Serdolect Filmtabl 16 Mg 28 Stk

Serdolect Filmtabl 16 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sertindol.

Hilfsstoffe:

Tablettenkern: Maisstärke, Lactosemonohydrat, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Color: Titaniumdioxid (E171), zusätzlich enthalten die 4 mg Filmtabletten gelbes Eisenoxid (E172), die 12 mg Filmtabletten gelbes und rotes Eisenoxid (E172), die 16 mg Filmtabletten rotes Eisenoxid (E172) und die 20 mg Filmtabletten gelbes, rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 4 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg Sertindol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Schizophrenie

Aufgrund kardiovaskulärer Sicherheitsbedenken sollte Serdolect nur bei Patienten mit Schizophrenie angewendet werden, die zumindest mit einem anderen Antipsychotikum ungenügenden Behandlungserfolg und/oder ungenügende Verträglichkeit zeigten.

Serdolect sollte in Notfallsituationen nicht zur raschen Beherrschung akuter Erregungszustände verabreicht werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Serdolect wird einmal täglich eingenommen, mit oder ohne Mahlzeiten.

Bei Patienten, bei denen eine Sedierung erforderlich ist, können gleichzeitig Benzodiazepine verabreicht werden.

Hinweis: Eine EKG-Überwachung ist vor und während der Behandlung mit Serdolect erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Studien haben gezeigt, dass Serdolect das QT-Intervall in einem grösseren Ausmass verlängert als einige andere Antipsychotika. Serdolect sollte daher nur bei Patienten mit Schizophrenie angewendet werden, die zumindest mit einem anderen Antipsychotikum ungenügenden Behandlungserfolg und/oder ungenügende Verträglichkeit zeigten.

Ärzte, die Serdolect verordnen, sollten die erforderlichen Sicherheitsmassnahmen vollständig befolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Titration

Die Therapie mit Serdolect sollte mit 4 mg täglich begonnen werden. Die Dosis wird alle 4-5 Tage um 4 mg gesteigert (Titration) bis zur optimalen Erhaltungsdosis, die im Bereich von 12-20 mg liegt.

Aufgrund der α1-blockierenden Wirkung von Serdolect kann während der anfänglichen Dosis-Titrationsphase orthostatische Hypotonie auftreten. Eine Anfangsdosis von 8 mg oder eine zu rasche Dosiserhöhung heben das Risiko für eine orthostatische Hypotonie deutlich an.

Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis bis auf 20 mg/Tag erhöht werden. Nur in Ausnahmefällen sollte die Höchstdosis von 24 mg angewandt werden, da klinische Studien nicht eindeutig zeigen konnten, dass Dosierungen über 20 mg wirksamer waren, und im oberen Dosisbereich QT-Verlängerungen verstärkt auftraten.

Der Blutdruck sollte während der Titrationsphase sowie in der frühen Erhaltungsphase kontrolliert werden.

Die volle antipsychotische Wirkung tritt nach 2-4 Wochen ein.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Geriatrie

Eine pharmakokinetische Studie zeigte keine Unterschiede zwischen jungen und älteren Patienten.

Für Patienten über 65 Jahre liegen jedoch nur begrenzt Daten aus klinischen Studien vor. Mit einer Behandlung sollte erst nach Durchführung einer gründlichen kardiovaskulären Untersuchung begonnen werden.

Langsamere Titration und tiefere Erhaltungsdosen können bei älteren Patienten angezeigt sein, da diese eventuell eine grössere Sensibilität gegenüber den kardiovaskulären Effekten von Sertindol haben könnten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis zu einem Alter von 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Serdolect wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion

Serdolect kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen in der üblichen Dosierung angewandt werden. Die Pharmakokinetik von Serdolect wurde durch Hämodialyse nicht beeinflusst.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung sind eine langsamere Dosis-Titration sowie eine niedrigere Erhaltungsdosis angezeigt.

Behandlungsunterbruch mit Serdolect

Bei Patienten mit einem Behandlungsunterbruch mit Serdolect von weniger als einer Woche ist eine nochmalige einschleichende Dosierung nicht notwendig, die Erhaltungsdosis kann wieder weiter gegeben werden. Bei längerem Behandlungsunterbruch sollte der einschleichende Dosierungsplan hingegen eingehalten werden.

Vor erneuter Titration von Serdolect sollte ein EKG abgeleitet werden.

Wechsel von anderen Antipsychotika

Wenn Patienten von einem anderen oralen Antipsychotikum zu Serdolect wechseln, soll die Behandlung mit Serdolect gemäss dem empfohlenen Titrationsplan begonnen werden, wobei die anderen oralen Neuroleptika graduell oder sofort abgesetzt werden.

Patienten, die mit einem Depot-Antipsychotikum behandelt wurden, beginnen anstelle der geplanten nächsten Injektion die Therapie mit Serdolect gemäss Titrationsplan.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Sertindol oder einem der Hilfsstoffe von Serdolect.

Serdolect ist bei Patienten mit bekannter unbehandelter Hypokaliämie und solchen mit unbehandelter Hypomagnesiämie kontraindiziert.

Patienten mit anamnestisch bekannten klinisch relevanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Arrhythmien oder Bradykardie (<50 Schläge pro Minute) dürfen Serdolect nicht einnehmen.

Eine Behandlung mit Serdolect ist ausserdem bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder dieser Krankheit in der Familienanamnese und bei Patienten mit bekannter erworbener QT-Verlängerung (QTc-Intervall >450 msec (Männer), bzw. >470 msec (Frauen)) kontraindiziert.

Begleitmedikationen, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung hervorrufen, stellen eine Kontraindikation für eine Serdolect-Behandlung dar. Zu diesen Arzneimitteln zählen:

  • Antiarrhythmika der Klasse Ia und III (z.B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid)
  • einige Neuroleptika (z.B. Haloperidol, Quetiapin)
  • einige Makrolide (z.B. Erythromycin)
  • einige Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Astemizol)
  • einige Chinolonantibiotika (z.B. Gatifloxacin, Moxifloxacin)

Diese Liste ist nicht vollständig; einzelne andere Medikamente, die bekanntlich auch das QT-Intervall verlängern (z.B. Cisaprid, Lithium), sind ebenfalls kontraindiziert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Sertindol und Medikamenten, die bekanntermassen die Leberenzyme Cytochrom P450 3A hemmen (siehe «Interaktionen»), ist kontraindiziert. Zu den entsprechenden Klassen gehören:

  • systemische Behandlung mit «Azol»-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Ketoconazol)
  • einige Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin)
  • einige Kalzium-Antagonisten (z.B. Diltiazem, Verapamil)
  • HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Indinavir)

Diese Liste ist nicht vollständig; einzelne andere Medikamente, die bekanntlich ebenfalls die CYP3A-Enzyme stark hemmen (z.B. Cimetidin) sind ebenfalls kontraindiziert.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen Sertindol nicht einnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herzkreislauf:

In klinischen Studien wurde beobachtet, dass Serdolect das QT-Intervall stärker verlängert als einige andere Neuroleptika. Die mittlere QT-Verlängerung ist am oberen Ende des empfohlenen Dosisbereichs (20 und 24 mg) stärker ausgeprägt. Die Verlängerung des QTc-Intervalls birgt bei einigen Arzneimitteln das Risiko, Arrhythmien vom Typ Torsade de pointes (TdP) (einer lebensbedrohlichen polymorphen Kammertachykardie) sowie einen plötzlichen Tod hervorzurufen. Klinische und nichtklinische Daten konnten jedoch nicht belegen, dass Serdolect ein grösseres arrhythmogenes Potential als andere Antipsychotika hat. Daher sollte Serdolect nur bei Patienten mit Schizophrenie angewendet werden, die zumindest mit einem anderen Antipsychotikum ungenügenden Behandlungserfolg und/oder ungenügende Verträglichkeit zeigten.

Ärzte, die Serdolect verordnen, sollten die erforderlichen Sicherheitsmassnahmen vollständig einhalten.

EKG-Kontrolle:

  • EKG-Kontrollen sind vor und während der Behandlung mit Serdolect erforderlich.
  • Serdolect ist kontraindiziert, wenn bei Behandlungsbeginn bei männlichen Patienten ein QTc-Intervall von >450 msec und bei weiblichen Patienten von >470 msec beobachtet wird.
  • EKG-Kontrollen sollten zu Behandlungsbeginn, darauf nach Erreichen des Steady-State nach etwa 3 Wochen oder Erreichen einer Dosis von 16 mg, und wieder nach einer Behandlungsdauer von 3 Monaten durchgeführt werden.
  • Während der Erhaltungstherapie ist alle drei Monate ein EKG erforderlich.
  • Während der Erhaltungstherapie sind vor und nach jeder Dosiserhöhung EKG-Aufzeichnungen vorzunehmen.
  • Ein EKG wird nach jeder zusätzlichen Gabe oder Erhöhung der Dosis einer Begleitmedikation, die zu einer Erhöhung der Sertindol-Konzentration führen könnte, empfohlen (siehe «Interaktionen»).
  • Wird während der Behandlung mit Serdolect ein QTc-Intervall von mehr als 500 msec gemessen, sollte die Behandlung mit Serdolect abgebrochen werden.
  • Werden bei den Patienten Symptome wie Palpitationen, Konvulsionen oder Synkope beobachtet, die ein Zeichen für das Auftreten von Arrhythmien sein könnten, sollte der verschreibende Arzt umgehend eine Untersuchung einschliesslich eines EKGs einleiten.
  • Das EKG wird idealerweise morgens abgeleitet und für die Berechnung des QTc-Intervalls sind die Bazett- oder die Fridericia-Formel zu bevorzugen.

Das Risiko einer QT-Verlängerung steigt bei Anwendung einer Begleitmedikation, die das QTc-Intervall verlängert oder den Metabolismus von Sertindol hemmt (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten, bei denen das Risiko einer erheblichen Elektrolytenentgleisung vorliegt, sind vor Behandlungsbeginn mit Serdolect die Kalium- und Magnesiumserumspiegel zu bestimmen. Gegebenenfalls sind vor Aufnahme einer Behandlung dann niedrige Kalium- und Magnesiumspiegel zu korrigieren. Treten Erbrechen, Durchfall oder andere Störungen des Elektrolytenhaushalts auf, oder wird eine Behandlung mit kaliumentziehenden Diuretika durchgeführt, ist eine Kontrolle der Kaliumspiegel im Serum angebracht.

Aufgrund der α1-blockierenden Wirkung von Sertindol können während der anfänglichen Dosis-Titrationsphase orthostatische Symptome auftreten.

Neuroleptika können die Wirkung von L-Dopa- und Dopamin-Agonisten hemmen. Serdolect sollte bei Patienten mit Morbus Parkinson vorsichtig eingesetzt werden.

Einige SSRI's wie Fluoxetin und Paroxetin (potente CYP2D6-Hemmer) können die Plasmaspiegel von Sertindol um den Faktor 2-3 erhöhen. Eine Kombinationstherapie mit Serdolect und diesen Arzneimitteln sollte daher nur unter besonderer Vorsicht und bei positiver Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Eine niedrigere Erhaltungsdosis von Serdolect kann erforderlich sein und eine sorgfältige EKG-Kontrolle sollte vor und nach jeder Dosisänderung dieser Arzneimittel durchgeführt werden (siehe «Interaktionen»).

Serdolect sollte bei Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Interaktionen»).

Von Hyperglykämie oder der Verschlimmerung eines bereits bestehenden Diabetes während der Behandlung mit Sertindol wurde in sehr seltenen Fällen berichtet. Eine adäquate klinische Überwachung ist bei diabetischen Patienten und bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes Mellitus ratsam.

Risiko für das Auftreten von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen:

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Sertindol sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden. Aufgrund des erhöhten Risikos von schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen bei älteren Menschen, sollte Sertindol bei Patienten über 65 Jahren nur mit Vorsicht angewendet werden. Mit einer Behandlung sollte erst nach einer gründlichen kardiovaskulären Untersuchung begonnen werden.

Venöse Thromboembolien:

Unter Behandlung mit Neuroleptika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, zeigen oftmals erworbene Risikofaktoren für VTE. Deshalb sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Sertindol identifiziert und präventive Massnahmen ergriffen werden.

Erhöhtes Todesfallrisiko bei älteren Personen mit Demenz:

Die Daten von zwei grossen Anwendungsbeobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz, welche mit Neuroleptika behandelt werden, ein leicht erhöhtes Todesfallrisiko haben im Vergleich zu Nicht-Behandelten. Es existieren nicht genügend Daten, um eine abschliessende Beurteilung des genauen Ausmasses des Risikos zu geben. Die Ursache des erhöhten Risikos ist nicht bekannt.

Sertindol ist nicht zugelassen zur Behandlung von demenz-bezogenen Verhaltensstörungen.

Herabgesetzte Leberfunktion:

Patienten mit leichten/mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollten genau beobachtet werden. Eine langsamere Dosis-Titration und eine niedrigere Erhaltungsdosis sind angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Tardive Dyskinesie:

Es wird angenommen, dass die tardive Dyskinesie durch eine Überempfindlichkeit der Dopaminrezeptoren in den Basalganglien aufgrund einer chronischen Rezeptorblockade durch Neuroleptika hervorgerufen wird. In klinischen Studien wurde eine niedrige Inzidenz (vergleichbar mit der von Placebo) von extrapyramidalen Symptomen unter Serdolect-Behandlung beobachtet. Dennoch wurde eine Langzeitbehandlung mit neuroleptischen Substanzen (vor allem mit höheren Dosierungen) mit dem Risiko der tardiven Dyskinesie in Verbindung gebracht. Treten Anzeichen einer tardiven Dyskinesie auf, sollte eine Dosisreduzierung oder ein Absetzen der Medikation erwogen werden.

Epileptische Anfälle:

Serdolect sollte bei Patienten mit einer Anamnese von epileptischen Anfällen mit Vorsicht angewandt werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom:

Ein potentiell gefährlicher Komplex von Symptomen, der als malignes neuroleptisches Syndrom bezeichnet wird, wird gelegentlich im Zusammenhang mit antipsychotischen Medikamenten festgestellt. Das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erfordert ein sofortiges Absetzen von antipsychotischen Medikamenten.

Absetz-Symptome:

Akute Absetz-Symptome, wie Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen und Schlaflosigkeit, wurden nach abruptem Absetzen von Antipsychotika beschrieben. Erneutes Auftreten von psychotischen Symptomen könnte auch erfolgen und das Auftreten von unwillkürlichen Bewegungsstörungen (wie Akathisie, Dystonie, Dyskinesie) wurde berichtet. Aus diesen Gründen ist ein schrittweises Absetzen ratsam.

Aufgrund des Gehaltes an Lactose-Monohydrat sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption Serdolect nicht einnehmen.

Interaktionen

Verlängerungen des QT-Intervalls infolge der Serdolect-Behandlung können durch die gleichzeitige Gabe von anderen Medikamenten, die auch das QT-Intervall erhöhen, verstärkt werden. Die gleichzeitige Gabe solcher Medikamente stellt daher eine Kontraindikation dar (siehe «Kontraindikationen»).

Solch eine Wechselwirkung kann z.B. zwischen Chinidin und Sertindol auftreten. Zusätzlich zum Einfluss auf die QT-Intervall-Verlängerung (siehe «Kontraindikationen») wird CYP2D6 durch Chinidin erheblich gehemmt.

Sertindol wird extensiv metabolisiert durch die CYP2D6 und CYP3A Isozyme des Cytochrom P450 Systems. CYP2D6 ist polymorph in der Population. Beide Isoenzyme können durch eine Reihe von psychotropen und anderen Medikamenten gehemmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP2D6: Bei Patienten, welche gleichzeitig Fluoxetin oder Paroxetin (starke CYP2D6-Hemmer) einnehmen, ist die Plasmakonzentration von Sertindol um den Faktor 2-3 erhöht. Aus diesem Grund sollte Sertindol nur mit grösster Vorsicht gleichzeitig mit diesen oder anderen CYP2D6-Hemmern verabreicht werden. Möglicherweise ist eine tiefere Erhaltungsdosis von Sertindol erforderlich, sowie eine sorgfältige EKG-Überwachung vor und nach jeder Dosisanpassung dieser Arzneimittel notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP3A: Geringfügige Erhöhungen (<25%) der Sertindol-Plasmakonzentration konnten für Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, ein CYP3A-Hemmer) und Calziumantagonisten (Diltiazem, Verapamil) nachgewiesen werden. Bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern könnte die Wirkung jedoch ausgeprägter sein (da die Metabolisierung von Sertindol über CYP2D6 wie auch CYP3A erfolgt). Da es nicht möglich ist, langsame CYP2D6 Metabolisierer routinemässig zu erfassen, ist die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Hemmern und Sertindol kontraindiziert, da dies zu signifikant erhöhten Sertindol-Spiegeln führen kann (siehe «Kontraindikationen»).

Der Sertindol-Stoffwechsel wird durch Substanzen deutlich erhöht, die CYP-Isoenzyme induzieren. Vor allem Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können die Plasmakonzentration von Sertindol um den Faktor 2-3 herabsetzen. Eine reduzierte antipsychotische Wirksamkeit bei Patienten, die diese Medikamente oder andere induzierende Stoffe einnehmen, kann eine Dosisanpassung im oberen Dosisbereich notwendig machen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von Sertindol während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen.

Sertindol war in tierexperimentellen Reproduktionsstudien nicht teratogen. In entsprechenden Studien beeinflusste die Substanz, bei Plasmakonzentrationen die unter den therapeutisch erzielten lagen, die Fertilität männlicher Mäuse und Ratten. In einer Peri-/Postnatal-Studie wurde beim Nachwuchs von mit humantherapeutisch relevanten Dosen von Sertindol behandelten weiblichen Ratten eine verminderte Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Beim Menschen wurden Nebenwirkungen wie Hyperprolaktinämie, Galaktorrhoe, Erektionsstörung, Ejakulationsstörung und Ausbleiben der Ejakulation berichtet. Diese Nebenwirkungen können einen negativen Einfluss auf die weibliche und/oder männliche Sexualfunktion und Fertilität haben. Die Wirkungen sind nach Absetzen reversibel.

Wenn eine klinisch signifikante Hyperprolaktinämie, Galaktorrhoe oder sexuelle Dysfunktion auftritt, sollte eine Dosisreduktion (wenn möglich) oder das Absetzen in Betracht gezogen werden.

Nicht-teratogene Effekte:

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Sertindol) einnahmen, besteht nach der Geburt das Risiko für extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugssymptome. Diese Symptome bei Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen oder Probleme beim Füttern einschliessen.

Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisation.

Sertindol soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ist während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies möglichst nicht abrupt geschehen.

Stillzeit

Es wurden keine Studien bei stillenden Müttern durchgeführt. Es ist jedoch zu erwarten, dass Sertindol in die Muttermilch übergeht.

Wenn eine Behandlung mit Serdolect für zwingend notwendig gehalten wird, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Serdolect wirkt nicht sedierend. Trotzdem wird Patienten angeraten, vom Autofahren und Bedienen von Maschinen abzusehen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien mit einer Inzidenz über 1%, die mit der Einnahme von Serdolect in Zusammenhang gebracht werden und häufiger waren als unter Placebo, sind (in abnehmender Reihenfolge der Häufigkeit): Rhinitis/nasale Kongestion, Ejakulationsstörungen (vermindertes Ejakulationsvolumen), Schwindel, Mundtrockenheit, orthostatische Hypotonie, Arthralgie, Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Dyspnoe, Parästhesien, Impotenz und QT-Verlängerungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Das Auftreten von extrapyramidalen Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Serdolect behandelt wurden, entspricht der Häufigkeit des Auftretens bei Patienten, die Placebo erhielten. Zusätzlich konnte in Placebo-kontrollierten Studien gezeigt werden, dass der Prozentsatz der Serdolect-Patienten, die eine Anti-EPS-Medikation benötigen, sich nicht von dem bei Placebogabe unterscheidet.

Einige der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, zum Beispiel die orthostatische Hypotension, treten zu Beginn der Behandlung auf und klingen unter fortgesetzter Behandlung ab.

Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aus Spontanmeldungen und Post-Marketing-Studien nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperprolaktinämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Parästhesie.

Gelegentlich: Synkope, Konvulsionen, Bewegungsstörungen (vor allem tardive Dyskinesie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Fälle eines Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzerkrankungen

Häufig: Periphere Ödeme, QT-Verlängerung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Torsade de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufigkeit unbekannt: Fälle von venösen Thromboembolien, einschliesslich Fälle von Lungenembolie und von tiefer Venenthrombose, wurden unter Antipsychotika Therapie berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Rhinitis/nasale Kongestion (26.7%).

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Mundtrockenheit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelentzugssyndrom beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Ausbleiben der Ejakulation (15.6%).

Häufig: Ejakulationsstörung, Erektionsstörung, Impotenz.

Gelegentlich: Galaktorrhoe.

Untersuchungen

Häufig: Erythrozyten im Urin positiv, Leukozyten im Urin positiv.

Überdosierung

Die Erfahrungen mit Serdolect bei einer akuten Überdosierung sind beschränkt. Todesfälle sind aufgetreten. Es sind Fälle bekannt von Patienten, die sich nach Einnahme von mehreren Hundert mg (bis 840 mg) ohne Folgen wieder erholten. Zeichen einer Überdosierung waren Somnolenz, undeutliches Sprechen, Tachykardie, Hypotension und vorübergehende Verlängerung des QTc-Intervalls.

Es wurden auch Fälle von Torsade de pointes (TdP) beobachtet, häufig in Zusammenhang mit Begleitmedikationen, die bekanntermassen TdP auslösen.

Behandlung: Bei akuter Überdosierung sind die Atemwege freizuhalten und eine ausreichende Sauerstoffversorgung ist sicherzustellen.

Es sollte sofort eine kontinuierliche Überwachung des EKGs und der Vitalzeichen eingeleitet werden. Bei Auftreten einer QTc-Verlängerung wird empfohlen, den Patienten bis zur Normalisierung des QTc-Intervalls zu überwachen. Die Halbwertszeit von 2 bis 4 Tagen für Sertindol ist dabei zu berücksichtigen.

Ein Venenkatheter sollte gelegt werden und die Verabreichung von aktivierter Kohle mit einem Abführmittel sollte erwogen werden.

Die Möglichkeit, dass mehrere Medikamente beteiligt sein könnten, sollte ferner in Betracht gezogen werden.

Es existiert kein spezifisches Antidot für Sertindol. Auch ist Sertindol nicht dialysierbar, deshalb sollten stützende Massnahmen ergriffen werden. Hypotension und Kreislaufkollaps sollten mit angemessenen Massnahmen wie intravenösem Flüssigkeitsersatz behandelt werden. Falls zur vaskulären Unterstützung sympathomimetisch wirkende Substanzen eingesetzt werden, sollten nicht Adrenalin oder Dopamin verwendet werden, da eine Betastimulation kombiniert mit der α1-antagonistischen Wirkung von Sertindol die Hypotension verschlimmern könnte.

Bei einer antiarrhythmischen Therapie mit Chinidin, Disopyramid oder Procainamid besteht theoretisch die Gefahr einer QT-Intervall verlängernden Wirkung, welche sich mit derjenigen von Sertindol addieren könnte.

In Fällen von schweren extrapyramidalen Symptomen sollten anticholinerge Medikamente verabreicht werden. Eine sorgfältige medizinische Überwachung sollte bis zur Genesung des Patienten fortgesetzt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05AE03

Wirkungsmechanismus

Es wird angenommen, dass das neuropharmakologische Profil von Sertindol als neuroleptische Substanz auf seinen selektiv hemmenden Effekt auf mesolimbische dopaminerge Neurone zurückzuführen ist und durch einen ausgewogenen hemmenden Effekt sowohl auf zentrale Dopamin D2- und Serotonin 5HT2-Rezeptoren als auch auf α1-adrenerge Rezeptoren bestimmt wird.

In pharmakologischen Tierversuchen hemmt Sertindol spontan aktive dopaminerge Neuronen im mesolimbischen ventralen tegmentalen Bereich des Hirns, ohne die dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta (SNC) zu beeinflussen. Letzteres ist von Bedeutung, da angenommen wird, dass die Hemmung der SNC-Aktivität am Auftreten von motorischen Nebenwirkungen beteiligt ist, die bei vielen antipsychotisch wirksamen Medikamenten auftreten.

Antipsychotische Medikamente sind bekannt dafür, dass sie infolge ihrer Dopaminblockierung die Serum-Prolaktin-Spiegel erhöhen. In Kurzzeitstudien wurde ein Anstieg beobachtet, die Werte blieben jedoch innerhalb des Normbereichs. In Langzeitstudien (1 Jahr) wurde kein Anstieg beobachtet.

Allerdings wurde nach Markteinführung gelegentlich von Hyperprolaktinämie und mit Prolaktin verbundenen Nebenwirkungen unter der Anwendung von Sertindol berichtet.

Sertindol hat keinen Effekt auf muskarinische und histaminische H1-Rezeptoren. Dies wird bestätigt durch die Abwesenheit von anticholinergen und sedativen Wirkungen, die in Verbindung stehen mit diesen Rezeptoren.

Weitere Informationen zu klinischen Studien:

Die SCoP-Studie (Sertindole Cohort Prospective Study) war eine multinationale Studie, die als grosse einfache Studie unter normalen Anwendungsbedingungen durchgeführt wurde und bei der die Gesamtmortalität, kardiale Sicherheit und Suizidalität unter Sertindol mit der unter Risperidon verglichen wurden. Die Studie war als prospektive, randomisierte, teilverblindete Studie mit zwei parallelen Gruppen angelegt; Sertindol (n = 4930) und Risperidon (n = 4928) mit Behandlungsperioden bis zu 4 Jahren.

Die Gesamtmortalität (der erste primäre Endpunkt) war für Sertindol und Risperidon ähnlich. Die Todesursachen unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die häufigste Todesursache bei Patienten, die mit Serdolect behandelt wurden, war kardial, mit einem signifikant höheren Risiko für kardiale Mortalität als bei der Risperidon-Gruppe.

Unter Sertindol traten 31 kardiale Todesfälle auf gegenüber 12 unter Risperidon (Hazard Ratio 2.84, 95% CI 1.45-5.5). Ebenso waren plötzliche Todesfälle unter Sertindol mit 13 Fällen deutlich häufiger als unter Risperidon mit 3 Fällen (Hazard Ratio 5.1, 95% CI 1.45-17.9).

Bei Patienten, die mit Sertindol behandelt wurden, wurde ein niedrigeres Risiko für Suizidversuche beobachtet, obwohl das Risiko für vollendeten Suizid zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant verschieden war.

Pharmakokinetik

Sertindol wird über die Leber ausgeschieden, und zwar mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 3 Tagen. Die Clearance von Sertindol nimmt bei wiederholter Gabe bis auf ungefähr 14 l/Stunde ab (bei Frauen ist die scheinbare Clearance etwa 20% niedriger als bei Männern, obwohl die auf die fettfreie Körpermasse korrigierten Clearance-Werte vergleichbar sind). Daher ist aufgrund einer Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit die Kumulierung nach wiederholter Gabe höher, als nach Extrapolation von Einzeldosenergebnissen zu erwarten wäre. Dennoch ist im Steady-State die Clearance dosisunabhängig und die Plasmakonzentrationen sind dosisproportional. Aufgrund des Polymorphismus beim Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) liegt eine mässig ausgeprägte interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Sertindol vor. Die Sertindol-Clearancewerte von Patienten, denen dieses Leberenzym fehlt, betragen nur die Hälfte oder ein Drittel der Werte von guten CYP2D6-Metabolisierern. Bei diesen schlechten Metabolisierern (bis zu 10% der Bevölkerung) werden daher die Plasmaspiegel das Zwei- bis Dreifache des Normalwertes betragen. Die Sertindol-Konzentration ist kein Prädiktor für die therapeutische Wirksamkeit bei einem einzelnen Patienten; die individuelle Dosiseinstellung wird daher am besten durch eine Beurteilung der therapeutischen Wirkung und der Verträglichkeit vorgenommen.

Absorption

Sertindol wird nach oraler Verabreichung gut absorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 10 Stunden erreicht. Verschiedene Dosierungen verhalten sich bioäquivalent. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme sowie Aluminium-Magnesium Antazida haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit oder das Ausmass der Sertindol-Absorption.

Distribution

Das Verteilungsvolumen (Vβ/F) von Sertindol nach wiederholter Dosierung beträgt ungefähr 20 l/kg. Sertindol ist zu etwa 99.5% an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumine und α1-azide Glykoproteine.

Sertindol dringt in die roten Blutkörperchen ein mit einem Blut/Plasma Verhältnis von 1.0. Sertindol durchdringt leicht die Blut-Hirn Schranke und die Plazentabarriere.

Bei Patienten, die mit den empfohlenen Dosen behandelt werden, liegen 90% der gemessenen Serumkonzentrationen unter 140 ng/ml (≈320 nmol/l).

Metabolismus

Zwei Metaboliten wurden im menschlichen Plasma identifiziert: Dehydrosertindol (Oxidation des Imidazolidinon-Rings) und Norsertindol (N-Desalkylierung). Die Konzentrationen von Dehydrosertindol und Norsertindol betragen im Steady-state etwa 80% beziehungsweise 40% der Muttersubstanz.

Die Aktivität von Sertindol beruht hauptsächlich auf der Muttersubstanz, die Metaboliten scheinen beim Menschen keine signifikante pharmakologische Wirkung zu haben.

Elimination

Sertindol und seine Metaboliten werden sehr langsam ausgeschieden, insgesamt werden 14 Tage nach Verabreichung 50-60% einer radioaktiv markierten oralen Dosis wiedergefunden. Etwa 4% der Dosis werden im Urin als Muttersubstanz plus Metaboliten ausgeschieden, wovon weniger als 1% der Dosis als Ausgangsverbindung vorliegt. Die Ausscheidung der restlichen Muttersubstanz und der restlichen Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Faeces.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Eine pharmakokinetische Studie zeigte keine Unterschiede zwischen jungen und älteren Patienten.

Reduzierte Nierenfunktion: Die Clearance von Sertindol ist unverändert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Dialysepatienten war ausserdem die Pharmakokinetik von Sertindol nicht beeinträchtigt.

Reduzierte Leberfunktion: Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ergab, dass die Clearance etwa um die Hälfte reduziert war.

Präklinische Daten

Eine QT-Verlängerung im EKG, möglicherweise infolge einer Hemmung des verzögerten Gleichrichter-Kaliumkanals (IKr, HERG), wurde in tierexperimentellen Studien beobachtet. In Kaninchen-Herzfasern und Purkinje-Fasern von Hunden fehlen für Sertindol jedoch die frühen Nachdepolarisationen. Frühe Nachdepolarisationen gelten als mitverantwortliche Auslöser von Torsade de pointes. Sertindol induzierte auch bei experimentell herbeigeführter schwerer Hypokalämie (1.5 mmol/l) und Bradykardie keine Kammerarrhythmien vom Typ Torsade de pointes in Kaninchenherzen nach operativer Entfernung des AV-Knotens.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden keine Hinweise auf teratogene Wirkungen gefunden. Viszerale und skelletale Anomalien des Kaninchens wurden bei maternal toxischen Dosen von 3 mg/kg beobachtet.

Nach oraler Verabreichung von Sertindol an Mäuse und Ratten zeigte sich nach Dosen ≥ 0.14 mg/kg, resultierend in systemischer Exposition kleiner/gleich der beim Menschen erwarteten Exposition, eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität. Die innerhalb von 7 Wochen reversible Verminderung der Fertilität männlicher adulter Tiere ist wahrscheinlich auf eine antagonistische Wirkung am α1-Adrenorezeptor sowie zusätzliche Interaktionen mit Serotoninrezeptoren und Prolaktinsekretion zurückzuführen.

In einer Peri-/Postnatalen-Studie an Ratten wurde eine erhöhte Mortalität sowie ein vermindertes Wachstum und eine verspätete Entwicklung der Jungtiere bei Dosierungen (≥0.6 mg/kg) festgestellt, die mit einer Wirkung auf das Muttertier verbunden waren und der empfohlenen Dosierung auf einer mg/m2 Basis entsprachen oder diese unterschritten. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) wurde mit kleiner 0.2 mg/kg ermittelt. Paarungshäufigkeit und Fertilität der Nachkommen von weiblichen Ratten, die Sertindol erhalten hatten, waren reduziert.

Sertindol erwies sich in einer Reihe von In vitro- und In vivo-Genotoxizitätsstudien als nicht toxisch. An Mäusen und Ratten durchgeführte Kanzerogenitätsstudien zeigten keine für die klinische Anwendung von Sertindol relevanten tumorigenen Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung

aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

53845 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.

Stand der Information

Juni 2016.

04102016FI

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