Chininsulfat 250 Haenseler Drag 250 Mg 56 Stk

Chininsulfat 250 Haenseler Drag 250 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Chininum ut Chinini sulfas 250 mg.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dragée mit 250 mg Chininsulfat entsprechend 207,2 mg Chinin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie akuter Schübe von durch Plasmodium falciparum verursachten Chloroquin-resistenten Malariainfektionen, bei klinisch milder Erkrankung mit Parasitämie ≤5% oder Fortführung einer initial parenteralen Chinin-Therapie (cf. Chinin-Dihydrochlorid-Infusionen).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren und schwerer als 40 kg:

8-stündlich 10 mg/kg (max. 7 Dragées/Tag) täglich während 7 aufeinander folgenden Tagen.

Zusätzlich wird eine Begleittherapie mit weiteren Malariamitteln (z.B. Doxycyclin 2× 100 mg p.o. für 7 Tage, resp. bei Kindern <8 J. Clindamycin 3× 5 mg/kg KG) empfohlen.

Chininsulfat 250 Hänseler Dragées werden unzerkaut, am besten mit etwas Wasser eingenommen.

Kinder unter 12 Jahren:

Die Anwendung und Sicherheit von Chininsulfat 250 Hänseler Dragées bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Chininsulfat 250 Hänseler ist bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe kontraindiziert.

Chininsulfat 250 Hänseler darf bei Glucose-6-Phosphat- Dehydrogenasemangel (Symptom: hämolytische Anämie) und Myasthenia gravis nicht angewandt werden, ebenso wenig bei Tinnitus und Opticus-Neuritis (Vorschädigungen des Sehnervs) und bei Anamnese mit Schwarzwasser-Fieber.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Chinin ist nicht zur Prophylaxe der Malaria geeignet. Chinin ist ein Antiarrhythmikum der Klasse IA, daher sollte Chinin mit Vorsicht bei Herzerkrankungen, Herzüberleitungsstörungen (Herz-Block, Vorhofflimmern), insbesondere bei solchen, die mit einer Störung des Herzrhythmus und einer Verlangsamung des Herzschlages einhergehen, angewandt werden.

Blutglucose-Konzentrationen sollten ebenfalls überwacht werden, da Chinin einen Hyperinsulinismus induzieren kann.

Tritt eine Hämolyse auf, soll die Therapie mit Chinin abgebrochen werden.

Interaktionen

Die Wirkung von depolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Pancuronium, Tubocurarin, Succinylcholin) kann durch Chinin potenziert werden.

Ventrikuläre Arrhythmien können auftreten bei gleichzeitiger Gabe von Antiarrhythmika wie Amiodaron, von Astemizol und Terfenadin, von Cisaprid und von Pimozid.

Erhöhte Herz-Krampfgefahr bei gleichzeitiger Gabe von Mefloquin.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Pyrimethamin kommt es zur Erniedrigung der Plasma-Protein-Bindung von Chinin und somit zu einer Wirkungsverstärkung. Eine gleichzeitige Gabe sollte vermieden werden oder eine Anpassung der Dosis erfolgen.

Die Biosynthese von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren kann durch Chinin unterdrückt werden. Es kommt zu einer pharmakodynamischen Wirkungszunahme von oralen Antikoagulantien. Eine Überwachung der Prothrombinzeit mit evtl. Dosisanpassung ist zu empfehlen.

Allg. Hinweise zu Interaktionen

Chinin wird in der Leber über CYP 3A4 hydroxilyiert und hat deshalb ein hohes pharmakokinetisches Interaktionspotential. Clearance-Erniedrigung und Eliminationshalbwertszeit-Verlängerung von Chinin durch Cimetidin (H2-Antihistaminica) über Leber-CYP-450-Inhibition. Es kommt zu keiner Interaktion mit Ranitidin.

Die Serumkonzentration von Digoxin/Digitoxin können bei gleichzeitiger Chiningabe erhöht sein, ebenso kann eine erniedrigte renale Clearance auftreten.

Chinin kann die pharmakodynamische Wirkung von Etilefrin senken (evtl. Dosisanpassung notwendig). Bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin kommt es zu einer verstärkten Elimination von Chinin.

Harnalkalisierende Mittel (Acetazolamid, Natriumcarbonat) können die Chinin-Ausscheidung verzögern.

Antazida (Al-, Mg-haltig) können die Chinin-Resorption vermindern.

Nikotin erniedrigt die Chinin-Serumkonzentration.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

In pharmakoepidemiologischen Studien an einzelnen Tierspezies wurde eine embryotoxische Wirkung beobachtet: In Kaninchen und Meerschweinchen wurden teratogene Effekte beobachtet, in Mäusen, Ratten, Hunden und Affen hingegen konnten keine Effekte nachgewiesen werden.

Bei Schwangeren, die Chinin in hohen Dosen (bis zu 30 mg) eingenommen haben, wurden Missbildungen bei den Föten festgestellt. Diese beinhalteten Taubheit infolge Hypoplasie des Hörnervs, Anomalien der Gliedmassen, viscerale Defekte und visuelle Veränderungen. Chinin scheint eine oxytoxische Wirkung auf den Uterus zu haben und kann in toxischen Dosen Aborte bewirken.

Bei Anwendung während der Schwangerschaft muss daher mit schweren kongenitalen Missbildungen gerechnet werden.

Chininsulfat 250 Hänseler darf daher bei schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (schwere Malaria im 3. Schwangerschafts-Trimenon). Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung und bis zu 2 Wochen danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Ein Schwangerschaftsabbruch mit Chininsulfat 250 Hänseler kann aufgrund des niedrigen Chiningehaltes in einer Tablette kaum indiziert werden.

Bereits vorhandene Wehen werden jedoch verstärkt. In hohen Dosen, die zur allgemeinen Vergiftung des Organismus führen, kann es einen Abort auslösen.

Stillzeit

In der Stillzeit sollte Chininsulfat 250 Hänseler nicht eingenommen werden, da Chinin in die Muttermilch übertritt, andererseits wurden keine unerwünschten Wirkungen bei gestillten Kindern beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, die die Auswirkung von Chinin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, untersucht haben. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zu unerwünschten Wirkungen kann es besonders bei Überdosierung bzw. individueller Überempfindlichkeit kommen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Sehr selten: Thrombopenische Purpura (Symptome: Hämatome, Petechien). Dies ist ein Hinweis für eine generelle Chininallergie (die auch für chininhaltige Lebensmittel gilt), die von der Chinindosis unabhängig ist. Diese wiederum kann extrem selten mit disseminierter intravaskulärer Gerinnung (DIC) oder Nierenversagen einhergehen.

Störungen des Immunsystems:

Selten: Hypersensitivitätsreaktionen (Ueberempflindlichkeitsreaktionen wie z.B. Hautreaktionen (Pruritus, Exantheme), Arzneimittelfieber, zum Teil mit Blutbildveränderungen, Bronchospasmen und Leberfunktionsstörungen).

Funktionsstörungen des Ohrs und Innenohrs:

Selten: Tinnitus, Schwindel.

Atmungsorgane:

Selten: Bronchospasmen.

Gastrointestinale Störungen:

Gelegentlich: Magen-Darm-Störungen mit Abdominal- oder Magen-Krämpfen, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe.

Funktionsstörungen der Leber und Galle:

Selten: Leberfunktionsstörungen.

Funktionsstörungen der Haut:

Selten: Pruritus, Exantheme.

Funktionsstörungen der Nieren- und Harnwege:

Sehr selten: Nierenversagen.

Bei Tinnitus, Hör- oder Sehstörungen sowie exanthematischen Hautveränderungen ist das Präparat abzusetzen (siehe auch Kontraindikationen und Warnhinweise).

Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Bei Überdosierungen können folgende Symptome auftreten:

Tinnitus, Schwindel, Hautsymptome (Zyanose, kalte Haut), gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, u.U. Diarrhö, intestinale Krämpfe. Bei höheren Dosen können kardiovaskuläre (verlängerte QT-Dauer, abgeflachte bis negative T-Wellen) und ZNS-Wirkungen wie Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, Wahrnehmungsstörungen, Verwirrtheitszustände und Krämpfe auftreten. Gleichfalls kann es zu Amaurose (Mydriasis), Ertauben (obere Frequenzen), Hypoglykämie und Hypokaliämie kommen. Es können Tonusverminderung der Muskulatur, Bradykardie und u.U. Nierenschädigungen auftreten. Einzelne Todesfälle wurden bei Einzeldosen von 2–8 g verzeichnet. In einem Einzelfall kam es zu einem Todesfall bei 1,5 g, was wahrscheinlich auf idiosynkratische Wirkungen zurückzuführen war. Es sind einige Fälle von Amaurose nach massiver Überdosis von Chinin mit nur teilweiser Rückkehr des Visus bekannt geworden. Tinnitus und Hörstörungen können bei Plasmakonzentrationen über 10 mg/ml auftreten. Dieser Plasmaspiegel wird normalerweise nach Einnahme von 1–2 Tabletten Chininsulfat 250 Hänseler nicht erreicht, aber bei hypersensitiven Patienten können schon 0,3 g Chinin vereinzelt solche Störungen hervorrufen.

Die ungefähre tägliche toxische Dosis von Chinin liegt bei längerfristiger Einnahme für Erwachsene bei ca. 8 g (entspricht 40 Tabletten Chininsulfat 250 Hänseler).

Therapie von Intoxikationen

Magenspülungen oder Kohlegabe sowie symptomatische Behandlung. Bei schweren Intoxikationen wiederholt Kohle verabreichen unter Kontrolle von Darmtätigkeit, Blutdruck und unter Schutz der Atemwege bei Aspirationsgefahr. Blutdruck und Atemverhalten sollten beachtet und gegebenenfalls unterstützt sowie Massnahmen zur Aufrechterhaltung der Nierenfunktion ergriffen werden. EKG-Überwachung: Bei Herzrhythmusstörungen je nach vorliegender Form Betablocker oder Lidocain einsetzen. Antiar­rhythmika sollten aber mit Vorsicht verwendet werden, da Chinin Klasse-I-antiarrhythmische Eigenschaften besitzt und es zu Potenzierungen kommen kann. Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich mit Infusionen sollte gewährleistet sein. Eine Ansäuerung des Urins zur Erhöhung der Exkretion wird allgemein nicht mehr empfohlen, da das Risiko den Nutzen nicht rechtfertigt. Die Elimination wird nicht signifikant verbessert, und es besteht die Gefahr der metabolischen Azidose. Peritoneal- und Hämodialyse, Hämoperfusion, Austauschtransfusion und Plasmapherese haben bisher keine entscheidende Wirkung in der Behandlung von Chininüberdosen gezeigt. Eine Blockade des Ganglion stellatum hat bisher keine Wirkung auf eine chinininduzierte Amaurose gezeigt und kann per se Komplikationen bedingen. Bei epileptischen Krämpfen Benzodiazepinen verabreichen. Bei QRS-Verbreiterung Alkanisierung des Blutes. Bei Torsades de pointes Magnesium verabreichen. Ein vorübergehender Herzschrittmacher kann induziert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: P01BC01

Wirkungsmechanismus

Chinin hemmt die Nukleinsäuresynthese durch Komplexbildung mit der Desoxyribonukleinsäure.

Es werden auch noch andere Enzymsysteme unterdrückt.

Pharmakodynamik

Der genaue Aktionsmechanismus von Chinin bei Malaria ist nicht bekannt. Er basiert vermutlich darauf, dass sich Chinin in den Nahrungsvakuolen der intraerythrocytären Schizonten anreichert und damit eine Erhöhung des pH-Wertes in intrazellulären Organellen verursacht. Dies wiederum bewirkt vermutlich eine Hemmung des intrazellulären Transports von Membrankomponenten und der Phospholipase-Aktivität.

Das Cinchona-Alkaloid Chinin wirkt über drei Mechanismen auf den Muskel: Es verlängert die Refraktärzeit durch direkte Wirkung auf die Muskelfaser, vermindert die Erregbarkeit an der motorischen Endplatte, eine Wirkung ähnlich der von Curare, und beeinflusst die Verteilung von Kalzium in der Muskelfaser. Chinin erhöht die Schwelle für eine Reaktion des Muskels auf einen einzelnen maximalen Reiz. Kontraktionen des Muskels werden dadurch reduziert oder aufgehoben, wenn dieser unter dem Einfluss von Chinin steht. Darauf beruht die Wirksamkeit bei nächtlichen Wadenkrämpfen sowie anderen Muskelspasmen.

Zur Fiebersenkung wurde Chinin jahrhundertelang angewendet. Die antipyretische Wirkung beruht hauptsächlich auf einer peripheren Vasodilatation. Durch Senkung des Zellstoffwechsels kommt es außerdem zu einer verminderten Wärmebildung.

In therapeutischen Dosen hat Chinin vor Wehenbeginn keine Wirkung auf die Uterusmuskulatur. Toxische Konzentrationen können jedoch einen Abort verursachen.

Klinische Wirksamkeit

Oral verabreichtes Chininsulfat ist wirksam bei akuter, unkomplizierter Malaria verursacht durch Plasmodium falciparum, insbesondere wird es bei Chloroquin-resistenter Malaria eingesetzt. Chininsulfat wird üblicherweise in Verbindung mit anderen Antimalariamitteln eingesetzt (z.B. Sulfadioxin, Pyrimethamin, Tetracyclin, Clindamycin) für die Behandlung von unkomplizierten Attacken von Chloroquin-resistenter Malaria, insbesondere auch bei schwereren Infektionen, wenn eine schnelle Reduktion der Parasitämie erwünscht ist.

In einer Studie an 344 Kindern mit Malaria (P. falciparum) führte eine dreitägige Behandlung mit 30 mg/kg/Tag Chinin zu einer raschen parasitologischen und klinischen Besserung.

In zahlreichen Referenzsubstanz-kontrollierten Studien und Metaanalysen, die mehrere tausend mit Chinin behandelte Patienten einschlossen, konnte die Gleichwertigkeit oder Überlegenheit von Chinin gegenüber anderen Antimalariamitteln in der Behandlung der akuten Malaria gezeigt werden, in Bezug auf mehrere klinische Wirkparameter, wie Reduktion der Mortalität, neurologische Veränderungen und Fieberverminderung und Elimination von P. falciparum, wie auch in Bezug auf die Arzneimittelsicherheit.

Pharmakokinetik

Absorption

Chinin wird nach oraler Gabe rasch und gut (>90%) resorbiert. Nur 10% einer oralen Gabe werden in aktiver Form mit dem Urin ausgeschieden. Die Resorption erfolgt hauptsächlich im oberen Teil des Dünndarms und ist selbst bei Patienten mit starker Diarrhö weitgehend vollständig. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Einnahme wird mit 76–88% angegeben.

Distribution

Die Angaben zur Proteinbindung schwanken zwischen 70–95%. Chinin hat eine höhere Affinität zu alpha-1 Glycoprotein als zu Albumin. Die Plasmakonzentration von Cinchona-Alkaloiden erreicht ihr Maximum innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach einer einzelnen oralen Dosis. Bei chronischer Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 1 g liegt die mittlere Plasmakonzentration bei etwa 7 mg/ml. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa 11–12 Stunden. Die Konzentration von Chinin in Erythrozyten beträgt 40% der Konzentration im Plasma. Das Verteilungsvolumen beträgt zwischen 1,8–3,6 l/kg und ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz wie auch bei Patienten mit akuter Malaria vermindert. Der Stoff penetriert durch die Plazentamembran und geht in fötales Gewebe über.

Metabolismus

Chinin wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Chinin wird zu mehreren Hydroxymetaboliten verstoffwechselt.

Elimination

Weniger als 5% einer eingenommenen Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Eine Akkumulation scheint nicht aufzutreten. Der Hauptteil der Hydroxymetaboliten von Chinin wird mit dem Urin ausgeschieden. Geringe Mengen erscheinen auch im Stuhl. Die Ausscheidung ist nach 24 Std. abgeschlossen. Die renale Ausscheidung von Chinin ist zweimal so schnell im sauren wie im alkalischen Milieu, was auf einer stärkeren tubulären Rückresorption der Alkaloidbase beruht. Die Gesamtclearance von Chinin beträgt 1,35 ml/min/kg bei unkomplizierter Malaria, die renale Clearance beträgt ca. 20% der Gesamtclearance.

Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit von Chinin wird berichtet in den Schwankungsbereichen zwischen 8–21 Stunden bei Erwachsenen mit Malaria und 7–13 Stunden bei Gesunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Individuen mit Malaria weisen höhere Plasmakonzentrationen an Chininsulfat auf als gesunde Probanden, offensichtlich aufgrund Schwankungen im Verteilungsvolumen. Die Halbwertzeit von Chininsulfat ist bei Patienten mit schwerer Malaria ebenfalls erhöht (18 Stunden) gegenüber gesunden Kontrollen (11 Stunden).

Präklinische Daten

Es sind keine für die Anwendung von Chininsulfat 250 Hänseler relevanten präklinischen Daten bekannt.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) zu lagern.

Zulassungsnummer

56490 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Hänseler AG, 9101 Herisau.

Stand der Information

Oktober 2013.

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