Hycamtin Trockensub 4 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.

Hilfsstoffe Lyophilisat: Mannitolum, Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum.

Hilfsstoffe Kapseln: Excipiens pro Capsulae.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat: Stechampullen zu 1 mg (mit zusätzlich 10% Füllzuschlag) und 4 mg.

Kapseln zu 0,25 mg und 1 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Intravenös:

  • Second-Line Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Versagen oder Rezidiv nach primärer Chemotherapie mit einem aktuell etablierten Schema.
  • Behandlung des metastasierenden Ovarialkarzinoms nach fehlendem Erfolg der Primär- oder Folgetherapie.
  • Behandlung in Kombination mit Cisplatin von Patientinnen mit histologisch bestätigtem, rezidivierendem, persistentem oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, wenn eine Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie nicht in Frage kommt.

Oral:

  • Hycamtin Kapseln können zur palliativen Therapie bei rezidiviertem kleinzelligem Bronchialkarzinom mit extensive disease angewendet werden, wenn eine nochmalige i.v. Chemotherapie nicht angezeigt ist.

Dosierung/Anwendung

Hycamtin sollte nur unter Anleitung eines in der Zytostatika-Therapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Hycamtin müssen die Patienten folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm3 (Leukozytenzahl ≥3'500/mm3), Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).

Hycamtin i.v.

Hycamtin wird nach Rekonstitution und Verdünnung als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung vgl. «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kleinzelliges Bronchialkarzinom und Ovarialkarzinom

Die empfohlene Hycamtin-Dosis i.v. beträgt 1,5 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Behandlungszyklen. Es werden mindestens 4 Behandlungszyklen empfohlen.

Weitere Dosen:

Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm3, die Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.

Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollten wie folgt behandelt werden:

  • Entweder ist die Dosis auf 1,25 mg/m2/Tag zu reduzieren (wenn nötig in der Folge bis auf 1,0 mg/m2/Tag),
  • oder es sollte bei den folgenden Behandlungszyklen prophylaktisch G-CSF verabreicht werden, um die Dosisintensität aufrecht zu erhalten. Die Verabreichung von G-CSF sollte am 6. Tag des Behandlungszyklus beginnen (d.h. am Tag nach Beendigung der Hycamtin-Gabe). Wenn mit G-CSF keine angemessene Besserung der Neutropenie erzielt wird, sollte die Dosis reduziert werden.

Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt.

In klinischen Studien wurde Hycamtin abgesetzt, wenn mit einer Dosisreduktion auf 1,0 mg/m2 noch keine genügende Kontrolle der Nebenwirkungen erreicht werden konnte.

Zervixkarzinom

Die empfohlene Dosis Hycamtin beträgt 0,75 mg/m² täglich an den Tagen 1, 2 und 3 plus Cisplatin 50 mg/m² als intravenöse Infusion an Tag 1 nach Gabe von Hycamtin. Dieses Behandlungsschema wird alle 21 Tage über 6 Zyklen hinweg oder bis zur Krankheitsprogredienz wiederholt.

Vor Beginn jedes Behandlungszyklus müssen die Patientinnen folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm3, Thrombozytenzahl ≥ 100'000/mm3 und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).

Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl <1'000/mm3 bei einer Körpertemperatur von 38 °C oder höher) wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis um 20% auf 0,60 mg/m² zu senken. Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen (mindestens 24 Stunden nach der letzten Hycamtin-Gabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis in späteren Zyklen um weitere 20% auf 0,45 mg/m² zu senken.

Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 10'000/mm3 abfällt, wird empfohlen, die Topotecan-Dosis um 20% auf 0,60 mg/m² zu senken.

Hycamtin Kapseln zur oralen Behandlung von kleinzelligem Bronchialkarzinom wenn eine i.v. Therapie nicht mehr in Frage kommt (s. «Indikationen»)

Die empfohlene Dosis der Hycamtin Kapseln beträgt 2,3 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Zyklen. Falls die Behandlung gut vertragen wird, kann sie bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Die Kapseln sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass der Inhalt der Kapseln (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Hycamtin Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Weitere Dosen:

Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm3, die Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.

Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollte eine um 0,4 mg/m2/Tag reduzierte Dosis, d.h. 1,9 mg/m2/Tag, verabreicht werden (oder anschliessend, falls nötig, auf 1,5 mg/m2/Tag reduziert). Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt, wenn eine Dosisreduktion <1,5 mg/m2 erforderlich war.

Bei Patienten, die an Grad 3 oder Grad 4 Diarrhoe leiden, sollte bei den folgenden Behandlungszyklen die Dosis der Topotecan Kapseln um 0,4 mg/m2/Tag reduziert werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Grad 2 Diarrhoe sollte dieselbe Dosierungsreduktion in Erwägung gezogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Für die i.v. Verabreichung von Topotecan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0,75 mg/m2/Tag i.v. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min vor (vgl. «Pharmakokinetik»).

Für die orale Verabreichung von Topotecan bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min wird aufgrund von Modellrechnungen zur Exposition zu Topotecan eine Dosis von 1.9 mg/m2/Tag empfohlen. Für Patienten, die eine Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min aufweisen, liegen keine Dosierungsempfehlungen vor (siehe «Pharmakokinetik – Bestimmte Patientengruppen»). 

Die wenigen Daten bei koreanischen Patienten legen eine weitere Verringerung der Dosis für koreanische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nahe (siehe «Pharmakokinetik – Bestimmte Patientengruppen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Bei i.v. Verabreichung von Hycamtin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei oraler Verabreichung sind die Daten für eine Dosierungsempfehlung nicht ausreichend.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich. Bei über 65-jährigen Patienten wurde bei oraler Gabe von Hycamtin im Vergleich zu jüngeren Patienten vermehrt über eine medikamentenbedingte Diarrhoe berichtet.

Kinder und Jugendliche:

Eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird aufgrund des begrenzten Datenmaterials nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Hycamtin ist kontraindiziert bei:

  • Überempfindlichkeit gegenüber Topotecan und/oder einem der Hilfsstoffe von Hycamtin;
  • Schwangerschaft und Stillzeit;
  • Vorbestehende schwere Knochenmarkdepression (Neutrophilenzahl <1'500/mm3, Leukozytenzahl <3'500/mm3 und/oder Thrombozytenzahl <100'000/mm3);
  • Eine Kombination mit anderen Zytostatika ist bisher noch nicht untersucht worden und wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die hämatologische Toxizität ist dosisabhängig und kann schwerwiegend sein; das Differentialblutbild einschliesslich der Thrombozytenzahl sollte regelmässig überwacht werden. Berichte über eine zu Sepsis führende Knochenmarksuppression liegen bei 5% der mit Topotecan behandelten Patienten vor. Es gibt Berichte über Todesfälle wegen Sepsis bei Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden.

Im Zusammenhang mit der Gabe von Topotecan wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD) berichtet, von denen einige einen tödlichen Verlauf nahmen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Zugrunde liegende Risikofaktoren sind ILD in der Anamnese, Lungenfibrose, Lungentumore, Strahlenbelastung des Thorax und die Anwendung von pneumotoxischen Arzneimitteln und/oder Kolonie-stimulierenden Faktoren (CSF). Die Patienten müssen auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung hindeuten (z. B. Husten, Fieber, Atemnot und/oder Hypoxie). Bei bestätigter Neudiagnose einer ILD ist Topotecan abzusetzen.

Im Rahmen einer Topotecan-induzierten Neutropenie kann eine neutropenische Colitis auftreten. In klinischen Studien mit Topotecan wurde über Fälle von tödlich verlaufender neutropenischer Colitis berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und Bauchschmerzen sollte die Möglichkeit einer neutropenischer Colitis in Erwägung gezogen werden.

Über Durchfälle einschliesslich schwerer Diarrhoe, die eine Hospitalisierung erforderlich machte, wurde unter der Behandlung mit oralem Topotecan berichtet. Das gleichzeitige Auftreten von Durchfall und Neutropenie kann lebensbedrohlich sein. Durchfall sollte daher aggressiv behandelt werden.

Eine orale Gabe von Topotecan sollte in den folgenden klinischen Situationen nicht erfolgen: unkontrollierbares Erbrechen, Schluckbeschwerden, unkontrollierbarer Durchfall, klinische Situationen und Arzneimittel, welche die gastrointestinale Motilität und die Wirkstoffresorption verändern können.

Interaktionen

In vitro bewirkte Topotecan weder eine Hemmung der Cytochrom P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 oder CYP4A noch der zytosolischen Enzyme Dihydropyrimidindehydrogenase und Xanthinoxidase.

Topotecan ist sowohl ein Substrat für ABCG2 (BCRP) als auch für ABCB1 (P-Glykoprotein).

Bei i.v.-Verabreichung hatte die gleichzeitige Gabe von Granisetron, Ondansetron, Morphin, Kortikosteroiden und BCRP oder P-gp-Hemmern keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan.

Bei oraler Gabe von Topotecan wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 100 bis 1'000 mg des ABCG2-(BCRP)- und ABCB1-(P-gp)-Inhibitors Elacridar die AUC0-∞ von Topotecanlacton und Gesamt-Topotecan ungefähr um das 2,5-fache erhöht.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von oralem Cyclosporin A (15 mg/kg), einem Inhibitor der Transporter ABCB1 (P-gp) und ABCC1 (MRP-1), sowie des metabolisierenden Enzyms CYP3A4, innerhalb von 4 Stunden nach dem oralen Topotecan, war die AUC0-24h des Topotecanlactons beziehungsweise von Topotecan um ungefähr das 2,0- und 2,5-fache höher.

Bei Patienten, welche mit Inhibitoren von ABCB1 (P-gp) und ABCG2 behandelt wurden, sollte daher Hycamtin nicht verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von Ranitidin mit Hycamtin Kapseln hatte keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan.

Schwangerschaft/Stillzeit

In tierexperimentellen Studien zeigte sich, dass Topotecan embryo-fötale Sterblichkeit und Missbildungen verursachen kann. Wie andere zytotoxische Substanzen kann Topotecan beim Menschen eine Schädigung des Föten bewirken, und die Anwendung von Hycamtin ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss der behandelnde Arzt sofort benachrichtigt und eine Abschätzung der potentiellen Gefahr für den Föten vorgenommen werden; die Patientin soll über die entsprechenden Risiken aufgeklärt werden.

Hycamtin ist während der Stillzeit kontraindiziert. Präklinisch wurde gezeigt, dass Topotecan im Tier in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der unerwünschten Wirkungen von Hycamtin wie Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht angezeigt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Hycamtin sind eine dosislimitierende Hämotoxizität sowie gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation und Stomatitis. Eine Langzeitanwendung ist nicht mit einer Steigerung der Toxizität verbunden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000) und «sehr selten» (<1/10'000). Diese Ereignisse stammen im Allgemeinen aus klinischen Studien.

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektionen (17%).

Häufig: Sepsis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Schwere Neutropenie (80%), Neutropenie mit Fieber oder Infektion (20%) oder mit Sepsis (4%), Leukopenie (32%), schwere Thrombozytopenie (27%), mässige bis schwere Anämie (36%).

Häufig: Pancytopenie.

Neutropenie und Thrombopenie setzen im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen eines Behandlungszyklus ein. Die Dauer beträgt in den meisten Fällen nicht mehr als 7 Tage. In 11% der Zyklen dauerte eine schwere Neutropenie mehr als 7 Tage.

Störungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit, einschliesslich Hautausschlag.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (13%) (welche schwerwiegend sein kann).

Atmungsorgane

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (21%), Übelkeit (56%) und Erbrechen (36%) (welche alle schwerwiegend sein können), Bauchschmerzen (21%), Stomatitis (17%), Verstopfung (10%).

Bei oraler Gabe: Durchfall 22% (Grad 3/4 4,4%); 28% bei >65-jährigen Patienten und 19% bei <65-jährigen Patienten.

Bei i.v. Gabe: Durchfall 10% bei >65-jährigen Patienten.

Sehr selten: Neutropenische Colitis, einschliesslich tödlich verlaufender neutropenischer Colitis, kann als Komplikation von Topotecan-induzierter Neutropenie auftreten.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Hyperbilirubinämie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (16-31%).

Häufig: Exanthem.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Asthenie (18%), Müdigkeit (21%).

Häufig: Unwohlsein.

Sehr selten: Extravasation* (bei i.v. Verabreichung).

* Mit Extravasation verbundene Reaktionen sind von leichter Ausprägung und im Allgemeinen ist keine spezielle Therapie erforderlich.

Überdosierung

Unter der Behandlung mit Topotectan wurden Fälle von Überdosierung (i.v. bis zum 10-fachen, oral bis zum 5-fachen der verschriebenen Dosierung) berichtet. Primäre Komplikation ist die Knochenmarksuppression. Die beobachteten Anzeichen und Symptome sind konsistent mit den bekannten unerwünschten Wirkungen von Topotectan (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Als Folge einer Überdosierung wurde zudem über Mukositis und bei i.v. Gabe auch über Erhöhung der Leberwerte berichtet. 

Behandlung

Ein Antidot bei Überdosierung von Hycamtin ist nicht bekannt. Weiteres Vorgehen nach klinischer Indikation.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX17

Wirkungsmechanismus:

Die zytostatische Wirkung von Topotecan beruht auf der Hemmung der Topoisomerase I. Dieses Enzym spielt in der Zelle bei der DNS-Replikation eine wichtige Rolle, indem es die Torsionsspannung des DNS-Stranges vor der sich vorwärts bewegenden Replikationsgabel herabsetzt. Als Zwischenschritt kommt es dabei zu einer vorübergehenden kovalenten Bindung zwischen der Topoisomerase I und der in Einzelstränge aufgespaltenen DNS. Topotecan hemmt die Topoisomerase I durch eine Stabilisierung dieser kovalenten Bindung. Die zellulären Folgen der Hemmung der Topoisomerase I durch Topotecan sind DNS-Einzelstrangbrüche.

Klinische Wirksamkeit:

Ovarialkarzinom:

Eine Vergleichsstudie von Topotecan mit Paclitaxel bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom ergab für Topotecan eine numerisch bessere Ansprechrate (21% [95% CI: 18, 28] gegenüber 14% [95% CI: 8, 21] für Paclitaxel) verbunden mit einer längeren medianen Ansprechdauer von 26 Wochen (95% CI: 22, 33) gegenüber 22 Wochen (95% CI: 16, 34) (Relatives Risiko: 0,77) und der Zeitraum bis zur Progression gegenüber den mit Paclitaxel behandelten Patientinnen war verlängert (19 Wochen [95% CI: 12, 24] gegenüber 15 Wochen [95% CI: 12, 18]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 63 Wochen unter Topotecan (95% CI: 47, 72) gegenüber 53 Wochen unter Paclitaxel (95% CI: 42, 69) (Relatives Risiko: 0,97 [0,7; 1,3]). Der Median für die Zeit bis zum Ansprechen beträgt 9 Wochen. Deshalb muss mit der Beurteilung der Therapie genügend lange gewartet werden.

Eine zusätzliche retrospektive Analyse wurde bei 523 Patientinnen, die an einem rezidivierenden Ovarialkarzinom litten, durchgeführt, um den Nutzen einer verlängerten Therapiedauer mit Topotecan abzuschätzen. 18% dieser Patientinnen, die auf die Therapie angesprochen hatten, zeigten ein initiales Ansprechen nach 5 oder mehr Therapiezyklen. Zusätzlich wurde die Überlebensrate von denjenigen Patientinnen mit positiven Ergebnissen (vollständige Antwort, partielle Antwort und stabiler Krankheitsverlauf), die ihre Therapie nach 6 Zyklen ohne unerwünschte Begleiterscheinungen oder Fortschreiten der Erkrankung beendet hatten, mit der Überlebensrate von denjenigen Patientinnen verglichen, die mit 7 oder mehr Zyklen behandelt worden waren. Die mittlere Überlebensrate betrug für diejenigen Patientinnen, die ihre Therapie nach genau 6 Behandlungszyklen beendeten, 84 Wochen und 107 Wochen für diejenigen Patientinnen, die verlängert therapiert worden waren.

Zervixkarzinom:

In einer von der Gynaecological Oncology Group durchgeführten randomisierten Phase III-Vergleichsstudie (GOG 0179) wurde die Behandlung des bestätigten rezidivierenden, persistenten oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, das nicht auf eine Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie anspricht, mit Topotecan plus Cisplatin (n=147) vs. Cisplatin allein (n=146) verglichen. Keine der Patientinnen hatte zuvor eine primäre Chemotherapie mit Cisplatin oder einem anderen zytotoxischen Arzneimittel erhalten. Die Gesamtansprechrate in der Gruppe Topotecan plus Cisplatin war mit 24% signifikant höher als in der Gruppe Cisplatin alleine (12%, p=0,01).

Bei Topotecan plus Cisplatin war das progressionsfreie Überleben mit 4,6 vs, 2,9 Monaten (p=0,03) und das Gesamtüberleben mit 9,4 vs. 6,5 Monaten (p=0,03) verlängert.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

In einer Vergleichsstudie von Topotecan mit dem Behandlungsschema CAV (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin jeden 21. Tag verabreicht) an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom (n=107 bzw. n=104) betrug die Ansprechrate bei Topotecan 22% (95% CI: 15, 30) gegenüber 15% (95% CI: 8, 22) bei CAV. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 13 Wochen gegenüber 12 Wochen (Relatives Risiko 0,86 [0,6; 1,2]) und die mediane Ansprechdauer 14 Wochen bei Topotecan gegenüber 15 Wochen bei CAV (Relatives Risiko 1,3 [0,6; 2,9]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25 Wochen bei Topotecan gegenüber 22 bei CAV (Relatives Risiko 1,17 [0,8; 1,6]). In einer symptomspezifischen Erhebung gaben Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden, eine ausgeprägtere Besserung an bei folgenden Symptomen: Atemnot*, Husten, Brustschmerz, Appetitverlust, Schlafstörungen, Heiserkeit*, Müdigkeit* und Beeinträchtigung der täglichen Aktivität*. Bluthusten wurde bei Patienten, die mit CAV behandelt wurden, in einem stärkeren (jedoch nicht statistisch signifikanten) Ausmass gelindert. Bei den mit Topotecan behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit CAV behandelten Patienten die Zeit bis zur Verschlechterung der folgenden Symptome zahlenmässig länger: Atemnot*, Appetitlosigkeit*, Schlafstörungen, Husten, Beeinträchtigung der täglichen Aktivität, Heiserkeit und Müdigkeit. Die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms Brustschmerzen war gleich und für Bluthusten zahlenmässig länger für CAV (* = p ≤0,05).

In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie sensitiv waren (während 3 Monaten behandlungsfrei), betrug die Ansprechrate für Topotecan 11-31%. Vollständiges Ansprechen wurde bei 4-11%, eine Stabilisierung der Krankheit bei 13-25% der Patienten erreicht. In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie refraktär waren (sofortiges Therapieversagen oder innerhalb von 3 Monaten), betrug die Ansprechrate 2-7%. In zwei Fällen wurde vollständiges Ansprechen erreicht. Eine Stabilisierung der Krankheit wurde bei 4-23% der Patienten erreicht. Alle radiologischen Response-Angaben wurden durch unabhängige Experten erhoben.

In einer Studie an nicht-vorbehandelten Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium «Extensive Disease» wurden 48 Patienten mit Topotecan in einer Dosierung von 2,0 mg/m2/Tag, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage, behandelt. In Anlehnung an das «Window of Opportunity»-Design wurden Patienten, die nicht nach 2 Zyklen angesprochen oder nach 4 Zyklen keine komplette Remission erreicht hatten oder zu irgendeinem Zeitpunkt ein Fortschreiten der Erkrankung zeigten, mit Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid behandelt. Die Rate an partiellen Remissionen nach Topotecan-Behandlung lag bei 40% und die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 10 Monaten (nach «Salvage»-Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Etoposid).

Eine Aktivität bei zerebralen Metastasen wurde bei (sensitiven und refraktären) Patienten mit Hirnmetastasen beobachtet. In drei Studien sprachen von 35 Patienten mit messbaren Hirnmetastasen 9 (26%) objektiv an.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom - Oraltherapie

In einer Phase-III-Studie (Studie 478) wurde orales Topotecan (2,3 mg/m2/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht und alle 21 Tage wiederholt) plus «Best Supportive Care» [BSC] mit BSC alleine verglichen. Bei BSC war keine Chemotherapie erlaubt. Eingeschlossen wurden 141 Patienten, mit rezidiviertem, kleinzelligem Bronchialkarzinom (mediane Zeit bis zum Rezidiv: ca. 3 Monate), für welche eine erneute Behandlung mit einer i.v. Chemotherapie nicht angemessen schien und eine Strahlentherapie oder Resektion nicht in Frage kam. Das mediane Überleben betrug bei den mit Topotecan plus BSC behandelten Patienten 25,9 Wochen [95% CI: 18,3, 31,6] im Vergleich zu 13,9 Wochen [95% CI: 11,1, 18,6] bei den Patienten, die keine Chemotherapie und nur BSC erhielten; RR=0,64 (95% CI: 0,45, 0,90; p=0,0104). Die Selbsteinschätzung der Symptome durch die Patienten mittels einer unverblindeten Bewertungsskala zeigte einen konsistenten Trend für eine Symptom-Verbesserung durch orales Topotecan + BSC.

Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem Topotecan (2,3 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) gegenüber i.v. Topotecan (1,5 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) bei Patienten zu untersuchen. Aufgenommen in die Studien wurden Patienten mit limited und extended disease mit Progression auf die Vortherapie innerhalb von 6 Monaten und nach 6 Monaten.

In den Studien 065 und 396 war der Primärendpunkt Overall response (OR). Hier fand sich kein wesentlicher Unterschied zwischen oraler und intravenöser Behandlung. Die Gesamtansprechrate in Studie 065 war 23,1% (95% CI: 11,6, 34,5) für Topotecan oral und 14,8% (95% CI: 5,3, 24,3) für Topotecan i.v.. In Studie 396 war die Gesamtansprechrate 18,3% (95% CI: 12,2, 24,4) für Topotecan oral und 21,9% (95% CI: 15,3, 28,5) für Topotecan i.v.. Die Non-Inferiorität wurde in Studie 065 nicht untersucht und in Studie 396 verfehlt. In den sekundären Endpunkten TTP und Gesamtüberleben fand sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied. Die gastrointestinale Toxizität mit Diarrhoe war bei oraler Verabreichung von Hycamtin höher als bei i.v. Gabe.

Pharmakokinetik

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt etwa proportional zur Dosiserhöhung zu.

Absorption:

Die Bioverfügbarkeit von oralem Topotecan beträgt beim Menschen ungefähr 40%. Die Plasmakonzentration von Topotecan erreicht den Spitzenwert nach ungefähr 1,5 Stunden. Die Gesamtexposition (AUC) nimmt ungefähr proportional mit der Dosis zu. Nach einer Mahlzeit mit einem hohen Fettgehalt war das Ausmass der Belastung im postprandialen und im nüchternen Zustand ähnlich, während das tmax um 1,5 bis 3 Stunden (Topotecanlacton) verzögert war.

Distribution:

Topotecan besitzt ein grosses Verteilungsvolumen von ca. 130 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma homogen.

Metabolismus:

Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu <10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.

Elimination:

Die Clearance beträgt 64 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 2–3 h.

71 bis 76% der verabreichten intravenösen Dosis werden renal ausgeschieden, ungefähr 51% als Gesamt-Topotecan (Topotecan und ringoffene Form), 2,5% als N-Desmethyl-Topotecan und weniger als 2% als Glucuronide. Die fäkale Ausscheidung von Gesamt-Topotecan betrug 18%, die fäkale Ausscheidung von N-Desmethyl-Topotecan ungefähr 1,5%.

41 bis 76% (Mittel 57%) der verabreichten oralen Dosis werden als Gesamt-Topotecan ausgeschieden, ungefähr 20% renal und ungefähr 33% fäkal (N-Desmethyl-Topotecan 2% im Urin, 1,5% in den Fäzes).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Verschiedene Faktoren wie Alter, Gewicht und Aszites hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Clearance.

Die Plasmaclearance von Topotecan war bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert, die Gesamtclearance von Topotecan und der ringoffenen Form nur um ca. 10%.

Die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41-60 ml/min) war gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20-40 ml/min) war die Plasmaclearance von Topotecan auf 34% des Wertes der Kontrollgruppe verringert, was zu einer Erhöhung der mittleren Halbwertszeit von 1,9 auf 4,9 Stunden führte.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Topotecan wurden an pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 18 Jahren) untersucht, denen entweder eine 24-stündige Dauerinfusion mit 2 bis 7,5 mg/m2 oder eine 72-stündige Dauerinfusion mit 0,75 bis 1,9 mg/m2/Tag verabreicht wurde. In beiden Studien war die Clearance vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, die nach dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Anwendung bei Kindern wird jedoch mangels genügender Daten nicht empfohlen.

Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6,1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7,5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9,1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13,9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21,4; 26,4; 36,7 und 56,6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. 

Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton betrugen 6,1 (n = 1); 8,7; 11,0 und 18,2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22,2 (n = 1); 30,5; 36,9 und 73,9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.

Orale Verabreichung als Kapsel: Die Ergebnisse einer studienübergreifenden Analyse bei 276 Patienten (Nicht-Koreaner[n=254], Koreaner [n=22] mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium zeigen, dass sich eine Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min nicht auf die Exposition mit Topotecanlacton – die aktive Form nach Verabreichung von Topotecan – auswirkt. Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min wiesen eine erhöhte Exposition auf. Für Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min lagen nicht genügend Daten vor. Die geometrischen, mittleren, dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton lagen bei Studienteilnehmern mit einer Kreatinin-Clearance über 80 ml/min bei 9.4 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei 11.1 ng*h/ml und bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 12.0 ng*h/ml.

Koreanische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wiesen laut derselben Analyse im Allgemeinen eine höhere Exposition als nicht-koreanische Patienten auf. Die klinische Signifikanz der Feststellung ist nicht bekannt. Die geometrischen, mittleren, dosisnormierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton lagen bei koreanischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von über 80 ml/min bei 7.9 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei 12.9 ng*h/ml und bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 19.7 ng*h/ml.

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese:

Das karzinogene Potenzial von Topotecan wurde bisher nicht untersucht.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus weist Topotecan – wie andere Zytostatika – genotoxische Eigenschaften auf. In vitro wurden die Auslösung von Genmutationen in Maus-Lymphomazellen und von strukturellen und numerischen Aberrationen in humanen Lymphozyten beobachtet. In vivo erhöhte Topotecan die Häufigkeit mikrokernhaltiger Erythrozyten im Knochenmark von intravenös behandelten Mäusen.

Reproduktionstoxizität:

Ähnlich wie für andere Zytostatika wurde für Topotecan eine embryo-fötale Toxizität nachgewiesen. In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die intravenöse Verabreichung bereits von Dosen unterhalb der klinisch beim Menschen verwendeten Dosierungen deutliche embryotoxische Wirkungen. Eine Dosis von 0,59 mg/m2 (verglichen mit der klinischen Dosierung von 1,5 mg/m2/Tag) erwies sich als teratogen bei Ratten, hauptsächlich mit Defekten an Augen, Gehirn, Schädel und Wirbeln.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die rekonstituierte Lösung (vgl. «Hinweise für die Handhabung») ist 24 h bei 30 °C physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Die verdünnte Infusionslösung (vgl. «Hinweise für die Handhabung») ist 24 h bei 25 °C und 7 Tage bei 5 °C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Lyophilisat: Nicht über 30 °C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Kapseln: Im Kühlschrank (2-8 °C) und in der Originalverpackung, vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung:

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung:

Das Lyophilisat wird entweder in 1,1 ml (1 mg Stechampulle mit 10% Füllzuschlag) oder in 4 ml (4 mg Stechampulle) Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wird entweder mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung auf eine Endkonzentration von 25 bis 50 µg/ml weiter verdünnt (rekonstituierte Lösung 1:20 bis 1:40 verdünnen).

Die Verabreichung erfolgt als 30-minütige intravenöse Infusion.

Handhabung von Zytostatika:

Bei der Handhabung von Hycamtin, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

53857, 58589 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2014.

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