Exelon Kaps 3 Mg 28 Stk

Exelon Kaps 3 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rivastigminum ut Rivastigmini hydrogenotartras.

Hilfsstoffe

Kapseln: Excip. pro caps.

Orale Lösung: Conserv.: E 211, Color.: E 104, Excip. ad sol.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg und 6 mg Rivastigminum ut Rivastigmini hydrogenotartras.

Orale Lösung zu 2 mg/ml Rivastigminum ut Rivastigmini hydrogenotartras.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer Krankheit oder assoziiert mit der Parkinson Krankheit.

Dosierung/Anwendung

Art der Anwendung

Exelon sollte immer mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Die 2×/d Verabreichung erwies sich in klinischen Studien als wirksam und gut verträglich. In einer dieser Studien wurde zusätzlich eine 3×/d Verabreichung geprüft. Die Ergebnisse dieser einzigen Studie weisen auf mögliche Vorteile für die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei 3×/d Verabreichung hin. Für Patienten mit Unverträglichkeit bei 2×/d Verabreichung sollte deshalb bei gleicher Tagesdosis die 3×/d Verabreichung in Betracht gezogen werden.

Bei zweimal täglicher Verabreichung, sollte Exelon mit dem Frühstück und dem Abendessen eingenommen werden. Die Kapseln sollen ganz und unzerkaut mit etwas Flüssigkeit geschluckt werden.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz resp. der Parkinson-Demenz verfügt. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen.

Exelon Orale Lösung

Die verschriebene Menge an Exelon Lösung muss mit der beigefügten Dosierspritze aus der Flasche entnommen werden. Aus der Dosierspritze kann die Lösung direkt eingenommen oder aber – um das Schlucken zu erleichtern – mit einem kleinen Glas kalten Fruchtsaft oder einem Sprudelgetränk gemischt und innert 4 h getrunken werden.

Gleiche mg-Dosen Exelon Orale Lösung und Exelon Kapseln können gegeneinander ausgetauscht werden.

Initialdosierung

Die Anfangsdosis beträgt 3 mg/d. Diese sollte in Intervallen von mindestens 2 Wochen oder länger individuell bis zu der höchsten verträglichen Dosis, jedoch maximal bis 12 mg/d gesteigert werden. Da Dosen von 6 mg/d und höher in klinischen Studien eine grössere Wirksamkeit gezeigt haben, sollte der Zieldosisbereich für die meisten Patienten zwischen 6 und 12 mg/d liegen. Die Wirksamkeit von Dosen kleiner als 6 mg/d konnte in einer klinischen Studie (Phase III) gezeigt werden.

Dosissteigerung

Empfehlung für die Dosissteigerung: Wenn die Dosis von 3 mg/d nach mindestens 2-wöchiger Behandlung gut vertragen wird, kann die Dosis auf 6 mg/d erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit können weitere Dosissteigerungen auf 9 mg/d und dann 12 mg/d erfolgen, wobei die Abstände zwischen den Dosissteigerungen mindestens 2 Wochen betragen sollen.

Falls während der Behandlung unerwünschte Wirkungen (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Tremor, Bauchschmerzen oder Appetitlosigkeit) oder Gewichtsverlust beobachtet werden, können eine oder mehrere Einzelgaben ausgelassen werden. Bestehen die unerwünschten Wirkungen trotzdem weiter, sollte auf die zuvor gut verträgliche Dosierung zurückgegangen werden. Persistieren bei dieser Dosierung die unerwünschten Wirkungen, sollte die Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Empfohlene Höchstdosis: 12 mg/d.

Anwendung bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Nieren- oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei der Dosissteigerung soll die individuelle Verträglichkeit sorgfältig überwacht werden, da bei diesen Patienten aufgrund erhöhter Exposition häufiger dosisabhängige unerwünschte Wirkungen auftreten können. Die Verabreichung von Exelon an Patienten mit schwerwiegender Leberinsuffizienz sollte nur unter sorgfältiger Überwachung erfolgen, da Wirksamkeit und Verträglichkeit bei diesen Patienten noch nicht untersucht wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Verabreichung von Exelon an Kinder wird nicht empfohlen.

Wiederbeginn der Therapie

Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen sind bei höheren Dosierungen im Allgemeinen erhöht. Wenn die Therapie während mehr als 3 Tagen unterbrochen wurde, so sollte sie deshalb erneut mit der tiefsten Tagesdosis aufgenommen und anschliessend wie oben beschrieben individuell eingestellt werden.

Kontraindikationen

Exelon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rivastigmin, anderen Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels.

Exelon darf nicht verabreicht werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Exelon Patch (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung sollte immer mit einer Dosierung von 2× 1.5 mg/d beginnen und anschliessend individuell auf die optimale Erhaltungsdosis eingestellt werden. Wenn die Therapie während mehr als drei Tagen unterbrochen wurde, so sollte sie erneut mit der tiefsten Tagesdosis aufgenommen werden, um das Risiko allfälliger unerwünschter Reaktionen (z.B. schweres Erbrechen) zu verringern (s. «Dosierung/Anwendung»). Es wurde ein Fall mit schwerem Erbrechen und Oesophagusruptur nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer ungeeigneten Einzeldosis von 4.5 mg nach 8-wöchigem Unterbruch beschrieben.

Wie bei anderen Cholinomimetika können kurz nach Behandlungsbeginn oder Erhöhung der Dosis gastrointestinale Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, auftreten. In der Regel verschwinden sie nach einer Dosisreduktion wieder; andernfalls ist die Behandlung zu beenden. Patienten, die auf Grund von langanhaltendem Diarrhö und schwerem Erbrechen Anzeichen von Dehydration anzeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen behandelt werden. Die Dosis sollte reduziert werden, falls nötig, sollte die Behandlung beendet werden, da Dehydration mit vielen schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin die Wirkung vom Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ verstärken. Deshalb soll Exelon rechtzeitig vor einer Anästhesie abgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Exelon und anderen Cholinergika und Anticholinergika ist besondere Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben. Wie andere Cholinomimetika ist Exelon bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder anderen Störungen des Reizleitungssystems des Herzens deshalb mit Vorsicht anzuwenden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Patienten mit einem erhöhten Risiko für Magengeschwüre wie z.B. Patienten mit anamnestischer Ulkuserkrankung oder Patienten, welche gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten mit Vorsicht behandelt werden. Es ergaben sich aus den klinischen Studien keine Hinweise auf eine signifikante Verschlechterung der Symptome.

Cholinesterasehemmer sollten nur mit Vorsicht an Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese verschrieben werden. Über die Behandlung von Patienten mit akutem Asthma bronchiale liegen keine Erfahrungen vor.

Cholinomimetika können Harnstau und Krampfanfälle verstärken, daher ist bei der Behandlung von solchen Patienten Vorsicht empfohlen.

Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin bei Patienten mit Alzheimerkrankheit zu einem Gewichtsverlust führen. Während der Behandlung mit Exelon sollte das Gewicht von Patienten sorgfältig überwacht werden.

Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome auslösen oder verstärken. Bei Parkinson-Patienten, die mit Exelon Kapseln behandelt wurden, ist eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome, insbesondere des Tremors, beobachtet worden.

In der klinischen Studie bei Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz kam es unter Exelon zu einem häufigeren Anstieg der Serum-Amylase und -Lipase als unter Placebo (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Es gab keine Korrelation dieser Enzymerhöhungen mit klinischer Pankreatitis. Patienten sollten beim Auftreten von klinischen Beschwerden, die an eine Pankreatitis denken lassen, auf eine mögliche Erhöhung der Serum-Amylase und -Lipase kontrolliert werden.

Hautreaktionen

Patienten, welche an der Applikationsstelle von Exelon Patch eine allergische Hautreaktion entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollten nach negativem Allergietest und unter genauer ärztlicher Beobachtung auf eine orale Rivastigmin Behandlung umsteigen. Jedoch ist es möglich, dass Exelon Patch sensibilisierte Patienten Rivastigmin in keiner Form vertragen.

Eine allergische Kontaktdermatitis sollte untersucht werden, wenn die Reaktion an der Applikationsstelle grösser ist als die Patch Grösse, wenn eine ernsthaftere lokale Reaktion auftritt (z.B. vergrössertes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Patches nicht signifikant verbessert sind. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»).

Es existieren isolierte Post-Marketing Berichte von Patienten, die unabhängig von der Anwendung (oral oder transdermal) von Rivastigmin disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten und Pfleger bzw. Pflegerinnen sollten entsprechend instruiert werden.

Ein Bestandteil der oralen Exelon Lösung ist das Sodiumbenzoat. Die Benzoesäure kann zur Irritationen von Augen, Haut und Schleimhaut führen.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit einem Gewicht unter 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen und brechen die Behandlung eher wegen unerwünschten Wirkungen ab.

Patienten mit Nieren-und Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nieren-und Leberinsuffizienz können die unerwünschten Wirkungen häufiger auftreten. Bei der Dosisanpassungen soll die individuelle Verträglichkeit sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Die Verabreichung von Exelon an Patienten mit schwerwiegender Leberinsuffizienz sollte nur unter sorgfältiger Überwachung erfolgen, da Wirksamkeit und Verträglichkeit bei diesen Patienten noch nicht untersucht wurde.

Interaktionen

Rivastigmin wird hauptsächlich hydrolytisch durch Esterasen abgebaut. Die Metabolisierung erfolgt nur zu einem sehr geringen Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme. Aus diesem Grund sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen von diesen Enzymen metabolisierten Arzneimitteln nicht zu erwarten.

Voraussichtliche Interaktionen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird

Metoclopramid

In Anbetracht der Möglichkeit eines additiven extrapyramidalen Effekts wird die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid und Rivastigmin nicht empfohlen.

Arzneimittel mit Einfluss auf das cholinerge System

In Anbetracht seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin aufgrund der Möglichkeit eines additiven Effekts nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika angewendet werden. Rivastigmin könnte auch die Aktivität von Anticholinergika (z.B. Oxybutynin, Tolterodin) beeinflussen.

Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp

Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken.

In Betracht zu ziehende beobachtete Interaktionen

Betablocker

Bei kombinierter Anwendung verschiedener Betablocker (einschliesslich Atenolol) und Rivastigmin wurde über additive Wirkungen und daraus resultierende Bradykardie (die zu einer Synkope führen kann) berichtet. Kardioselektive Betablocker dürften vermutlich mit dem grössten Risiko verbunden sein, es liegen aber auch Meldungen über Patienten vor, die andere Betablocker anwenden.

Interaktion mit Nikotin

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Nikotin die orale Clearance von Rivastigmin als Kapsel zum Einnehmen in Dosen von bis zu 12 mg/Tag bei Patienten mit Alzheimer-Demenz um 23% erhöht (n=75 Raucher und 549 Nichtraucher).

Interaktionen mit häufig angewendeten Begleitmedikamenten

In Studien an gesunden Probanden wurden nach einer Einzeldosis von 3 mg keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von Exelon nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.

In den klinischen Studien am Patienten mit Alzheimer-Krankheit führt die gleichzeitige Anwendung von Rivastigmin und anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln (z.B. Antazida, Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksame Antihypertensiva, Calciumantagonisten, positiv inotrop wirksame Pharmaka, anti-anginös wirksame Pharmaka, nichtsteroidale Antirheumatika, Östrogene, Analgetika, Benzodiazepine und Antihistaminika) nicht zu einem erhöhten Risiko klinisch relevanter unerwünschter Wirkungen.

In einer Studie mit dementen Patienten wurden nach gleichzeitiger Gabe von Rivastigmin und Risperidon keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch besteht eine Kontraindikation für Risperidon bei Demenz-Patienten mit Parkinson-Symptomen. Andere Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung von Rivastigmin mit Anxiolytika (ausgenommen Benzodiazepine), Antipsychotika (ausgenommen Risperidon), Antiepileptika und Antidepressiva liegen nicht vor. Keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden in einer anderen Studie zur Behandlung der Demenz bei Parkinson Patienten unter gleichzeitiger Gabe von Rivastigmin und Levodopa (in Kombination mit Benserazid oder Carbidopa) festgestellt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin bei Frauen im gebärfähigen Alter vor.

Schwangerschaft

Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen. Die Sicherheit von Exelon während der Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit Vorsicht eingenommen werden.

Stillzeit

Bei Tieren wurden Rivastigmin und/oder Metaboliten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Deshalb sollten Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen bzw. vor einer Behandlung sollte abgestillt werden.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Rivastigmin keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität oder die reproduktive Leistung der Elterngeneration oder von deren Nachkommen (s. «Präklinische Daten»). Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin auf die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Morbus Alzheimer kann eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen bzw. die Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Rivastigmin kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei Dosissteigerung. Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig vom behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind oder komplexe Maschinen bedienen können.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeitsangaben: «Sehr häufig»: ≥1/10; «häufig»: ≥1/100 <1/10; «gelegentlich»: ≥1/1000 <1/100; «selten»: ≥1/10'000 <1/1000; «sehr selten»: <1/10'000, einschliesslich isolierte Fälle.

Am Häufigsten wurde über gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Übelkeit (38%) und Erbrechen (23%) berichtet, insbesondere während der Dosissteigerung. In klinischen Studien wurde beobachtet, dass weibliche Patienten häufiger von unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen und Gewichtsverlust betroffen sind.

Daten aus klinischen Studien mit Patienten mit Alzheimer-Demenz

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ unter Behandlung mit Exelon gesammelt.

Infektionen

Sehr selten: Harnwegsinfekt.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Agitiertheit, Verwirrtheit, Albträume, Ängstlichkeit.

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Depression.

Sehr selten: Halluzinationen.

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel (19%).

Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz, Tremor.

Gelegentlich: Synkope.

Selten: Krampfanfälle.

Sehr selten: extrapyramidale Symptome (inkl. Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung).

Herz

Selten: Angina pectoris, Myokardinfarkt.

Sehr selten: Herz-Arrhythmien (z.B. Bradykardie, Atrio-ventrikulärer Block, Vorhofflimmern und Tachykardie).

Gefässe

Sehr selten: Bluthochdruck.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (38%), Erbrechen (23%), Diarrhö (15%), Appetitlosigkeit (11%).

Häufig: Abdominalschmerzen, Dyspepsie.

Selten: Magen-Darm-Ulzera.

Sehr selten: Gastrointestinale Blutungen, Pankreatitis, schweres Erbrechen assoziiert mit Oesophagusruptur.

Leber und Galle

Gelegentlich: Veränderte Leberfunktionswerte.

Haut und Anhangsgebilde

Häufig: Hyperhydrose.

Selten: Hautausschlag, Pruritus.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Unwohlsein.

Gelegentlich: Unfallverletzung.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsverlust.

In einem Einzelfall wurde ein Stevens-Johnson Syndrom bei einem Patienten beobachtet, der ausser mit Exelon noch mit mehreren anderen Präparaten behandelt worden war.

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei der Anwendung des transdermalen Pflasters (Exelon Patch) beobachtet (ein Auftreten unter Exelon Kapseln und oraler Lösung ist ebenfalls möglich):

Häufig: Harninkontinenz, psychomotorische Hyperaktivität

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Parkinson-Patienten mit Demenz

Die folgenden unerwünschten Wirkungen (≥5% in der Exelon Gruppe) traten in klinischen Studien über 24 Wochen bei Patienten mit Parkinson Demenz unter Exelon häufiger auf als unter Placebo.

Studie B2315Studie B2311
Exelonn (%)Exelonn (%)Placebon (%)
Total untersuchte Patienten294 (100)362 (100)179 (100)

Metabolismus und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitsverlust14 (4.8)28 (7.7)8 (4.5)
Häufig: Dehydration2 (0.7)8 (2.2)2 (1.1)

Psychische Störungen

Häufig: Ängstlichkeit13 (4.4)11 (3.0)1(0.6)
Häufig: Schlaflosigkeit7 (2.4)10 (2.8)4 (2.2)
Häufig: Ruhelosigkeit1 (0.3)10 (2.8)3 (1.7)

Nervensystem

Sehr häufig: Tremor67 (22.8)37 (10.2)7 (3.9)
Häufig: Schwindel24 (8.2)20 (5.5)2 (1.1)
Häufig: Schläfrigkeit18 (6.1)13 (3.6)5 (2.8)
Häufig: Kopfschmerzen12 (4.1)15 (4.1)5 (2.8)
Häufig: Parkinson Krankheit (Verschlechterung)*12 (3.3)2 (1.1)
Häufig: Bradykinesie9 (3.1)9 (2.5)3 (1.7)
Häufig: Dyskinesie10 (3.4)5 (1.4)1 (0.6)
Häufig: Cogwheel Rigidität9 (3.1)1 (0.3)0 (0.0)
Häufig: Hypokinesie7 (2.4)1 (0.3)0 (0.0)
Gelegentlich: Dystonie0 (0.0)3 (0.8)1 (0.6)

Herz

Häufig: Bradykardie2 (0.7)5 (1.4)1 (0.6)
Gelegentlich: Vorhofflimmern1 (0.3)2 (0.6)0 (0.0)
Gelegentlich: Atrio-ventrikulärer Block1 (0.3)0 (0.0)1 (0.6)

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit113 (38.4)105 (29)20 (11.2)
Sehr häufig: Erbrechen38 (12.9)60 (1.6)3 (1.7)
Häufig: Diarrhoe24 (8.2)26 (7.2)8 (4.5)
Häufig: abdominaler Schmerz und Verdauungsstörung12 (4.1)15 (4.1)1 (0.6)
Häufig: Speicheldrüse Hypersekretion6 (2.0)5 (1.4)0 (0.0)

Haut und Anhangsgebilde

Häufig: Hyperhydrose6 (2.0)8 (2.2)1 (0.6)

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Sturz29 (9.9)21 (5.8)11 (6.1)
Häufig: Fatigue16 (5.4)14 (3.9)5 (2.8)
Häufig: Asthenie11 (3.7)6 (1.7)2 (1.1)
Häufig: Gangstörung0 (0.0)6 (1.7)0 (0.0)

* Die Verschlechterung der Symptome der Parkinson Krankheit wurde in der Studie B2315 durch vordefinierte unerwünschte Wirkungen (Tremor, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Sturz) erfasst. Diese unerwünschte Wirkungen sind mit den entsprechenden Häufigkeitsangaben in der Tabelle aufgelistet.

Weitere unerwünschte Wirkungen, welche während einer 76-wöchigen prospektiven, open-label Studie bei Parkinson-Patienten mit Demenz unter Exelon Kapseln häufig beobachtet wurden, sind: Hyper- und Hypotonie.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei der Anwendung von Exelon Patch in einer klinischen Studie bei Parkinson-Patienten mit Demenz beobachtet (ein Auftreten unter Exelon Kapseln und oraler Lösung ist damit ebenfalls möglich):

Häufig: Depression, körperliche Unruhe.

In der nachfolgenden Tabelle ist eine Auflistung der Anzahl und Häufigkeit von Patienten aus der 24-wöchigen Studie B2311 mit vordefinierten Ereignissen, die eine Verschlechterung der Symptome der Parkinson Krankheit zeigen.

Exelonn (%)Placebon (%)
Total untersuchte Patienten362 (100)179 (100)
Total Patienten mit vordefinierter(n) unerwünschter(n) Wirkung(en)99 (27.3)28 (15.6)
Tremor37 (10.2)7 (3.9)
Sturz21 (5.8)11 (6.1)
Parkinson Krankheit (Verschlechterung)12 (3.3)2 (1.1)
Speichel Hypersekretion5 (1.4)0
Dyskinesie5 (1.4)1 (0.6)
Parkinsonismus8 (2.2)1 (0.6)
Hypokinesie1 (0.3)0
Bewegungsstörung1 (0.3)0
Bradykinesie9 (2.5)3 (1.7)
Dystonie3 (0.8)1 (0.6)
Abnormer Gang5 (1.4)0
Muskelsteifheit1 (0.3)0
Gleichgewichtsstörung3 (0.8)2 (1.1)
Muskelskelettstarre3 (0.8)0
Rigidität1 (0.3)0
Motorische Funktionsstörung1 (0.3)0

Unerwünschte Wirkungen aus Spontanmeldungen seit Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen seit Markteinführung identifiziert. Da es sich bei diesen Berichten zu unerwünschten Ereignissen um freiwillige Meldungen handelt, ist es nicht möglich, verlässliche Aussagen zu deren tatsächlichen Häufigkeiten zu machen.

Häufigkeit nicht bekannt: Dehydration, Aggression, Ruhelosigkeit, extrapyramidale Symptome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, Sick Sinus Syndrom, Hepatitis, allergische Dermatitis (disseminiert).

Überdosierung

Symptome: In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung traten weder klinische Anzeichen noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Exelon-Behandlung fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhydrose, Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl. Eine Überdosierung von Cholinesteraseinhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die von starker Übelkeit, Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression und Konvulsionen charakterisiert ist. Es kann eine Muskelschwäche auftreten, die tödlich verlaufen kann, wenn die Atmungsmuskulatur betroffen ist. Wegen der bekannten vagotonen Wirkung der Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit kann auch Bradykardie und/oder Synkope auftreten. Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Überdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit Rivastigmin war unklar. Die Symptome einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation setzen.

Behandlung: Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 1 h hat und die Acetylcholinesterase während etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, in den folgenden 24 h die weitere Einnahme von Exelon auszusetzen. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Ggf. sollte bei anderen unerwünschten Wirkungen symptomatisch behandelt werden.

Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0.03 mg/kg i.v. Atropinsulfat empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06DA03

Die pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit betreffen die cholinergen Nervenbahnen, welche von basalen vorderen Hirnstrukturen zur Grosshirnrinde und zum Hippocampus aufsteigen. Diese Bahnen sind an Lern- und Gedächtnisfunktionen, Aufmerksamkeitsverhalten und an anderen kognitiven Prozessen beteiligt.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Von Rivastigmin, einem Acetyl- und Butyrylcholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ, wird angenommen, dass er die cholinerge Neurotransmission durch eine Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird.

Aus tierexperimentellen Studien geht hervor, dass Rivastigmin die Verfügbarkeit von Acetylcholin in der Grosshirnrinde und im Hippocampus erhöht. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die bei der Alzheimerkrankheit und Demenz assoziiert mit der Parkinson Krankheit auftretenden cholinerg vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.

Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit 8 gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück.

Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde in einer Studie mit 8 gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt und war nach 3.6 h nicht mehr unterschiedlich zum Ausgangswert.

Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2× 6 mg/d dosisabhängig.

Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von AD-Patienten war ähnlich derjenigen bei AChE, welche nach 5.6 h mit einer Änderung von etwa 60% gegenüber dem Ausgangswert nach 2mal täglicher Gabe von 6 mg betrug. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE- und BuChE im Liquor hielt nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an.

Daten mit 18 AD-Patienten lassen vermuten, dass es eine Korrelation geben könnte zwischen dem Ausmass der Hemmung von AChE bzw. BuChE im Liquor durch Rivastigmin und den Veränderungen in einer zusammengesetzten Skala zur Messung der kognitiven Leistung. Aufgrund dieser Daten konnte einzig für die BuChE-Aktivität eine signifikante Korrelation in Bezug auf Verbesserungen bei Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis gefunden werden.

Klinische Wirksamkeit bei Alzheimer Demenz

Die Wirksamkeit von Exelon bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. Die Ergebnisse pivotaler multizentrischer Studien über 26 Wochen, bei denen die Dosierungen 3, 6 und 9 mg/d, bzw. 1-4 mg/d und 6-12 mg/d mit Placebo verglichen wurden, ergaben statistisch signifikante Unterschiede zwischen Exelon und Placebo. Im Dosisbereich von 6-12 mg/d führte Exelon zu einer Stabilisierung in den wesentlichen Bereichen der kognitiven und globalen Funktionen und der Aktivitäten des täglichen Lebens sowie im Schweregrad der Erkrankung, während Patienten mit Placebo sich verschlechterten. Die untersuchten Patienten wiesen einen MMSE Score von 10-24 auf.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Exelon wurde in 3 pivotalen klinischen Studien der Phase III belegt. Die 2×/d-Verabreichung war in allen 3 Studien wirksam und sicher. In 1 der 3 Studien wurde zusätzlich eine 3×/d-Verabreichung geprüft. Die Ergebnisse dieser einzigen Studie weisen auf mögliche Vorteile für die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei 3×/d-Verabreichung hin.

Folgende primären Erfolgsvariablen wurden in diesen Studien verwendet:

Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog): ein Instrument zur Leistungsmessung, mit welchem die für Patienten mit Alzheimer-Erkrankung relevanten kognitiven Funktionen wie z.B. Aufmerksamkeit, Lernen, Gedächtnis und Sprache bewertet werden.

Clinician Interview Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus): eine vom Arzt durchgeführte Bewertung der globalen Veränderung der Patienten in den Bereichen Kognition, Verhalten und Funktion im Alltag, die auch getrennt die Angaben der Patienten und Betreuer mitberücksichtigt.

Progressive Deterioration Scale (PDS): eine vom Betreuer vorgenommene Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Aktivitäten des täglichen Lebens durchzuführen (wie z.B. Toilette, Waschen, Essen, Hausarbeiten, Einkaufen).

Die Studienergebnisse zeigen, dass die Wirkung bereits in der 12. Behandlungswoche eintritt und bis zum Ende der 6-monatigen Behandlung anhält. Es ist noch nicht bekannt, ob die Wirkung von Exelon unter Langzeittherapie anhält.

In den klinischen Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, respektive eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Vergleichbare Ergebnisse wurden mit Exelon Kapseln 6 mg zweimal täglich in einer kontrollierten Studie mit chinesischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz beobachtet. Zur Zeit gibt es noch keine Daten, dass Exelon den degenerativen Prozess der Alzheimer Krankheit beeinflusst.

Klinische Wirksamkeit bei Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit

Die klinische Wirksamkeit von Exelon bei Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über 24 Wochen und in ihrer offenen Fortsetzung über 24 Wochen gezeigt. Die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten wiesen einen MMSE (Mini-Mental State Examination) Score von 10-24 auf. Die Wirksamkeit wurde u.a. mittels drei unabhängiger Prüfparameter nachgewiesen, welche in regelmässigen Zeitabständen während einer 6-monatigen Behandlungszeit ausgewertet wurden (siehe nachfolgende Tabellen).

ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale): Messung der kognitiven Funktionen. Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz, welche mit Exelon behandelt wurden, zeigen nach 24 Wochen eine statistisch signifikante Verbesserung des ADAS-Cog Scores gegenüber Placebo.

Änderung des ADAS-Cog gegenüber BaselineExelonPlacebo
ITT + RDO1 Populationn=329n=161
Baseline Score (mean ± SD)23.8 ± 10.224.3 ± 10.5
Änderung des Scores Woche 242 (mean ± SD)2.1 ± 8.2-0.7 ± 7.5
p-Wert3<0.001

1 Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs.

2 Positive Änderung bedeutet Verbesserung.

3 ANCOVA mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-ADAS-Cog als Kovariable.

ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change): Ärztliche Beurteilung des klinischen Gesamteindruckes des Patienten gegenüber Baseline. Ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz an Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz, welche mit Exelon behandelt wurden zeigen nach 24 Wochen eine Verbesserung der ADCS-CGIC-Beurteilung im Vergleich zu Placebo.

Patienten mit einer Verbesserung1 des ADCS-CGIC bei Woche 24ExelonPlacebo
ITT + RDO2 Populationn=329n=165
Verbesserung Woche 24 (%)4130
p-Wert30.025

1 Verbesserung definiert als ausgesprochene, mittelmässige oder leichte Verbesserung.

2 Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs.

3 Basierend auf einem CMH Test mit Länder-Block.

ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living): Beurteilung der Aktivitäten des täglichen Lebens. Im Vergleich zu Placebo verschlechtert sich der ADCS-ADL nach 24 Wochen Behandlung unter Exelon (Verschlechterung um 1.1 Punkte) statistisch signifikant weniger als unter Placebo (Verschlechterung um 3.6 Punkte).

Änderung des ADCS-ADL gegenüber BaselineExelonPlacebo
ITT + RDO1 Populationn=333n=165
Baseline Score (mean ± SD)41.6 ± 18.641.2 ± 17.7
Änderung des Score2 Woche 24 (mean ± SD)-1.1 ± 12.6-3.6 ± 10.3
p-Wert30.023

1 Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs.

2 Positive Änderung bedeutet Verbesserung.

3 Basierend auf Kovarianzanalyse mit Behandlung und Land als Faktor und Baseline ADCS-ADL als Kovariable.

Pharmakokinetik

Absorption

Rivastigmin wird rasch und vollständig absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 1 h erreicht. Als Folge der Wechselwirkung der Substanz mit dem Zielenzym bzw. einem sättigbaren Metabolismus ist die Kinetik nicht linear: Die Bioverfügbarkeit steigt ungefähr um einen Faktor von 1.5 stärker an, als sich aufgrund einer entsprechenden Dosiserhöhung erwarten liesse. Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer Dosis von 3 mg beträgt etwa 36 ± 13%. Die Einnahme von Rivastigmin mit einer Mahlzeit verzögert die Absorption (tmax) um 90 min, (Kapseln) bzw. 74 min (Orale Lösung) vermindert den Cmax-Wert um etwa 30% (Kapseln) bzw. 43% (Orale Lösung) und erhöht den AUC-Wert um etwa 30% (Kapseln) bzw. 9% (Orale Lösung).

Distribution

Rivastigmin wird schwach an Plasmaproteine gebunden (etwa 40%). Rivastigmin verteilt sich gleichmässig zwischen Blut und Plasma mit einem Blut-Plasma Verhältnis von 0.9 bei einer Konzentration von 1 bis 400 ng/ml. Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht und erreicht dabei die Plasma Höchstkonzentration innert 1 bis 4 Stunden mit einem Zerebrospinalflüssigkeit-Plasma Verhältnis AUC-Wert von 40%. Rivastigmin hat ein scheinbares Verteilungsvolumen nach i.v. Dosierung im Bereich von 1.8-2.7 l/kg.

Metabolismus

Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem decarbamylierten Metaboliten rasch und weitgehend abgebaut (Halbwertszeit im Plasma etwa 1 h). Der Metabolismus ist sättigbar. Dieser Metabolit verfügt in vitro über eine minimale Hemmwirkung gegenüber der Acetylcholinesterase (unter 10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei Substanzen, die über die Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin.

Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h nach 2.7 mg i.v.

Elimination

Im Urin wird kein unverändertes Rivastigmin wiedergefunden; die Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Gabe von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird mit den Faeces ausgeschieden. Bei Patienten mit M. Alzheimer kommt es weder zu einer Akkumulation von Rivastigmin noch seines decarbamylierten Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: In einer Studie mit 24 Patienten, welche den Effekt des Alters auf Pharmakokinetik von Rivastigmin untersucht hat, wurde gezeigt, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentration bei den älteren Probanden (61-71 Jahre) tendenziell höher war als bei den jüngeren Probanden (19-40 Jahre) nach der Einnahme von 1 mg Rivastigmin. Studien bei Alzheimer-Patienten im Alter zwischen 50 und 92 Jahren zeigten aber keine altersabhängige Veränderung der Bioverfügbarkeit.

Patienten mit Leberinsuffizienz: Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Die mittlere Rivastigmin-Clearance nach einer einzelnen Dosierung von 3 mg 1×/d oder mehreren Dosierungen von 6 mg 2×/d war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=7, Child Pugh score 5-6) und mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child Pugh score 7-9) ungefähr 60-65% niedriger als bei einer lebergesunden Kontrollgruppe, die in Bezug auf Alter, Gewicht und Geschlecht identisch war (n=10).

Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Effekt auf die Inzidenz oder den Schweregrad von unerwünschten Wirkungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz: In einer Studie mit 10 Patienten mit schwerwiegender Niereninsuffzienz (Kreatininclearance <10 ml/min) konnte nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 3 mg kein signifikanter Unterschied in der Rivastigmin-Plasmakonzentration verglichen mit einer nierengesunden Kontrollgruppe (Kreatininclearance ≥60 ml/min), die in Bezug auf Alter, Gewicht und Geschlecht identisch war, beobachtet werden. Die Rivastigmin-Clearance betrug 4.8 l/min bei kranken und 6.9 l/min bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit einer mittelschwerer Niereninsuffizienz (n=8, Kreatininclearance = 10-50 ml/min) war die Rivastigmin-Plasmakonzentration aber fast um das 2.5-Fache und die Exposition (AUC) der decarbamylierten phenolischen Metaboliten um 50% erhöht. Die Rivastigmin-Clearance betrug 1.7 l/min. Der Grund für den Unterschied zwischen den Patienten mit schwerwiegender und mittelschwerer Niereninsuffizienz ist nicht bekannt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Ratten, Mäusen und Hunden wurden einzig stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten Tierspezies gegenüber cholinerger Stimulation konnten in den Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Menschen ermittelt werden.

Mutagenität

Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von Standardtests in-vitro und in-vivo als nicht mutagen, ausser in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen, die um das 104-Fache höher lagen als die maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der in-vivo Micronucleus-Test fiel negativ aus. Darüber hinaus induzierte der Hauptmetabolit NAP226-90 in einem In vitro-Test keine strukturellen Chromosomenaberrationen, was darauf hinweist, dass die Verbindung kein genotoxisches Potenzial hat.

Karzinogenität

In Studien bei Ratten und Mäusen wurden in den maximal tolerierten Dosen keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden, wenn auch die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten niedriger als beim Menschen war. Bezogen auf die Körperoberfläche entsprach die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten ca. der nach Gabe der empfohlenen maximalen Tagesdosis von 12 mg beim Menschen; beim Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere ca. das 6-Fache der maximalen humantherapeutischen Dosis.

Teratogenität

Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden. Studien per os an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potential (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Lokale Verträglichkeit

Ein geringes Potenzial von Rivastigmin für Irritationen an Augen/Schleimhäuten wurde in einer Studie mit Kaninchen identifiziert.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Anbruch von Exelon Orale Lösung soll die Flasche innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Exelon Kapseln sollen nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Exelon Orale Lösung soll in der Originalverpackung, aufrecht stehend, nicht über 30 °C aufbewahrt werden. Nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren!

Hinweise für die Handhabung der Exelon Orale Lösung

Die verschriebene Menge an Exelon Lösung muss mit der beigefügten Dosierspritze aus der Flasche entnommen werden. Aus der Dosierspritze kann die Lösung direkt eingenommen oder aber - um das Schlucken zu erleichtern - mit einem kleinen Glas kalten Fruchtsaft oder einem Sprudelgetränk gemischt und innert 4 h getrunken werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

54275, 55051 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2016.

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