Caduet 5mg/10mg Filmtabl 28 Stk

Caduet 5mg/10mg Filmtabl 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Atorvastatinum ut Calcii Atorvastatinum (2:1) trihydricum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Calcii carbonas, Carmellosum natricum conexum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Polysorbatum 80, Hydroxypropylcellulosum (E463), Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.

Filmüberzug 5 mg/10 mg: Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3000, Talcum.

Filmüberzug 10 mg/10 mg: Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Lacca cum Indigotinum/(Indigocarminum, E132)-aluminium, Macrogolum 3000, Talcum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

5 mg/10 mg

Filmtablette: Amlodipinum 5 mg ut Amlodipini besilas 6.94 mg/Atorvastatinum 10 mg ut Calcii Atorvastatinum (2:1) trihydricum 10.85 mg.

Weisse, ovale Filmtablette mit Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «CDT 051» auf der anderen Seite, ohne Bruchrille, nicht teilbar.

10 mg/10 mg

Filmtablette: Amlodipinum 10 mg ut Amlodipini besilas 13.87 mg/Atorvastatinum 10 mg ut Calcii Atorvastatinum (2:1) trihydricum 10.85 mg.

Blaue, ovale Filmtablette mit Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «CDT 101» auf der anderen Seite, ohne Bruchrille, nicht teilbar.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Caduet wird bei Patienten mit Hypertonie und drei weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren zur Reduktion koronarer Ereignisse angewendet, wenn die kombinierte Anwendung von Amlodipin und Atorvastatin angezeigt ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Anwendung ist zusätzlich zu nicht-pharmakologischen Massnahmen (z.B. fett- und cholesterinarme Ernährung, verstärkte körperliche Betätigung unter aeroben Bedingungen, Beendigung des Rauchens) angezeigt, wenn diese Massnahmen allein keine ausreichende Wirkung erbringen.

Dosierung/Anwendung

Die übliche Anfangsdosis beträgt 5 mg/10 mg (Amlodipin/Atorvastatin) einmal täglich.

Bei Patienten mit unzureichender Blutdrucksenkung können 10 mg/10 mg (Amlodipin/Atorvastatin) einmal täglich verabreicht werden.

Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit und unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.

Caduet kann alleine oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Anwendung bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll das Arzneimittel mit Vorsicht eingesetzt werden (Child-Pugh-Klasse B).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden die Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Anfangsdosis von 5 mg/10 mg kann bei älteren Patienten notwendig sein.

Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln

In Fällen, in denen eine gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit Ciclosporin, Telaprevir oder der Kombination Tipranavir/Ritonavir notwendig ist, sollte die Atorvastatin-Dosis nicht höher sein als die in Caduet enthaltene Dosis von 10 mg.

Bei HIV-Protease-Inhibitoren (Lopinavir plus Ritonavir, Saquinavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir und Nelfinavir), Hepatitis C-Protease-Inhibitoren (Boceprevir), Clarithromycin und Itraconazol wurden pharmakokinetische Arzneiwechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Konzentration von Atorvastatin führen, festgestellt. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verschreibung von Atorvastatin; eine entsprechende klinische Beurteilung wird empfohlen um sicherzustellen, dass die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin verschrieben wird (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Patienten:

  • mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Dihydropyridinen (Amlodipin ist ein Dihydropyridin-Kalziumantagonist), Amlodipin, Atorvastatin oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels gemäss Zusammensetzung;
  • mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer dauerhafter Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des Normalwertes, Cholestase und Myopathien;
  • während Schwangerschaft oder Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV (ohne klinische Symptome oder objektive Befunde, welche auf eine zugrundeliegende ischämische Erkrankung hindeuten würden), hatte Amlodipin bei stabilen Dosen von ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika keinen Effekt auf die Gesamt- oder kardiovaskuläre Mortalität. In derselben Population trat unter Amlodipin signifikant häufiger ein Lungenödem auf, obschon kein signifikanter Unterschied bei der Inzidenz von Herzinsuffizienzverschlechterungen, verglichen mit Placebo, vorlag.

Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests AST(GOT), ALT(GPT) sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT(GPT) oder AST(GOT) auf mehr als das 3-Fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich ein Abbruch der Therapie.

Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes) persistierenden Enzymanstiegen. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.

Wegen des Wirkstoffs Atorvastatin sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist.

Einfluss auf die Muskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann auch Atorvastatin die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10-Fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist. Patienten mit Nierenbeeinträchtigung in der Krankengeschichte können einem höheren Risiko zur Entwicklung einer Rhabdomyolyse ausgesetzt sein. Sie sollen daher enger auf Skelettmuskulatureffekte überwacht werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathie; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin, Fibraten, Erythromycin, Nikotinsäure (Niacin), Antimykotika vom Azol-Typ, Colchizin (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir, Boceprevir oder der Kombination Tipranavir/Ritonavir. Viele dieser Arzneimittel hemmen das Cytochrom P450 3A4 und/oder den Stofftransport. CYP 3A4 ist das wichtigste hepatische Isoenzym, welches an der Biotransformation von Atorvastatin beteiligt ist. Es empfiehlt sich eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse sowie eine engmaschige Überwachung bezüglich Muskelschmerzen, Berührungsschmerzhaftigkeit oder Schwäche besonders bei Behandlungsbeginn und bei Dosiserhöhung der Arzneimittel (siehe «Interaktionen»).

HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), inkl. Caduet dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»).

Die Behandlung mit Caduet ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitigen Anwendung von Caduet und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt einige Hinweise, dass die Substanzklasse der Statine die Blutglukosewerte ansteigen lässt. Bei einigen Patienten, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes besteht, kann eine Hyperglykämie solche Ausmasse annehmen, dass eine angemessene Diabetesbehandlung notwendig ist. Diesem Risiko steht jedoch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine entgegen und sollte daher kein Grund für die Beendigung der Statintherapie sein. Patienten, bei denen ein Risiko besteht (Nüchternglukose 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sollten entsprechend der nationalen Richtlinien klinisch und biochemisch überwacht werden.

Creatinphosphokinase-Bestimmung

Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.

Untersuchung vor Behandlungsbeginn

Dieses Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor Behandlungsbeginn sollten beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:

  • Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
  • Hypothyreose,
  • Erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
  • Muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
  • Alkoholmissbrauch,
  • Ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Überwachung während der Therapie

Falls ein Patient während der Behandlung unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-Fachen des oberen Normwerts liegen.

Wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat, kann eine Wiederaufnahme der Therapie unter engmaschiger Überwachung erwogen werden.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Über die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert. Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll das Arzneimittel bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kurz wirkende Calcium-Antagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ mit raschem Wirkungseintritt sind bei akutem Herzinfarkt und in den folgenden 30 Tagen aufgrund erhöhter Mortalität kontraindiziert. Ob dies auch für die Therapie mit langwirkenden Dihydropyridinen mit verzögertem Wirkungseintritt zutrifft, ist aufgrund der heutigen Datenlage fraglich. Daher sollte in diesem Zeitraum der Arzt über den Therapiebeginn entscheiden und die Patienten zu Beginn besonders sorgfältig überwachen.

Interaktionen

Interaktionen aufgrund der Wirkstoffkombination

Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit 10 mg Amlodipin und 80 mg Atorvastatin an gesunden Probanden zeigen, dass die Pharmakokinetik von Amlodipin bei gleichzeitiger Gabe der Arzneimittel unverändert ist. Amlodipin hatte keinen Einfluss auf die Cmax von Atorvastatin. In der Gegenwart von Amlodipin erhöhte sich jedoch die AUC von Atorvastatin um 18% (CI90% [109 bis 127%]).

Mit der Wirkstoffkombination Amlodipin/Atorvastatin und anderen Arzneimitteln wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Für die einzelnen Bestandteile Amlodipin und Atorvastatin wurden jedoch Studien durchgeführt, wie nachfolgend beschrieben.

Interaktionen im Zusammenhang mit Amlodipin

Amlodipin kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE‑Hemmern, Langzeit‑Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht‑steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.

Aufgrund der synergistischen Wirkung von Amlodipin und anderen Antihypertensiva kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung bei einer Kombinationstherapie kommen.

Calcium‑Antagonisten können mit dem Cytochrom‑P450‑abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.

In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indometacin hat.

Grapefruitsaft: Die gleichzeitige Gabe von 240 ml Grapefruitsaft mit einer oralen Einzeldosis von 10 mg Amlodipin bei 20 gesunden Freiwilligen hatte keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amlodipin. In der Studie konnte die Auswirkung von genetischem Polymorphismus in CYP3A4, dem Hauptenzym, das Amlodipin metabolisiert, nicht untersucht werden; aus diesem Grund wird die Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann.

Spezielle Studien: Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin

Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.

Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination verabreicht wurden, wirkte jeder Wirkstoff unabhängig seinen blutdrucksenkenden Effekt aus.

CYP3A4-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Anwendung einer täglichen Dosis von 180 mg Diltiazem mit 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten (69 bis 87 Jahre alt) mit Bluthochdruck kam es zu einer Erhöhung der systemischen Exposition von Amlodipin um 57%. Eine gleichzeitige Gabe von Erythromycin bei gesunden Freiwilligen (18 bis 43 Jahre alt) führte zu keiner nennenswerten Änderung der systemischen Exposition (Erhöhung der AUC um 22%). Auch wenn die klinische Relevanz dieser Befunde nicht geklärt ist, können pharmakokinetische Veränderungen bei älteren Patienten deutlicher ausgeprägt sein.

Starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) könnten die Plasmaspiegel von Amlodipin in stärkerem Ausmass erhöhen als Diltiazem. Amlodipin sollte daher gemeinsam mit CYP3A4-Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden.

Clarithromycin: Da Clarithromycin ein CYP3A4-Inhibitor ist, besteht bei Patienten, die Clarithromycin gemeinsam mit Amlodipin erhalten, ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Clarithromycin ist eine engmaschige Beobachtung der Patienten angezeigt.

CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Daten zur Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gemeinsame Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) könnte zu verminderten Plasmaspiegeln von Amlodipin führen. Amlodipin sollte deshalb gemeinsam mit CYP3A4-Induktoren mit Vorsicht angewendet werden.

Spezielle Studien: Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe

Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.

Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.

Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.

Ciclosporin: Es wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Freiwilligen oder anderen Personen (mit Ausnahme von nierentransplantierten Patienten) durchgeführt. In verschiedenen Studien mit nierentransplantierten Patienten wird berichtet, dass Amlodipin zusammen mit Ciclosporin die Talspiegel von Ciclosporin beeinflusst (keine Veränderung bis zu einer durchschnittlichen Erhöhung um 40%). Bei nierentransplantierten Patienten, die Amlodipin nehmen, sollten die Ciclosporin-Werte überwacht werden.

Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.

Interaktionen im Zusammenhang mit Atorvastatin

Das Risiko einer Myopathie während der Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und anderen Immunsuppressiva, Fibraten, Nikotinsäure (Niacin), Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren oder Antimykotika vom Azol-Typ (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).

Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren: Atorvastatin wird durch das CYP450 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit CYP3A4 Inhibitoren kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Plasmakonzentration führen. Das Ausmass der Interaktion und Potenzierung der Wirkung ist abhängig von der Variabilität des Effektes auf das CYP3A4.

  • Transporter Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer des OATP1B1 (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5.2 mg/kg/Tag Ciclosporin führte zu einer Erhöhung der Atorvastatin-Exposition um das 7.7-Fache (siehe «Dosierung/Anwendung: Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln»).
  • Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte eine gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich oder Clarithromycin 500 mg 2× täglich, bekannten Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4, zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegel.
  • Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40 mg und Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), bekannten Hemmern des Cytochrom P450 3A4, war mit einer 2- bis 5-fachen Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden.
  • Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-AUC (ca. 50%), aber nicht Cmax beobachtet.
  • Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Atorvastatin und Cimetidin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet.
  • Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer Erhöhung der AUC, Cmax und t½ von Atorvastatin verbunden.
  • Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Die Wirkung einer normalen Menge Grapefruitsaft (1 Glas zu 250 ml täglich) auf Atorvastatin ist minimal (Erhöhung der aktiven inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase-AUC um 13%) und klinisch nicht relevant.Grössere Mengen (mehr als 1 Liter) können jedoch die Plasmaspiegel der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase unter Atorvastatin-Therapie signifikant erhöhen und sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).

Demgemäss ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von Inhibitoren von CYP3A4 (Makrolidantibiotika einschliesslich Erythromycin und Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Diltiazem und Ciclosporin). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur».

Cytochrom P450 3A4 Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist.

Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Atorvastatin und Digoxin führten zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State um ca. 20%. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.

Gemfibrozil/Fibrate: Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen.

Azithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg 1× täglich) und Azithromycin (500 mg 1× täglich) führte zu keiner Veränderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg (Cmax 30% höher, AUC 20% höher) von Norethindron und Ethinyl-Estradiol. Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.

Hemmstoffe des P-Glycoproteins: Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind Substrate des P-Glycoproteins. Inhibitoren des P-Glycoproteins (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen.

Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (ungefähr 25%). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.

Antazida: Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin um ca. 35%. Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.

Phenazon: Atorvastatin zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik des Phenazons, so dass die Möglichkeit von Interaktionen mit Arzneimitteln, welche durch die gleichen Cytochromisoenzyme abgebaut wurden, nicht zu erwarten ist.

Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Warfarin verursachte bei Therapiebeginn eine geringfügige Abnahme der Prothrombinzeit, welche sich jedoch innerhalb 2 Wochen Behandlung normalisierte. Trotzdem sollten Patienten unter Warfarin weiterhin routinemässig überwacht werden, wenn gleichzeitig mit einer Atorvastatin-Therapie begonnen wird. In Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatin und Warfarin Verlängerungen der Prothrombinzeit und des INR gemeldet.

Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Sulfonylharnstoffen beobachtet.

Systemische Fusidinsäurepräparate: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Caduet mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Caduet ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Caduet kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Colchizin (in der Schweiz nicht zugelassen): Auch wenn keine Studien zu Arzneiwechselwirkungen von Atorvastatin und Colchizin durchgeführt wurden, wurden bei der gemeinsamen Gabe von Atorvastatin und Colchizin Fälle von Myopathie berichtet; Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verschreibung von Atorvastatin und Colchizin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Dieses Arzneimittel ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Schwangerschaft

Die Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und der Unterbruch lipidsenkender Behandlung während der Schwangerschaft dürfte auf lange Sicht nur geringen Einfluss auf das Ergebnis der Behandlung primärer Hypercholesterinämie haben. Darüber hinaus stellen Cholesterin und andere Bestandteile der Cholesterin-Biosynthese wesentliche Komponenten der fetalen Entwicklung dar. Dies gilt für die Synthese von Steroiden und Zellmembranen. Als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin infolge der reduzierten Cholesterinbiosynthese bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so muss das Arzneimittel abgesetzt und die Patientin auf das bestehende Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Die Fertilität von Ratten wurde durch eine Amlodipin-Behandlung nicht beeinflusst (siehe «Präklinische Daten: Daten zu Amlodipin – Fertilitätsstörungen»).

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob die Atorvastatin-Komponente dieses Arzneimittels oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen können die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die Verträglichkeit der Wirkstoffkombination Amlodipin/Atorvastatin wurde in doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien an 1092 Patienten geprüft, die an Hypertonie und gleichzeitig an Dyslipidämie litten. In den klinischen Studien mit Amlodipin/Atorvastatin wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, die speziell auf diese Kombination zurückzuführen gewesen wären. Die unerwünschten Wirkungen gingen nicht über die vorher bereits unter Amlodipin und/oder Atorvastatin berichteten hinaus (siehe nachfolgende Tabelle).

Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen sind, getrennt für Amlodipin und Atorvastatin, entsprechend den MedDRA Organsystemen und nach ihrer Häufigkeit aufgelistet. Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Organsystem (MedDRA)

Unerwünschte Wirkung

Häufigkeit für Amlodipin

Häufigkeit für Atorvastatin

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nasopharyngitis

-

Häufig

Blut- und Lymphsystem

Leukozytopenie

Sehr selten

-

Thrombozytopenie

Sehr selten

Selten

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen

Sehr selten

Häufig

Anaphylaktische Reaktionen

-

Sehr selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperglykämie

Sehr selten

Häufig

Hypoglykämie

-

Gelegentlich

Anorexie

-

Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Gelegentlich

Alpträume

-

Gelegentlich

Stimmungsänderung

Gelegentlich

-

Erkrankungen des Nervensystems

Schläfrigkeit

Häufig

-

Schwindel

Häufig

Gelegentlich

Kopfschmerzen

Häufig

Häufig

Tremor

Gelegentlich

-

Synkope

Gelegentlich

-

Hypästhesien, Parästhesien

Gelegentlich

Gelegentlich

Periphere Neuropathie

Sehr selten

Selten

Amnesie

-

Sehr selten

erhöhter Muskeltonus

Sehr selten

-

Dysgeusia

Gelegentlich

Gelegentlich

Geschmacksverlust

-

Sehr selten

Extrapyramidale Erkrankung

Nicht bekannt

-

Augenerkrankungen

Sehverschlechterung

Gelegentlich

Selten

Verschwommenes Sehen

-

Gelegentlich

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Gelegentlich

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Häufig

-

Myokardinfarkt

Sehr selten

-

Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)

Sehr selten

-

Gefässerkrankungen

Rötung im Gesicht

Häufig

-

Hypotonie

Gelegentlich

-

Vaskulitis

Sehr selten

-

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten

-

Häufig

Dyspnoe, Rhinitis

Gelegentlich

-

Husten

Sehr selten

-

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Häufig

Häufig

Bauchschmerzen

Häufig

Gelegentlich

Erbrechen

Gelegentlich

Gelegentlich

Aufstossen

-

Gelegentlich

Dyspepsie

Gelegentlich

Häufig

Veränderung der Stuhlgewohnheiten, Mundtrockenheit

Gelegentlich

-

Durchfall, Verstopfung, Blähungen

-

Häufig

Pankreatitis

Sehr selten

Selten

Gastritis, Zahnfleisch-Hyperplasie

Sehr selten

-

Leber und Gallenerkrankungen

Hepatitis

Sehr selten

Gelegentlich

Cholestase

-

Selten

Ikterus

Sehr selten

-

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie

Gelegentlich

Gelegentlich

Urtikaria

Sehr selten

Gelegentlich

Purpura

Gelegentlich

-

Hautverfärbung

Gelegentlich

-

Hyperhidrose

Gelegentlich

-

Pruritus

Gelegentlich

Gelegentlich

Hautausschlag

Gelegentlich

Gelegentlich

Lichtempfindlichkeit

Gelegentlich

-

Angioödem

Sehr selten

Selten

Stevens-Johnson-Syndrom

Sehr selten

Sehr selten

Erythema multiforme

Sehr selten

Sehr selten

Toxisch epidermale Nekrolyse

-

Sehr selten

Exfoliative Dermatitis

Sehr selten

-

Skelettemuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie, Myalgie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Gelegentlich

Häufig

Muskelkrämpfe

Gelegentlich

Häufig

Schmerzen der Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Geschwollene Gelenke

-

Häufig

Rückenschmerzen

Gelegentlich

Gelegentlich

Nackenschmerzen, Muskelermüdung

-

Gelegentlich

Myositis, Rhabdomyolyse, Myopathie (siehe «Warnhin­weise und Vorsichtsmass­nahmen»), Tenosynovitis

-

Selten

Sehnenruptur

-

Sehr selten

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie

-

Nicht bekannt

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Miktionsstörungen, Nykturie, Pollakisurie

Gelegentlich

-

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Erektile Dysfunktion

Gelegentlich

Selten

Gynäkomastie

Gelegentlich

-

Allgemeine Erkrankungen

Ödeme

Sehr häufig (11,1%)

-

Müdigkeit

Häufig

Gelegentlich

Periphere Ödeme

-

Gelegentlich

Asthenie, Unwohlsein, Schmerzen im Brustkorb

Gelegentlich

Gelegentlich

Fieber

-

Gelegentlich

Schmerzen

Gelegentlich

-

Untersuchungen

Abweichende Leberfunktionstestwerte, erhöhte Serum-Creatinphosphokinasewerte

-

Häufig

Leukozyten im Urin

-

Gelegentlich

Gewichtszunahme

Gelegentlich

Gelegentlich

Gewichtsabnahme

Gelegentlich

-

erhöhte Leberenzyme (meistens begleitet von Cholestase)

Sehr selten

-

Klasseneffekte der Statine

Folgende Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:

  • Schlafstörungen einschliesslich Alpträume;
  • Gedächtnisverlust;
  • sexuelle Dysfunktion;
  • Depression;
  • aussergewöhnliche Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeittherapie;
  • Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig vom Vorhandensein bzw. der Abwesenheit von Risikofaktoren (Nüchternglukose ≥5.6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie in der Vergangenheit);
  • Überempfindlichkeitssyndrom, einschliesslich Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Vaskulitis, Purpura, hämolytische Anämie, chronisch aktive Hepatitis, selten: Zirrhose und fulminante Lebernekrose.

Überdosierung

Es gibt keine Informationen zu Überdosierungen beim Menschen.

Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass eine schwere Überdosierung mit Amlodipin zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicher Reflextachykardie führen kann. Deutliche und andauernde systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit fatalem Ausgang wurde beschrieben.

Durch die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde Freiwillige direkt oder bis zu 2 h nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin konnte die Amlodipin-Absorption signifikant gesenkt werden.

Eine Magenspülung kann in gewissen Fällen hilfreich sein und ist unter den üblichen Sicherheitsvorkehrungen zu empfehlen.

Eine klinisch bedeutsame Hypotonie, bedingt durch Amlodipin/Atorvastatin‑Überdosierung, verlangt Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz‑Kreislaufsystems: Häufige Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der unteren Extremitäten. Die Verabreichung vasokonstriktiver Pharmaka kann zur Stützung des Gefässtonus und des Blutdruckes hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation für Vasokonstriktiva besteht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann hilfreich sein zur Umkehrung des Effekts der Ca-Antagonisten.

Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist die Dialyse nicht wirksam.

Eine spezielle Behandlung bei Überdosierung mit Atorvastatin ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen und, falls erforderlich, unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Werte im Serum überprüft werden. Da Atorvastatin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10BX03

Pharmakodynamik/Wirkungsmechanismus

Caduet besteht aus 2 Komponenten: die Dihydropyridin-Kalziumantagonisten-Komponente von Amlodipin und die Komponente der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung durch Atorvastatin. Die Amlodipin-Komponente hemmt den transmembranen Einstrom von Kalziumionen in die glatten Gefässmuskelzellen und die Herzmuskelzellen. Die Atorvastatin-Komponente ist ein kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von HMG-CoA (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A) zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschliesslich des Cholesterins.

Das in Caduet enthaltene Amlodipin hat die gleiche Wirkung auf den systolischen Blutdruck wie Amlodipin alleine. Ebenso verhält es sich mit der Wirksamkeit von Atorvastatin auf das LDL-Cholesterin.

Klinische Wirksamkeit

Lipidsenker-Arm der Studie «Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial» (ASCOT-LLA)

In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l (bzw. 251 mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10 mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraum betrug in diesem Studienarm 3.3 Jahre.

Die Patienten mussten mindestens 3 der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufweisen: linksventrikuläre Hypertrophie, spezifische EKG-Veränderungen (Linkstyp, Q-Wellen, Linksbündelblock, ST-T Strecken Veränderungen im Sinne einer ischämischen Herzerkrankung), Typ-2-Diabetes, periphere atherosklerotische Gefässerkrankung, früheres zerebrovaskuläres Ereignis, männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Proteinurie/Albuminurie, Raucher (>20 Zigaretten pro Woche), Quotient aus Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin >6, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades.

In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1% für Atorvastatin und 20.3% für Placebo.

Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0.64 (95% CI 0.50-0.83) (p=0.0005; Atorvastatin 1.9%, Placebo 3.0%). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p=0.0001; Atorvastatin 0.9%, Placebo 1.8%). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20% (p=0.0008; Atorvastatin 7.6%, Placebo 9.5%), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42% gesenkt wurde (p=0.0002; Atorvastatin 1.4%, Placebo 2.5%). Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29% reduziert (p=0.0006; Atorvastatin 3.5%, Placebo 4.8%).

Schlaganfälle mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang traten in der Atorvastatin-Gruppe tendenziell seltener auf als unter Placebo. Die Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Mortalität wurden nicht signifikant reduziert.

Die NNT beträgt 90-100 für 3.3 Jahre.

Pharmakokinetik

Daten zu Amlodipin

Absorption

Amlodipin wird nach oraler Gabe therapeutischer Dosen gut resorbiert und zeigt zwischen 6-12 h nach der oralen Applikation Spitzenplasmakonzentrationen. Die geschätzte Bioverfügbarkeit beträgt 64-80% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Distribution

Es besteht ein hepatischer First-Pass-Effekt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro‑Studien haben gezeigt, dass ca. 97.5% der zirkulierenden Menge von Amlodipin an Plasmaproteine gebunden sind.

Metabolismus/Elimination

Die terminale Plasmaeliminations‑Halbwertszeit beträgt ca. 35–50 h und erlaubt eine einzige Tagesdosierung.

Die Steady State‑Plasmaspiegel werden erreicht, wenn Amlodipin während 7‑8 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eingenommen wird. Bezüglich enterohepatischem Kreislauf liegen keine Studienresultate vor.

Amlodipin wird in der Leber umfassend zu inaktiven Metaboliten abgebaut. 10% der unveränderten Substanz und 60% der Metabolite werden renal ausgeschieden.

Daten zu Atorvastatin

Absorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1-2 h erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu >98% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen.

Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 h. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20-30 h. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.

Daten zu Amlodipin und Atorvastatin in speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten besteht eine reduzierte Amlodipin-Clearance, welche im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.

Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.

Eine kleinere Anfangsdosis kann daher bei älteren Patienten notwendig sein.

Der Plasmaspiegel von Atorvastatin ist bei gesunden älteren Menschen, >65 Jahre, höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen nicht vor.

Geschlecht

Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer Cmax und 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht signifikant beeinflusst. Daher können Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die übliche Initialdosis von Amlodipin erhalten.

Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Atorvastatin oder seine Wirkungen auf die Lipide. Daher ist eine Anpassung der Atorvastatin-Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert. Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Caduet bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.

Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (Cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh-Klasse B).

Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung ist Caduet deshalb kontraindiziert.

Präklinische Daten

Mit der fixen Kombination aus Amlodipin und Atorvastatin wurden keine Studien durchgeführt.

Daten zu Amlodipin

Kanzerogenität

Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung zu Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0.5, 1.25 und 2.5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen einer Kanzerogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie, und für Ratten das Doppelte* der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 10 mg auf mg/m2 Basis) war nahe an der maximalen Toleranzdosis für Mäuse, nicht aber für Ratten.

Mutagenität

Mutagenitätsstudien zeigten keine Wirkstoff-bezogene Effekte weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.

Fertilitätsstörungen

Die Fertilität von Ratten wurde durch eine Amlodipin-Behandlung (Männchen während 64 Tagen und Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung) bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (8-Fache* der maximalen empfohlenen Humandosis von 10 mg auf mg/m2 Basis) nicht beeinflusst.

* Basierend auf einem Patientengewicht von 50 kg.

Daten zu Atorvastatin

Kanzerogenität

Atorvastatin war bei Ratten nicht kanzerogen. Die getestete maximale Dosis war um das 63-Fache höher als die Höchstdosis beim Menschen (80 mg/Tag), bezogen auf mg/kg Körpergewicht, und um das 8- bis 16-Fache höher, bezogen auf den AUC-Wert (0 bis 24), dem die Bestimmung der gesamten Hemmungsaktivität zugrunde lag. In einer 2-Jahresstudie an Mäusen stieg die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Versuchstieren und von hepatozellulärem Karzinom bei weiblichen Versuchstieren in der Gruppe, die mit maximaler Dosis behandelt wurde, an, und die maximale Dosis war um das 250-Fache höher als die Höchstdosis beim Menschen, bezogen auf mg/kg Körpergewicht. Die systemische Exposition war um das 6- bis 11-Fache höher, bezogen auf AUC (0 bis 24).

Mutagenität

Atorvastatin wies kein mutagenes oder clastogenes Potential in vier In-vitro-Tests mit oder ohne metabolischer Aktivierung sowie in einem In-vivo-Testsystem auf.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien bei Tieren geben Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Entwicklung des Embryos oder des Feten beeinflussen können. Atorvastatin beeinträchtigte die postnatale Lebensfähigkeit und das Wachstum von jungen Ratten, wenn die Substanz den Muttertieren in Dosierungen oberhalb von 20 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entspricht der klinisch systemischen Exposition).

In Tierversuchen zur Untersuchung der Entwicklung des Embryos und des Feten hatte Atorvastatin in Dosen bis zu 175 bzw. 225 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere und war nicht teratogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57633 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2016.

LLD V009

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