Mabthera Inf Konz 500 Mg/50ml Amp 50 Ml

Mabthera Inf Konz 500 Mg/50ml Amp 50 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rituximabum.

Hilfsstoffe: Natrii citras, polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Rituximab.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Rituximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Non-Hodgkin-Lymphom

Monotherapie bei Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), bei Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf Chemotherapie.

Behandlung von vorgängig unbehandelten Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.

Erhaltungstherapie von Patienten mit CD20 positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.

Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).

Behandlung von Patienten mit therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC). Patienten mit Vortherapie von Fludarabin sollten über eine Dauer von mindestens 6 Monaten angesprochen haben.

Rheumatoide Arthritis

MabThera in Kombination mit Methotrexat (MTX) ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) indiziert nach Versagen einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern.

ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)

MabThera in Kombination mit Kortikosteroiden ist zur Behandlung von Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als Morbus Wegener) und mikroskopische Polyangiitis) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Infusionen von MabThera sollten in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können. Die Infusionen sollten unter unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes verabreicht werden. MabThera kann ambulant verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotension entwickeln, sollten während mindestens 24 Stunden überwacht werden.

MabThera wird nach Verdünnung mittels eines separaten Zugangs als intravenöse Infusion verabreicht. MabThera darf nicht unverdünnt i.v. injiziert werden und die zubereitete Infusionslösung darf nicht als Kurzinfusion verabreicht werden.

Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome) zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Zudem sind Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom, DLBCL oder CLL auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms zu untersuchen. Bei Patienten mit vorbestehender respiratorischer Insuffizienz oder pulmonaler Tumorinfiltration muss eine Röntgenaufnahme des Thorax erfolgen. Bei allen Patienten darf die Infusion erst dann wieder begonnen werden, wenn alle klinischen Symptome vollständig verschwunden und die Laborwerte im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion mit auf die Hälfte reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn dieselben schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen erneut auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.

Non-Hodgkin Lymphom (NHL)

Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden ist im Allgemeinen nicht erforderlich, da MabThera hier mit einer Chemotherapie kombiniert wird, die ein Glukokortikoid enthält wie CHOP oder CVP. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera zu reduzieren (ausser bei CLL).

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Vor jeder MabThera-Infusion (30 bis 60 Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden soll ebenfalls erwogen werden, insbesondere wenn MabThera nicht mit einer Chemotherapie kombiniert wird, die ein Steroid enthält.

Monotherapie: Die empfohlene Dosierung beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.

Kombinationstherapie: Die empfohlene Dosierung von MabThera in Kombination mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal pro Zyklus über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der oralen Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der Chemotherapie gegeben.

Erhaltungstherapie

Bei unbehandelten Patienten wird MabThera einmal alle 2 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) verabreicht.

Bei Rezidivbehandlung wird MabThera einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) verabreicht.

Die Erhaltungstherapie sollte jeweils bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren gegeben werden.

Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Vor jeder MabThera-Infusion (30 bis 60 Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden soll ebenfalls erwogen werden, insbesondere wenn MabThera nicht mit einer Chemotherapie kombiniert wird, die ein Steroid enthält.

MabThera sollte zusätzlich zu einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosierung von MabThera beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle 3 Wochen über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der i.v. Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der CHOP-Chemotherapie gegeben.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Vor jeder MabThera-Infusion (30 bis 60 Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden soll ebenfalls erwogen werden, insbesondere wenn MabThera nicht mit einer Chemotherapie kombiniert wird, die ein Steroid enthält.

Es wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern.

Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit MabThera erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.

Die empfohlene Dosis von MabThera bei vorgängig unbehandelten und bei rezidivierten/refraktären Patienten beträgt 375 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von 500 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 von Zyklus 2-6 (in vierwöchigen Abständen). Fludarabin 25 mg/m2 und Cyclophosphamid 250 mg/m2 werden im ersten Zyklus am Tag 2, 3 und 4 und in den Zyklen 2-6 an Tag 1-3 verabreicht.

Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen, wenn schwere Infektionen auftraten oder wenn am Tag 28 eines Zyklus Grad 3 oder 4 Zytopenien (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) auftraten, welche nicht auf eine Knochenmark-Beteilung schliessen lassen:

Die Behandlung kann um 2 Wochen mit einer gleichzeitigen Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% in den folgenden Zyklen aufgeschoben werden.

Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3-4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.

Rheumatoide Arthritis

Vor jeder MabThera-Infusion (30 bis 60 Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von Infusionsreaktionen soll ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit MabThera abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Behandlungszyklus mit MabThera besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1’000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.

Erste Infusion

Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 4 Stunden und 15 Minuten.

Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten jeweils um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 3 Stunden und 15 Minuten.

Alternativ kann, wenn die Patienten bei ihrer vorgängigen Infusion kein schwerwiegendes infusionsbedingtes unerwünschtes Ereignis entwickelt haben, die nächste Infusion mit einer Dauer von 2 Stunden verabreicht werden. Für diese Verabreichungsvariante wird empfohlen, eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml herzustellen (entspricht 1 g Rituximab auf 250 ml fertige Infusionslösung). Begonnen wird dabei mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h in den ersten 30 Minuten und fortgesetzt mit einer Geschwindigkeit von 600 mg/h über die nächsten 90 Minuten. Wird die Infusion über 2 Stunden vertragen, kann diese Infusionsgeschwindigkeit bei den weiteren Infusionen und Zyklen beibehalten werden.

Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen, oder mit schwerwiegenden Infusionsreaktionen auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf Rituximab sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.

Nach Beendigung der Infusion sollte der intravenöse Zugang während mindestens 1 Stunde in situ belassen werden, damit bei Bedarf Arzneimittel i.v. verabreicht werden können. Treten während dieser Zeit keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, kann der intravenöse Zugang entfernt werden.

In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2× 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2× 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2× 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.

Der Bedarf für weitere Zyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus aufgrund von verbleibender oder wiedergekehrter Krankheitsaktivität beurteilt werden. Eine Wiederbehandlung sollte erfolgen, wenn die verbleibende Krankheitsaktivität über einem DAS28-ESR-Wert von 2.6 liegt. Wenn der DAS28-ESR-Wert unter 2.6 liegt, sollte eine Wiederbehandlung erfolgen, sobald die Krankheitsaktivität wieder ansteigt (auf DAS28-ESR >2.6).

Die Behandlung mit MabThera sollte lediglich bei Patienten fortgeführt werden, bei denen der DAS28-ESR-Wert nach zwei Behandlungszyklen um mindestens 1.2 DAS28-ESR Einheiten abgefallen ist.

Liegt der letzte Behandlungszyklus mit MabThera ≥52 Wochen zurück, sollte bei der ersten Infusion des neuen Zyklus die gleiche Infusionsgeschwindigkeit wie bei der Erstdosis gewählt werden.

Bei Vorbehandlung mit TNF-Hemmern muss vor Beginn der Therapie mit MabThera die Therapie mit Etanercept für mindestens 4 Wochen und mit Infliximab oder Adalimumab für mindestens 8 Wochen beendet sein.

Die Anwendung von MabThera wird bei MTX-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.

ANCA-assoziierte Vaskulitis

Die Behandlung sollte nur von in der Behandlung rheumatischer und immunologischer Erkrankungen erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.

Vor jeder MabThera-Infusion (30 bis 60 Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.

Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit MabThera die Verabreichung von täglich 1000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit MabThera.

Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit von MabThera beträgt 50 mg/h; sie kann im weiteren Verlauf alle 30 Minuten stufenweise um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen und alle 30 Minuten stufenweise um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit nachfolgenden Zyklen mit MabThera wurde nicht ermittelt.

Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit MabThera eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung und Sicherheit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Betagte Patienten

Bei betagten Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

Über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV). Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, ist der Handelsname MabThera in der Patientenakte klar zu vermerken. Die Substituierung durch ein anderes biologisches Arzneimittel erfordert die Einwilligung des verschreibenden Arztes. Die Angaben in dieser Fachinformation treffen nur auf MabThera zu.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Während oder nach der Anwendung von MabThera sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.

Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.

Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.

Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss MabThera dauerhaft abgesetzt werden.

Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit MabThera zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.

Patienten mit hämatologischen malignen Systemerkrankungen

Tumorlysesyndrom

MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl (>25'000/mm3) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.

Infusionsreaktionen

Die Behandlung mit MabThera führt zur Freisetzung von Zytokinen und ist insbesondere bei der ersten Verabreichung mit Infusionsreaktionen assoziiert. Die Inzidenz der Infusionsreaktionen sank von 77% (7% Grad 3/4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3/4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion. Schwere Infusionsreaktionen können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere Infusionsreaktionen mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere Infusionsreaktionen, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wird angeraten, Infusionsreaktionen mit Diphenhydramin und Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) fortgesetzt werden, nachdem die Symptome vollständig abgeklungen sind. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche Infusionsreaktionen aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit MabThera zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren Infusionsreaktionen geführt.

Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf MabThera sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.

Pulmonale Ereignisse

Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren Infusionsreaktionen sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Herz-Kreislauf

Da es während der MabThera-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von MabThera sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.

Überwachung des Blutbilds

Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5× 109/l und/oder Thrombozytenzahlen <75× 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.

Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist wie bei anderen Tumortherapien indiziert.

Schutzimpfungen

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit MabThera im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.

Die mittleren prä-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera erhalten.

Hautreaktionen

Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter MabThera beschrieben. Diese Reaktionen traten zwischen 1 und 13 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.

Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit MabThera in diesen Fällen ist nichts bekannt.

Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Schwere virale Infektionen

Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.

Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit MabThera entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.

Magen-Darm-Trakt

Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.

Störungen des Nervensystems

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.

Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera für die Behandlung von anderen Autoimmun­erkrankungen als der rheumatoiden Arthritis und der ANCA-assoziierten Vaskulitis wurden nicht untersucht.

Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.

Infusionsreaktionen

Die Verabreichung von MabThera kann mit Infusionsreaktionen verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Symptome, die auf eine Infusionsreaktion hinweisen sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie. Vor jeder MabThera-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von Infusionsreaktionen ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.

Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten Infusionsreaktionen leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3’095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von MabThera erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.

Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ist bei RA über vier schwere Infusionsreaktionen mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.

Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine Infusionsreaktion durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit MabThera wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.

Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von MabThera langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden. Je nach Schweregrad der Infusionsreaktionen und den erforderlichen Massnahmen muss MabThera vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) weiter verabreicht werden.

Anaphylaktische sowie andere Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Beginn, während und nach der i.v. Verabreichung von Proteinen an Patienten gemeldet worden. Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Glukokortikoide, sollten zum sofortigen Gebrauch bereitstehen, falls es während der Verabreichung von MabThera zu einer allergischen Reaktion kommt.

Infusionsbedingte Reaktionen bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten waren vergleichbar mit denjenigen, die bei RA Patienten beobachtet worden sind.

Es sind keine Angaben über die Sicherheit von MabThera bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Bei der Behandlung mit MabThera wurden Fälle von Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt beobachtet. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit MabThera an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge Infusionsreaktionen zu denken; während der Verabreichung von MabThera sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.

Da während der Infusion von MabThera eine Hypotonie auftreten kann, ist in Erwägung zu ziehen, ob in den 12 Stunden vor der Infusion von MabThera auf die Verabreichung blutdrucksenkender Medikamente verzichtet werden soll.

Infektionen

Nach der Behandlung mit MabThera besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. MabThera sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.

Hepatitis B-Infektionen:

Bei RA- und AAV-Patienten, die MabThera erhielten, wurden Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion gemeldet, darunter solche mit tödlichem Ausgang.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit MabThera entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.

Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»)Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Schutzimpfungen

Bei RA-Patienten sollte der Arzt den Impfstatus vor der Therapie mit MabThera überprüfen und die lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten beachten. Die Impfung sollte mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von MabThera abgeschlossen sein.

Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen sollten während der Therapie mit MabThera nicht durchgeführt werden.

Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann unter und nach der Therapie mit MabThera vermindert sein. Beim Vergleich von Patienten, die entweder mit MabThera und Methotrexat oder nur mit Methotrexat behandelt wurden, wurden 6 Monate nach Behandlungsende mit MabThera vergleichbare Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%) gezeigt.

Bei wiederholter Behandlung mit MabThera über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera für die Behandlung anderer Autoimmunkrankheiten als rheumatoide Arthritis wurde nicht untersucht.

Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer schweren Lungenerkrankung vor. MabThera sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1500/μl) vor.

Interaktionen

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.

Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

Es liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten über die gleichzeitige Anwendung von MabThera und TNF-Hemmern vor. Nach Abschluss der Therapie mit MabThera sollten während mindestens 8 Wochen keine TNF-Hemmer verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von MabThera in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber MabThera wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien mit Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf MabThera nicht bei Schwangeren angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollen eine effektive kontrazeptive Methode anwenden und bis 12 Monate nach Ende der Behandlung mit MabThera weiterführen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und MabThera in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit MabThera behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL

Die Häufigkeiten der bei einer MabThera-Monotherapie oder der Kombination mit einer Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1’000), sehr selten (<1/10'000).

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit etwa 2’300 Patienten, in welchen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Bakterielle Infekte, virale Infekte, Bronchitis.

Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekte, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B.

Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert einsetzend nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.

Häufig: Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie.

Gelegentlich: Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.

Störungen des Immunsystems

Sehr häufig: Angioödem.

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Vaskulitis.

Einzelfälle von Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, erhöhte LDH, Hypokalzämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Depression, Nervosität.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angststörungen.

Gelegentlich: Dysgeusie.

Einzelfälle: periphere Neuropathie, sensorische Störungen, Fazialisparese.

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.

Augenleiden

Häufig: Lakrimationsstörungen, Konjunktivitis.

Einzelfälle von schwerem Sehverlust.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Einzelfälle von Hörverlust.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Myokardinfarkt, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzinsuffizienz.

Gelegentlich: linksventrikuläre Insuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Bradykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Atmungsorgane

Häufig: Bronchospasmus, Schmerzen im Brustraum, Dyspnoe, Husten, Rhinitis.

Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie

Selten: Lungenödem.

Sehr selten: Todesfälle durch Atemversagen.

Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.

Gelegentlich: Vergrösserung des Abdomens.

Einzelfälle von gastrointestinaler Perforation oder Obstruktion.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr selten: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Pruritis, Hautausschlag, Alopezie.

Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, Nachtschweiss.

Einzelfälle von Hauterkrankungen wie zum Beispiel schwere bullöse Hautreaktionen, einschliesslich tödlicher Fälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).

Muskelskelettsystem

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerz, Hals-/Nackenschmerz, Schmerz.

Niere

Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber (48,3%), Schüttelfrost (31,3%), Asthenie, Kopfschmerz.

Häufig: Müdigkeit, Zittern, Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungssyndrom, peripheres Ödem, faziales Ödem.

Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.

Untersuchungen

Sehr häufig: Abfall des IgG-Spiegels.

Erfahrungen aus klinischen Studien in der rheumatoiden Arthritis und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1’000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfekte, Infektionen (61,6%).

Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, Tinea pedis.

Einzelne Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathien (PML), Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (16,2%), Leukopenie (10,1%).

Unter der Behandlung mit MabThera wurden bei RA-Patienten neutropenische Ereignisse beobachtet, welche mehrheitlich vorübergehend und von leichtem oder mässigem Schweregrad waren. Neutropenien können mehrere Monate nach der Verabreichung von MabThera auftreten.

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1382) der mit Rituximab behandelten Patienten und 0,27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.

Selten: Nach der Markteinführung wurden neutropenische Ereignisse einschliesslich schwerer, spät einsetzender und persistierender Neutropenien gemeldet, darunter einige, die mit tödlich verlaufenden Infektionen verbunden waren.

Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der Rituximab-Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder höher. Die Auswirkung von mehreren Rituximab-Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei pädiatrischen Patienten ist nicht geprüft worden. Bei mit MabThera behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämie festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.

Störungen des Immunsystems

Sehr häufig: Infusionsreaktionen (12,1%).

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Gelegentlich: Generalisierte Ödeme, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Larynxödem, angioneurotisches Ödem, generalisierter Juckreiz, Anaphylaxie, anaphylaktoide Reaktion.

Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Kehlkopfödem, Angioödem.

Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung ist über schwere Infusionsreaktionen mit letalem Ausgang berichtet worden.

Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercholesterinämie, Hitzewallungen.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14,1%).

Häufig: Depression, Angst.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,2%).

Häufig: Migräne, Parästhesie, Schwindel, ischialgiforme Schmerzen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (12,1%).

Häufig: Hypotonie.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Husten (13,1%), Epistaxis (11,1%), Dyspnoe (10,1%).

Selten: Bronchospasmus, Stenoseatmung.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (18,2%), Diarrhöe (17,2%).

Häufig: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Mundulzeration.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (10,1%).

Häufig: Urtikaria, Alopezie.

Selten: Juckreiz.

Über Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde aus post-marketing Erfahrungen berichtet.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Muskelspasmen (17,2%), Arthralgie (13,1%).

Häufig: Muskelschmerzen, Osteoarthritis, Bursitis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Periphere Ödeme (16,2%), Müdigkeit (13,1%).

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhter ALT-Wert (13,1%).

Allgemeines

Häufig: Asthenie, Schüttelfrost.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Einzeldosen von mehr als 1'000 mg sind nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht worden.

Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde, betrug 5 g. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale identifiziert. Bei Patienten mit einer Überdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC02

Wirkungsmechanismus

Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B‑Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.

Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose.

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 ​Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 ​Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Dauer der B-Zell-Depletion variabel. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der vollständigen B-Zell-Repletion eine weitere Behandlung. Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten verminderten sich die CD19-B-Zellen im peripheren Blut nach den ersten beiden Infusionen von Rituximab auf weniger als 10 ​Zellen/µl und verblieben bei den meisten Patienten auf diesem Niveau bis zum 6. Monat.

Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.

Bei 96 von 1’039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.

Insgesamt 23 von 99 (23%) mit Rituximab behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung von HACA bei Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, ist unklar.

Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.

Klinische Wirksamkeit

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Monotherapie:

In der pivotalen Studie erhielten 166 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 ​mg/m2 MabThera einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während vier Wochen. Die Gesamtresponserate (overall response rate, ORR) lag in der Intent-to-treat ​(ITT)-Population bei 48% (95%-Vertrauensbereich [CI95%] 41%-56%), wobei 6% eine vollständige Response (complete response, CR) und 42% eine partielle Response (partial response, PR) aufwiesen. Die projizierte mittlere Zeit bis zur Progression (median time to progression, TTP) betrug bei den Respondern 13,0 ​Monate.

Eine Untergruppenanalyse ergab eine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D im Vergleich zur Untergruppe IWF A (58% gegenüber 12%), eine höhere ORR für Patienten, deren grösste Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 ​cm waren, im Vergleich zu Patienten mit Durchmessern über 7 ​cm (53% gegenüber 38%) sowie eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rezidiv (definiert als Responsedauer von weniger als 3 ​Monaten) (50% gegenüber 22%). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Knochenmarktransplantation (ABMT) 78% gegenüber 43% bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Vorhandensein einer hohen Tumorlast oder nicht, normale oder erhöhte LDH noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung hatten eine statistisch signifikante Auswirkung auf die Response gegenüber MabThera.

Kombination mit CVP:

In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 321 nicht vorbehandelte Patienten mit niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m² Körperoberfläche, Vincristin 1,4 mg/m² Körperoberfläche bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednisolon 40 mg/m² Körperoberfläche/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder MabThera 375 mg/m² Körperoberfläche in Kombination mit CVP (R-CVP). MabThera wurde jeweils am ersten Tag eines Behandlungszyklus verabreicht. R-CVP schnitt bezüglich des primären Endpunktes (Zeitspanne bis zum «Versagen der Therapie», definiert als Progression, Relapse nach Response, Beginn einer neuen Lymphomtherapie, keine Response nach 4 Zyklen, Tod) gegenüber CVP signifikant besser ab (25,9 Monate gegenüber 6,7 Monaten, p <0,0001).

Induktionstherapie und anschliessende Erhaltungstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten:

In einer prospektiven, offenen, internationalen Multizenterstudie der Phase III erhielten 1193 Patienten mit einem vorgängig unbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) oder R-FCM (n= 44) nach Wahl des Prüfarztes. Insgesamt 1078 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an (ORR 99%); von diesen wurden 1018 randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit MabThera (n= 505) oder einer Beobachtung (n= 513) zugeordnet.

Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in einer Dosierung von 375 mg pro m2 Körperoberfläche alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren.

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung verbesserte die Erhaltungstherapie mit MabThera bei Patienten mit vorgängig unbehandeltem follikulärem NHL gegenüber den Patienten ohne Erhaltungstherapie den primären Endpunkt – das durch den Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) – klinisch bedeutsam und statistisch signifikant. Diese Verbesserung des PFS wurde durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) bestätigt.

Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera wurde auch bei den sekundären Endpunkten ereignisfreies Überleben (Event-free survival, EFS) und Gesamtansprechrate (Overall response rate, ORR) festgestellt (Tabelle 1).

Tabelle 1: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse bei Anwendung von MabThera als Erhaltungstherapie vs. Beobachtung

BeobachtungRituximabHR (95% KI)p-Wert
Nach 2 JahrenN=513N= 505
median PFSNENE0.50 (0.39, 0.64)<0.0001
median EFS37.8NE0.54 (0.43, 0.69)<0.0001
median OSNENE0.89 (0.45, 1.74)0.725
ORR219/398 (55%)288/389 (74%)-<0.00015

BeobachtungRituximabHR (95% KI)p-Wert
Nach 6 JahrenN= 513N= 505
median PFS49NE0.58 (0.48. 0.69)<0.0001
median EFS48NE0.61 (0.51, 0.72)<0.0001
median OSNENE1.02 (0.71, 1.47)0.896
ORR309/509 (61%)395/500 (74%)-<0.0001

In allen untersuchten Subgruppen wie Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (<60 Jahre, ≥60 Jahre), FLIPI-Score (1, 2 oder 3), Induktionstherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-FCM) und unabhängig von der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR oder PR) konnte der Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera übereinstimmend bestätigt werden.

Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidiviertem oder refraktären Patienten:

In einer offenen, internationalen, prospektiven Multizenterstudie der Phase III wurden 465 Patienten mit rezidivierendem/therapieresistentem follikulärem NHL in einem ersten Schritt aufgrund eines Randomisierungsschemas einer Induktionstherapie mit 6 Zyklen CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; N= 231) oder mit MabThera plus CHOP (R-CHOP, N= 234) zugeteilt. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Insgesamt wurden 334 Patienten, die im Anschluss an die Induktionstherapie eine vollständige oder partielle Remission erfahren hatten, in einem zweiten Schritt gemäss Randomisierungsschema einer Erhaltungstherapie mit MabThera (N= 167) oder einer Nachbeobachtung (N= 167) zugeteilt. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bestand aus einer Einzelinfusion von MabThera in der Dosis von 375 ​mg pro m2 Körperoberfläche alle 3 ​Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder während einer Höchstdauer von 2 ​Jahren.

Tabelle 2: Induktionsphase (31 Monate mediane Beobachtungsdauer)

CHOP

R-CHOP

p-Wert

Primäre Wirksamkeitsparameter

ORR

74%

87%

0,0003

CR

16%

29%

0,0005

PR

58%

58%

0,9449

Sekundäre Wirksamkeitsparameter

OS (Median)

NR

NR

0,0508

PFS (Median)

19,4 Monate

33,2 Monate

0,0001

NR = nicht erreicht; ORR = Globale Ansprechrate (Overall reponse rate); CR = vollständige Response; PR = partielle Response; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben

Für Patienten, die gemäss Randomisierungsschema der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt worden waren, betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 28 ​Monate. Die Erhaltungstherapie mit MabThera bewirkte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, PFS (Zeitraum von der Randomisierung für die Erhaltungsphase bis zum Auftreten eines Rezidivs, dem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod des Patienten), gegenüber der alleinigen Nachbeobachtung (p <0,0001, Log-Rank-Test). Die mediane Dauer des PFS betrug in der Gruppe MabThera 42,2 ​Monate, gegenüber 14,3 ​Monaten in der Nachbeobachtungsgruppe. Gemäss der Cox-Regressionsanalyse wurde das Risiko, dass die Krankheit fortschreitet oder der Patient verstirbt, durch die Erhaltungstherapie mit MabThera im Vergleich zur Nachbeobachtung um 61% verringert (95%-CI: 45%-72%). Die Kaplan-Meier-Schätzung der PFS-Raten nach 12 ​Monaten betrug 78% unter der Erhaltungstherapie mit MabThera, gegenüber 57% in der Nachbeobachtungsgruppe. Die Analyse des Gesamtüberlebens bestätigte den bedeutenden Nutzen der Erhaltungstherapie mit MabThera gegenüber der Nachbeobachtung (p= 0,0039, Log-Rank-Test). Die Erhaltungstherapie mit MabThera verringerte das Sterberisiko um 56% (95%-CI: 22%-75%).

Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit MabThera signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38,8 ​Monate gegenüber 20,1 ​Monaten, p <0,0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%-64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit MabThera die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53,7 gegenüber 16,5 ​Monaten, p= 0,0003, Log-Rank-Test) (Tabelle 3). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%-82%).

Tabelle 3: Erhaltungsphase (28 Monate mediane Beobachtungsdauer)

Wirksamkeitsparameter

Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Dauer bis zum Eintritt eines Ereignisses (Monate)

Nachbeobachtung(N= 167)

MabThera(N= 167)

Log-Rank-Testp-Wert

Progressionsfreies Überleben (PFS)

14,3

42,2

<0,0001

Gesamtüberlebenszeit

NR

NR

0,0039

Dauer bis zur erneuten Lymphomtherapie

20,1

38,8

<0,0001

Krankheitsfreies Überlebena

16,5

53,7

0,0003

NR: nicht erreicht; a = nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten

Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 ​Jahren) mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 ​mg/m2, Doxorubicin 50 ​mg/m2, Vincristin 1,4 ​mg/m2 bis maximal 2 ​mg am ersten Tag und Prednison 40 ​mg/m2/Tag vom 1. bis 5. ​Tag) alle 3 ​Wochen während 8 Behandlungszyklen oder MabThera 375 ​mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). MabThera wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht. Die Untersuchung der Wirksamkeit umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und erfolgte während einer Nachbeobachtungsdauer (Median) von zirka 31 ​Monaten. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass R-CHOP die Dauer der ereignisfreien Überlebenszeit (hierbei handelte es sich um den primären Wirksamkeitsparameter; Ereignisse waren: Tod, Rezidiv oder Fortschreiten des Lymphoms bzw. Einleitung einer neuen Lymphomtherapie) signifikant verlängerte (p= 0,0001). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebensdauer betrugen 35 ​Monate für die Behandlungsgruppe mit R-CHOP, gegenüber 13 ​Monaten für die Behandlungsgruppe mit CHOP. Dies entspricht einer Risikoreduktion um 41%. Nach 24 ​Monaten lagen die Schätzungen für die globale Überlebensrate bei 68,2% für die R-CHOP-Gruppe, verglichen mit 57,4% für die CHOP-Gruppe. In einer weiteren Analyse nach 60 ​Monaten wurde der Vorteil von R-CHOP über CHOP bestätigt: die globale Überlebensrate nach R-CHOP lag bei 62,4% verglichen mit 50,8% in der CHOP-Gruppe (p= 0,0071). Dies entspricht einer Risikoreduktion im Überleben von 32%.

Die Analyse aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreie Überlebenszeit, krankheitsfreie Überlebenszeit, Ansprechdauer) verifizierte den therapeutischen Nutzen von R-CHOP gegenüber CHOP. Die komplette Ansprechrate nach dem 8. Behandlungszyklus betrug in der R-CHOP-Gruppe 76,2% und in der CHOP-Gruppe 62,4% (p= 0,0028). Das Risiko einer Krankheitsprogression wurde um 46% und das Risiko eines Rezidivs um 51% gesenkt.

In allen Untergruppen von Patienten (Geschlecht, Alter, altersadaptierter Internationaler Prognostischer Index [IPI], Ann-Arbor-Klassifizierung, ECOG, β2-Mikroglobulin, LDH, Albumin, B-Symptome, hohe Tumorlast, extranodaler Befall, Knochenmarkbeteiligung) lagen die Risikoverhältnisse bezüglich der ereignisfreien Überlebenszeit und der globalen Überlebensdauer (R-CHOP gegenüber CHOP) unter 0,83 bzw. 0,95. Die Behandlung mit R-CHOP korrelierte mit verbesserten Resultaten sowohl für Patienten mit hohem als auch mit niedrigem Risiko gemäss altersadaptiertem IPI.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

In zwei offenen randomisierten Studien wurden insgesamt 817 nicht vorbehandelte und 552 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL randomisiert und erhielten entweder eine FC Chemotherapie (25 ​mg/m2 Fludarabin, 250 ​mg/m2 Cyclophosphamid am Tag 1 bis 3) alle 4 ​Wochen für 6 Zyklen oder MabThera in Kombination mit FC (R-FC). MabThera wurde im ersten Zyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 ​mg/m2 verabreicht sowie in jedem anschliessenden Behandlungszyklus am Tag 1 in einer Dosierung von 500 ​mg/m2.

In der Erstlinien-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt in der R-FC Gruppe 42,8 ​Monate und in der FC Gruppe 32,5 ​Monate (p <0,0001)). Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte einen Überlebensvorteil im R-FC Arm (p= 0,0427).

Die Gesamtansprechrate betrug 86,1% vs. 72,7%, das komplette Ansprechen (CR) 36,0% vs. 17,2% (p <0,0001).

In der Studie mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) 30,6 Monate in der R-FC Gruppe und 20,6 Monate in der FC Gruppe (p= 0,0002). Das mediane Gesamtüberleben wurde im R-FC Arm noch nicht erreicht und beträgt im FC Arm 51,9 Monate.

Die Gesamtansprechrate betrug 69,9% vs. 58,0%, das komplette Ansprechen (CR) 24,3% vs. 13,0% (p <0,0007).

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera zur Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien nachgewiesen.

Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 ​Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 ​Tagen je eine i.v. Infusion zu 1'000 ​mg MabThera, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 ​mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10-25 ​mg/Woche) sowie 60 ​mg Prednison oral vom 2.-7. ​Tag bzw. 30 ​mg vom 8.-14. ​Tag nach der ersten Infusion.

Die Patienten wurden zur Ermittlung der langfristigen Endpunkte über die 24. ​Woche hinaus nachbeobachtet; hierzu gehörte auch eine radiographische Beurteilung in der 56. ​Woche. Während dieser Zeit erhielten die Patienten unter Umständen weitere Therapiezyklen mit Rituximab gemäss einem unverblindeten Prüfplan für die erweiterte Studie.

Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3× 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2× 1'000 ​mg und 2× 500 ​mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1-5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.

Studie 3 (WA16291) war eine kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie zur Beurteilung von Rituximab als Monotherapeutikum bzw. in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einem oder mehreren DMARDs nicht angesprochen hatten.

Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben erhielten (10-25 ​mg pro Woche).

Auswirkung auf die Krankheitsaktivität

In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2× 1'000 ​mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.

Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen Komponenten der ACR-Response festgestellt (druckempfindliche und geschwollene Gelenke, globale Beurteilung durch Patient und Arzt, HAQ Disability Index Score, Schmerzbeurteilung sowie C-reaktives Protein (mg/dl).

Tabelle 4: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 ​Wochen (ITT-Population)

ACR-Response

Placebo + MTX

Rituximab + MTX2× 1’000 mg

Rituximab + MTX2× 500 mg

Studie 1(WA17042)1

N= 201RF-positive und-negative Patienten

N= 298RF-positive und-negative Patienten

-

ACR20

36 (18%)

153 (51%)3

-

ACR50

11 (5%)

80 (27%)3

-

ACR70

3 (1%)

37 (12%)3

-

Studie ​2(WA17043)2

N= 143RF-positive und-negative Patienten

N= 185RF-positive und-negative Patienten

N= 123RF-positive Patienten

ACR20

45 (31%)

96 (52%)4

68 (55%)4

ACR50

19 (13%)

61 (33%)4

40 (33%)4

ACR70

6 (4%)

28 (15%)4

16 (13%)5

Studie ​3(WA16291)2

N= 40RF-positive Patienten

N= 40RF-positive Patienten

-

ACR20

15 (38%)

28 (70%)5

-

ACR50

5 (13%)

17 (43%)5

-

ACR70

2 (5%)

9 (23%)5

-

1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer

2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs

3 p≤0,0001; 4 p≤0,001; 5 p <0,05

RF = Rheumafaktor

In der Studie 3 (WA16291) wurde in einem zusätzlichen Behandlungsarm die Wirksamkeit von Rituximab in der Monotherapie untersucht. Dabei betrug die ACR20-Response 65%, während sie für Methotrexat allein 38% betrug (p= 0,025).

Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (Tabelle 5).

Tabelle 5: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 ​Wochen (ITT-Population)

Placebo + MTX

Rituximab + MTX2× 1’000 mg

Rituximab + MTX2× 500 mg

Studie ​1 (WA17042)1

N= 201RF-positive und-negative Patienten

N= 298RF-positive und-negative Patienten

-

DAS28-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)]

-0,4 (1,2)

-1,9 (1,6)*

-

EULAR-Response (%)

Keine

78%

35%

-

Moderat

20%

50%*

-

Gut

2%

15%

-

Studie ​2 (WA17043)2

N= 143RF-positive und-negative Patienten

N= 185RF-positive und-negative Patienten

N= 123RF-positive Patienten

Durchschnittliche DAS28-Veränderung (Standardabweichung)

-0,8 (1.4)

-2,0 (1,6)

-1,9 (1,4)

EULAR-Response

Keine

61%

37%

28%

Moderat

35%

40%

59%

Gut

4%

23%

14%

Studie ​3 (WA16291)2

N= 40RF-positive Patienten

N= 40RF-positive Patienten

-

DAS-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)]

-1,3 (1,2)

–2,6 (1,3)

-

EULAR-Response

Keine

50%

18%

-

Moderat

45%

63%

-

Gut

5%

20%

-

1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer

2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs

*p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet.

RF = Rheumafaktor

Radiographisch ermitteltes Ansprechen

In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten MabThera zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. ​Woche die Patienten der Gruppe MabThera + MTX eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, bis zu 56 ​Wochen zu keiner weiteren Erosion (Tabelle 6).

Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter MabThera (2× ​1'000 ​mg) + MTX im Vergleich zu MTX allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.

Tabelle 6: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)

Plazebo + MTX

Rituximab + MTX(2× 1'000 ​mg)

Studie WA17042 (TNF-IR)

N= 184

N= 273

Durchschnittliche Änderung gegenüber der Baseline:

Modifizierter Total Sharp Score

2,31

1,00

Erosions-Score

1,32

0,59

Score für Gelenkspaltverschmälerung

0,99

0,41

Anteil von Patienten ohne radiologische Veränderungen

46%

53%

Anteil von Patienten ohne erosive Veränderungen

52%

61%

Auswirkung auf die Lebensqualität

Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; Tabellen 7 und 8) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.

Tabelle 7: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. ​Woche nach Kategorien

Studie ​1 (WA17042)

Studie ​2 (WA17043)

Placebo + MTXN= 197

Rituximab+ MTXN= 294

Placebo+ MTXN= 141

Rituximab+ MTXN= 178

Geistige Gesundheit

Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung)

1,3 (9,4)

4,7 (11,8)

1,8 (8,0)

3,2 (11,2)

p-Wert*

0,0002

Verbessert

40 (20%)

111 (38%)

29 (21%)

60 (34%)

Unverändert

128 (65%)

144 (49%)

99 (70%)

90 (51%)

Verschlechtert

29 (15%)

39 (13%)

13 (9%)

28 (16%)

p-Wert*

0,0015

Körperliche Gesundheit

Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung)

0,9 (5,7)

5,8 (8,5)

1,96 (6,3)

6,1 (8,2)

p-Wert*

<0,0001

Verbessert

25 (13%)

141 (48%)

37 (26%)

88 (49%)

Unverändert

158 (80%)

136 (46%)

92 (65%)

81 (46%)

Verschlechtert

14 (7%)

17 (6%)

12 (9%)

9 (5%)

p-Wert*

<0,0001

* Die Daten von Studie 2 (WA17043) wurden keinem Test unterzogen

Kategorie Veränderung der geistigen Gesundheit: Veränderung >6,33 = Verbessert,

-6,33< = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert.

Kategorie Veränderung der körperlichen Gesundheit: Veränderung >5,42 = Verbessert,

-5,42< = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert

Tabelle 8: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. ​Woche von Studie 1 (WA17042)

Response in der24. Woche:Veränderung gegenüberAusgangswert

Placebo + MTX1N= 201Mittelwert(Standardabweichung)

Rituximab + MTX1N= 298Mittelwert(Standardabweichung)

p-Wert

HAQ2

-0,1 (0,5)

-0,4 (0,6)

<0,0001

FACIT-F3

-0,5 (9,8)

-9,1 (11,3)

<0,0001

1 Methotrexat

2 Health assessment questionnaire (HAQ)

3 Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)

Nach 24 ​Wochen war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, bei dem sich eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigte (definiert als Abnahme des individuellen Gesamtwertes um >0,25) unter Rituximab grösser als unter Methotrexat allein.

Laborwerte

Bei ungefähr 10% der Patienten mit rheumatoider Arthritis fiel der Test auf HACA in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden. Das Auftreten von HACA könnte einhergehen mit stärkeren Infusionsreaktionen oder allergischen Reaktionen nach der zweiten Infusion nachfolgender Therapiezyklen. Eine fehlende B-Zell-Depletion nach weiteren Behandlungszyklen wurde nur selten beobachtet.

In einer der Studien waren 15 von 308 (4,8%) der mit MabThera und 8 von 209 (3,8%) der mit Methotrexat allein behandelten Patienten am 1. ​Tag negativ bezüglich antinukleärer Antikörper (ANA) und wurden in der 16. und/oder der 24. ​Woche ANA-positiv. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen Patienten lieferte keinerlei Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.

Bei Rheumafaktor- (RF-) positiven Patienten wurden in allen drei Studien nach der Behandlung mit MabThera ein deutlicher Rückgang der Rheumafaktor-Konzentrationen beobachtet (Bereich: 45-64%).

Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit MabThera im Allgemeinen im Normalbereich, mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach der Behandlung. Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella, Tetanustoxoid, Grippe und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit MabThera während 24 ​Wochen stabil.

Die Auswirkung von Rituximab auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus von Rituximab auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit Rituximab – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter Rituximab im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.

Studie mit einer verkürzten Infusionsdauer von 2 Stunden bei der zweiten Infusion und bei Folgeinfusionen

In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen TNF-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit MTX behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit MabThera. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die MabThera naïv waren (n= 306), und solche, die bereits eine Behandlung mit MabThera erhalten hatten (n= 45).

Die Patienten erhielten 2 Zyklen MabThera mit je 2× 1‘000 mg + MTX, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende Infusionsreaktion (IRR) entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.

Die primäre Zielsetzung dieser Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion an Tag 15) über 2 Stunden.

Inzidenz, Art und Schweregrad der IRR entsprachen denen, die bereits in der Vergangenheit bei Infusionen mit langer Dauer beobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet. Ein direkter Vergleich zur Infusion über 3 Stunden 15 Minuten liegt nicht vor. Von den 337 Patienten, welche die Infusion an Studientag 15 erhielten, traten jedoch bei 10 Patienten, die bei der ersten Infusion keine Reaktion gezeigt hatten, bei der Infusion an Tag 15 IRR (Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesie) 1. oder 2. Grades auf. Einer dieser Patienten brach die Studie aufgrund der IRR ab (Urtikaria 2. Grades).

ANCA-assoziierte Vaskulitis

Insgesamt wurden 197 Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in eine aktiv kontrollierte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Non-Inferiority Studie aufgenommen und behandelt. Die Patienten waren 15 Jahre alt oder älter, und bei ihnen wurde entweder eine schwere aktive Granulomatose mit Polyangiitis, auch bekannt als Morbus Wegener (75% der Patienten) oder eine mikroskopische Polyangitis (24% der Patienten) gemäss den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensuskonferenz diagnostiziert (bei 1% der Patienten war der ANCA-assoziierter Vaskulitis Typ unbekannt).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 ​mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3-6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder MabThera (375 ​mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1000 ​mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 ​mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 ​mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.

Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 ​Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von MabThera gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 ​Monaten (Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im MabThera-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.

Eine Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter ANCA-assoziierter Vaskulitis als auch bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung festgestellt.

Tabelle 9: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)

MabThera(N= 99)

Cyclophosphamid(N= 98)

Behandlungsunterschied(MabThera – Cyclophosphamid)

Rate

63,6%

53,1%

10,6%

95,1% CI

(54,1%, 73,2%)

(43,1%, 63,0%)

(-3,2%, 24,3%)

In der RAVE-Studie erhielten die Patienten in der Rituximab-Behandlungsgruppe keine Erhaltungstherapie, wohingegen die Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Induktion einer Remission eine Azathioprin-Erhaltungstherapie erhielten. Die Erhaltung der Wirksamkeit in der RAVE-Studie wurde nach 12 und 18 Monaten beurteilt; wichtigste sekundäre Endpunkte der Studie waren die vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten. In der Rituximab-Gruppe befanden sich 44% der Patienten nach 6 und 12 Monaten und 38% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission. Von den Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) behandelt wurden, befanden sich 38% nach 6 und 12 Monaten und 31% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission.

Pharmakokinetik

Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1’000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).

Distribution:

Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state betrug ca. 4,6 l (Bereich 1,7 bis 7,51 l).

Elimination:

Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut. Die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20,8 bis 24 Tage (zwischen 6,1 und 52 Tage). Die Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.

Spezielle Populationen:

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab.

Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht untersucht. Die Kombination von MabThera und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.

Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Javaneraffen durchgeführt worden, denen Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zwischen MabThera und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.

MabThera darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Lösungen gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflaschen im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Die infusionsbereite Lösung von MabThera ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2-8°C und während 12 Stunden bei 15-25°C stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

MabThera ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.

Die erforderliche Menge von MabThera ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wässrige Kochsalzlösung oder 5%ige wässrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muss unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

54378 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

März 2015.

Verwendung dieser Informationen

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