In vitro-Studien zeigten, dass Felbamat eine geringe oder keine hemmende Wirkung auf die GABA- bzw. Benzodiazepin-Rezeptoren hat. Zudem besitzt Felbamat keine zentralstimulierende Wirkung. Die neurotoxischen Effekte von NMDA (N-Methyl-D-aspartat), Kainat oder Quisqualat werden von Felbamat in vitro nicht antagonisiert; es kann deshalb angenommen werden, dass Felbamat kein NMDA-Antagonist ist.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von 14C-Felbamat an Probanden wurden ungefähr 90% der Dosis im Urin und weniger als 5% in den Fäces gefunden. Felbamat wird demzufolge gut resorbiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis oder nach mehreren Gaben wurden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 2-6 Stunden (Tmax) erreicht, sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Epilepsiekranken. Felbamat zeigt bei täglichen Dosen von bis zu 1200 mg eine lineare Kinetik, wobei AUC (85-310 µg×h/ml) und Cmax (10-137 µg/ml) proportional zur Dosis ansteigen. Höhere Dosen wurden gesunden Probanden nicht verabreicht.

Distribution

Bei kontrollierten klinischen Studien lagen die durchschnittlichen wirksamen Plasmakonzentrationen zwischen 32 µg/ml und 82 µg/ml. In einer Studie bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom zeigte bereits eine Plasmakonzentration von 18 µg/ml sichtbare Effekte bei atonischen Anfällen. Bei einigen Patienten wurden unter der empfohlenen Dosierung Plasmakonzentrationen bis zu 137 µg/ml gemessen, die jedoch gut vertragen wurden.

Felbamat ist zu 22%-25% reversibel an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.

Felbamat und seine Metaboliten können die Blut-Hirn-Schranke passieren.

Metabolismus

Vergleiche der AUC's mit radioaktiv markiertem Felbamat zeigten, dass mehr als 85% in unveränderter Form im Plasma vorliegt.

Zusätzlich zum unveränderten Felbamat wurden im Urin folgende Metaboliten identifiziert: p-Hydroxy-Felbamat, 2-Hydroxy-Felbamat, welche durch die Isoenzyme CYP 2E1 und CYP 3A4 gebildet werden, Monocarbamat-Derivate von Felbamat sowie polare Metaboliten und Felbamat-Konjugate.

Elimination

Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 15 bis 23 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Patienten mit Niereninsuffizienz: In einer pharmakokinetischen Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis wurden entsprechend dem Grad der Niereninsuffizienz die Clearance und die Ausscheidung von Felbamat verringert und die Halbwertszeit erhöht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min war die Exposition gegenüber Felbamat (ausgedrückt als AUC) verglichen mit Kontrollprobanden um ca. 100% erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Mutagenität und Kanzerogenität

Reproduktionsstudien in Ratten und Kaninchen zeigten, dass Felbamat keine Reproduktionstoxizität aufweist, nicht teratogen ist und keinen Effekt auf Geburt und Milchbildung hat.

Es gab keine Anzeichen für Mutagenität durch Felbamat in einer Serie von regulatorischen Mutagenesetests. Studien zur Bestimmung des Kanzerogenpotentials wurden mit Mäusen und Ratten durchgeführt. Die Maximaldosierungen in diesen Studien ergaben einen Steady-State Plasmaspiegel, der mehr oder weniger der Konzentration entspricht, die ein epileptischer Patient erreicht, der 3600 mg/Tag erhält. Es gab einen Anstieg von Leberzelladenomen bei den männlichen und weiblichen Mäusen, ebenso wie bei den weiblichen Ratten mit den höheren Dosierungen. Leberhypertrophie war, dosisabhängig prinzipiell bei den männlichen Mäusen ebenfalls erhöht, aber auch bei den weiblichen. Bei weiblichen Ratten wurde keine Leberhypertrophie gefunden. Der Zusammenhang zwischen dem Auftreten von gutartigen hepatozellulären Adenomen und dem Auftreten von Leberhypertrophie, das durch Induktion der Leberenzyme entstanden ist, wurde nicht untersucht. Bei den männlichen Ratten, die höhere Dosen erhielten, war eine Zunahme von gutartigen interstitiellen Zelltumoren in den Hoden festzustellen. Die Relevanz dieser Studienergebnisse für den Menschen ist unbekannt.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Taloxa Suspension: Nach dem ersten Öffnen der Flasche 5 Monate haltbar

Lagerungshinweis

Das Arzneimittel gut verschlossen bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

Suspension vor Gebrauch gut schütteln.

Dosierspritze für Taloxa Suspension

Eine CE-markierte 5,0 ml Dosierspritze für die orale Applikation mit einer 0,1 ml Graduierung wird mit der Taloxa Suspension bereitgestellt. Die 0,1 ml Linie entspricht einer Dosierung von 12 mg; 0,5 ml entsprechen 60 mg und 5,0 ml entsprechen 600 mg Felbamat.

Zulassungsnummer

52678, 52679 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern

Stand der Information

Juli 2016.

S-CCDS-MK2152-ALL-122015/MK2152-CHE-2016-012162-rev

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