Eldisine Trockensub 5 Mg Durchstf

Eldisine Trockensub 5 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vindesini sulfas.

Hilfsstoff: Mannitolum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Stechampulle mit Lyophilisat zu 5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Als Mono- oder Kombinationstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie, Blastenschub bei chronisch myeloischer Leukämie, malignem Lymphom, malignem Melanom, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom.

Dosierung/Anwendung

Eldisine soll nur von in der Tumortherapie erfahrenen Ärzten angewendet werden.

Eldisine wird als intravenöse Injektion verabreicht. Zubereitung der Injektionslösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Folgende Dosierungsschemas werden empfohlen. Für weitere Schemen, insbesondere in der Kombinationstherapie, ist die Fachliteratur zu konsultieren.

Für Kinder und Jugendliche 4 mg/m² Körperoberfläche verteilt über 2 Tage (je eine Gabe pro Tag) und für Erwachsene 3 mg/m² Körperoberfläche in Intervallen von 7–10 Tagen. Die Therapie erstreckt sich im allgemeinen über 3 Zyklen.

Die optimale Dosierung von Eldisine ist diejenige, welche leichte bis mässige Leukopenie verursacht. 3–5 Tage nach der Injektion hat der Leukozytenwert seinen tiefsten Stand erreicht, um sich bis zum 7.–10. Tag wieder zu erholen. Leukozytenwerte unter 2500/mm³ sind zu vermeiden. Die höchste wöchentliche Gesamtdosis, über die klinische Erfahrungen vorhanden sind, beträgt 4 mg/m².

Patienten, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorherige andere Behandlung herabgesetzt ist, dürfen nicht so hohe Dosen erhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion von 50–75% erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirk- oder Hilfsstoff.

Schwere Granulozytopenie und Thrombozytopenie.

Charcot-Marie-Tooth-Syndrom.

Bei bakteriellen Infektionen darf das Präparat so lange nicht angewendet werden, bis diese beherrscht sind.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen mit Vorsicht behandelt werden und die Dosis ist allenfalls anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Das gleiche gilt, wenn gleichzeitig mit der Chemotherapie bestrahlt wird und das Bestrahlungsfeld die Leber einschliesst. Gegebenenfalls sollte Eldisine vorsichtshalber solange nicht verabreicht werden, bis die Strahlentherapie beendet ist.

Die Verabreichung von Eldisine an Patienten mit vorbestehender neuromuskulärer Erkrankung, aber auch wenn gleichzeitig andere Arzneimittel mit neurotoxischem Potential zur Anwendung kommen, muss unter sorgfältiger Kontrolle von Dosierung und Nebenwirkungen erfolgen.

Akute Kurzatmigkeit (Dyspnoe) und schwerer Bronchospasmus sind nach der Verabreichung von Vinca-Alkaloiden mitgeteilt worden. Diese Reaktionen wurden am häufigsten beobachtet, wenn das Vinca-Alkaloid in Kombination mit Mitomycin-C angewendet wurde, und können eine aggressive Behandlung erfordern, vor allem im Fall einer vorbestehenden Lungenfunktionsstörung. Diese Reaktionen können Minuten bis mehrere Stunden nach der Injektion des Vinca-Alkaloids einsetzen, und auch dann, wenn das Vinca-Alkaloid bis zu 2 Wochen nach Mitomycin-C verabreicht wurde. Es kann zu einer progressiven Dyspnoe kommen, die eine chronische Behandlung erfordert. Das Vinca-Alkaloid sollte nicht wieder verabreicht werden.

Eldisine kann die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen. Bei männlichen Patienten wurde Aspermie beobachtet, die bei Anwendung der Kombination Elidisine/Procarbazin/alkylierendes Mittel/Prednison – wenn überhaupt – meist erst nach 2 Jahren therapiefreier Remission reversibel war. Die bei einigen Patientinnen unter der genannten Kombinationsbehandlung aufgetretene Amenorrhoe war häufig reversibel.

Wenn Eldisine-Lösung während der intravenösen Verabreichung in das paravenöse Gewebe austritt, kann es zu Nekrosen kommen. Die Injektion ist in einem solchen Falle abzubrechen. Um die in das paravenöse Gewebe eingedrungene Lösung schneller zu verteilen und damit die Beschwerden und das Risiko einer Gewebsreizung zu verringern, kann Hyaluronidase lokal injiziert und mässige Wärme auf die betroffene Stelle angewendet werden.

Eldisine darf nicht intrathekal verabreicht werden, da dies zu lebensbedrohlichen Lähmungen führt. Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge zu verhindern (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Interaktionen

Bei gleichzeitiger oraler oder intravenöser Verabreichung von Phenytoin und antineoplastischen Chemotherapie-Kornbinationen einschliesslich anderer Vinca-Alkaloide wurde über eine Senkung der Phenytoin-Blutspiegel und eine Erhöhung der Krampfaktivität berichtet. Die Interaktion beruht möglicherweise auf einer verminderten Resorption und/oder einer verstärkten Metabolisierung und Elimination von Phenytoin. Bei der Anwendung in Kombination mit Vindesin kann eine Anpassung der Phenytoin-Dosierung auf der Basis regelmässiger Blutspiegelkontrollen notwendig sein.

Da Vindesin über CYP3A4 metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin), Induktoren (z.B. Hypericum-Präparate) und Substraten von CYP3A4.

Schwangerschaft/Stillzeit

Vinca-Alkaloide dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da diese im Tierversuch teratogene und embryoletale Wirkungen zeigen.

Frauen im gebährfähigen Alter müssen vor Beginn und während der Behandlung mit Eldisine eine sichere Kontrazeption durchführen. Tritt während der Behandlung mit Eldisine dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Vindesin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Vindesine in die Muttermilch übergeht, daher soll Eldisine während der Stillzeit nicht gegeben werden oder es soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vindesin kann durch Nebenwirkungen am Nervensystem und im Magen-Darm-Bereich zu einer Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen sind im allgemeinen reversibel und dosisabhängig.

Neurotoxizität ist dosislimitierende Toxizität (Parästhesie, verminderte Sehnenreflexe, Constipation in 35 bis 60% der Patienten). Alopezie unterschiedlichen Grades tritt bei den meisten Patienten auf.

Über folgende Nebenwirkungen wurde berichtet:

Häufigkeitsangaben

Sehr häufig >10%, häufig >1%–≤10%, gelegentlich >0,1%–≤1%, selten >0,01%–≤0,1%, sehr selten ≤0,01% einschliesslich Einzelfälle.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Leukopenie 50% (Granulozytopenie); Thrombozytopenie 26%.

Endokrine Störungen

Selten: SIADH.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hyperurikämie.

Psychiatrische Störungen

Depressionen.

Nervensystem

Sehr häufig: Parästhesien, insbesondere Taubheit der Finger- und Zehenspitzen, Verlust der tiefen Sehnenreflexe.

Häufig: periphere Nervenentzündungen, Störungen der Bewegungskoordination, Kopfschmerzen, Krämpfe, Schwindel.

Gelegentlich: Kieferschmerzen, Hängefuss, Lähmungen.

Augen

Sehr selten: Kortikaler Sehverlust.

Ohr und Innenohr

Selten: partielle oder völlige Taubheit, sowohl reversibel wie irreversibel, sowie Gleichgewichtsstörungen. Spezielle Vorsicht ist geboten, wenn Vindesin zusammen mit anderen ototoxischen Mitteln wie z.B. Platin enthaltenden Onkologika verabreicht wird.

Atmungsorgane

Bronchospasmus und akute Atemnot. Diese Reaktionen wurden zumeist bei einer Kombinationsbehandlung mit Mitomycin-C beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Bläschenbildung im Mund, paralytischer Ileus, Durchfall, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen.

Funktionsstörungen der Haut

Maculöser Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Häufig: Generalisierte Schmerzen der Skelettmuskulatur, Gliederschmerzen.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Polyurie, Dysurie, Harnverhaltung.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr selten: Azoospermie, Amenorrhoe.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Unwohlsein, Asthenie, Fieber, Frösteln.

Nekrosen bei versehentlicher paravenöser Gabe.

Überdosierung

Da die auftretenden Nebenwirkungen dosisabhängig sind, ist zu erwarten, dass bei einer Überschreitung der empfohlenen Dosis die Nebenwirkungen besonders stark in Erscheinung treten, insbesondere die Knochenmarkssuppression.

Im Falle einer Überdosierung sind folgende Massnahmen zu erwägen:

Tägliches Blutbild, um den Transfusionsbedarf zu erkennen und das Infektionsrisiko abzuschätzen.

Verhütung von Nebenwirkungen, die von einer Störung der Sekretion des antidiuretischen Hormons herrühren. Dazu gehören Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme und eventuell die Anwendung eines Diuretikums.

Verabreichung von Antikonvulsiva.

Anwendung von Einlaufen, um einem Ileus vorzubeugen.

Überwachung des Herz-Kreislaufsystems.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CA03

Vindesin gehört zu den Vinca-Alkaloiden und ist ein onkolytischer Wirkstoff. Der Wirkungsmechanismus von Vindesin wird durch die Hemmung der Mikrotubuli-Bildung in der Mitosespindel erklärt, die zu einem Stillstand der Zellteilung im Metaphasestadium führt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vindesin ist triphasisch.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt: 8 l/kg. Zur Plasmaproteinbindung liegen keine Angaben vor.

Metabolismus

Vindesin wird grösstenteils in der Leber metabolisiert. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Vindesin beträgt 24 Stunden. Die Elimination erfolgt vorwiegend mit den Faeces und zu ca. 13% mit dem Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen sowie Patienten mit Leber- und Niereninsuffzienz liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Untersuchungen zu Vinca-Alkaloiden haben in akuten und chronischen Tierversuchen dosisabhängige Myelotoxizität gezeigt. Gleichzeitig kann eine Atrophie der Lymph- und Milzfollikel auftreten. Bei hohen Dosierungen kann ein Anstieg der Leberenzyme als Anzeichen einer Hepatotoxizität gewertet werden. Zur kardiovaskulären Verträglichkeit der Vinca-Alkaloide sind aus der Literatur mit niedriger Inzidenz Ereignisse wie Angina pectoris und Myokardinfarkt bekannt.

Die Interaktion von Vindesin mit dem Spindelapparat während der Zellteilung kann zu einer Fehlverteilung der Chromosomen führen, und die Substanz kann deshalb mutagene Effekte erzeugen. Es ist davon auszugehen, dass Vindesin auch beim Menschen mutagene Wirkungen auslösen kann. Karzinogenitätsstudien liegen keine vor. Vinca-Alkaloide haben sich im Tierversuch teratogen und embryotoxisch gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Eldisine darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Die rekonstituierte Injektionslösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist bei lichtgeschützter Lagerung bei +2 °C bis +8 °C während 30 Tagen physikalisch und chemisch stabil. Sie enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis

Bei der Zubereitung der Injektionslösung, der Verabreichung und Entsorgung sind die Vorschriften der Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Verabreichung der Injektionslösung

Das Lyophilisat in der Stechampulle wird mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke oder Natriumchlorid 0,9% rekonstituiert. Die Konzentration der erhaltenen Lösung beträgt 1 mg/ml.

Eldisine muss streng intravenös verabreicht werden; Paravasate können zu Nekrosen führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Injektion erfolgt entweder direkt intravenös oder in den Schlauch einer laufenden intravenösen Natriumchloridinfusion 0,9% und sollte in etwa 1–3 Minuten abgeschlossen sein.

Eldisine darf keinesfalls intrathekal verabreicht werden, da dies zu lebensbedrohlichen Lähmungen führt. Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge zu verhindern.

Bei einer sehr kleinen Anzahl Patienten wurden eine lebensbedrohliche Lähmung und anschliessender Tod verhindert. Es kam allerdings zu schwerwiegenden neurologischen Folgeerscheinungen und nur begrenzter späterer Erholung.

Aufgrund der veröffentlichten Behandlung dieser überlebenden Fälle sollte nach einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Eldisine sofort mit der folgenden Behandlung begonnen werden:

1. Über einen lumbalen Zugang soviel Rückenmarksflüssigkeit wie risikolos möglich entfernen.

2. Einbringen eines Epiduralketheters in den Subarachnoidalraum über den Intervertebralraum oberhalb des initialen lumbalen Zugangs und Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit mit Ringer-Laktat-Lösung. Frischplasma (Fresh frozen plasma) sollte angefordert werden. Sobald es zur Verfügung steht, sollte die Ringer-Laktat-Lösung mit 25 ml Frischplasma (Fresh frozen plasma) pro Liter versetzt werden.

3. Einbringen eines intraventrikulären Drains oder Katheters durch einen Neurochirurgen und Fortsetzung der Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit, wobei Flüssigkeit durch den lumbalen Zugang entfernt wird, der mit einem geschlossenen Drainage-System verbunden ist. Ringer-Laktat-Lösung wird kontinuierlich infundiert, 150 ml/Stunde bzw. 75 ml/Stunde, nachdem Frischplasma hinzugefügt wurde.

Die Geschwindigkeit der Infusion sollte so angepasst werden, dass die Protein-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 150 mg/dl beträgt.

Folgende Massnahmen wurden zusätzlich angewandt, ohne dass ihr Nutzen unmittelbar bewiesen ist:

Eine Infusion von 10 g Glutaminsäure über 24 Stunden, gefolgt von einer täglichen oralen Gabe von 3× 500 mg Glutaminsäure für die Dauer von 1 Monat.

100 mg Folinsäure als Bolus-Injektion, gefolgt von einer 24stündigen Infusion von 25 mg Folinsäure/Stunde, anschliessend 4× 25 mg Folinsäure i.v./Tag für eine Woche.

50 mg Pyridoxin wurden alle 8 Stunden über 30 Minuten intravenös infundiert.

Welche Rolle diese Substanzen bei der Verminderung der Neurotoxizität spielten, ist unklar.

Zulassungsnummer

42863 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

Oktober 2006.

Verwendung dieser Informationen

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