Rilutek Filmtabl 56 Stk

Rilutek Filmtabl 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Riluzolum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 50 mg Riluzolum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Amyotrophische Lateralsklerose (ALS).

Es gibt Hinweise, dass Riluzol die Überlebensrate von ALS-Patienten, unabhängig vom primären Verlauf der Erkrankung (bulbäre oder periphere Form) erhöht. Eine diesbezügliche, regelmässige Wirksamkeit konnte aber in den klinischen Studien nicht belegt werden.

Es ist ferner nicht belegt, dass Rilutek eine therapeutische Wirkung auf motorische Funktionen, Lungenfunktion, Muskelkraft, Muskelzuckungen und abnorme motorische Symptome aufweist.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und ältere Patienten

Die empfohlene Tagesdosierung beträgt 100 mg (alle 12 Stunden 1 Filmtablette Rilutek). Eine weitere Dosissteigerung bringt keine wesentlichen klinischen Vorteile, aber mehr unerwünschte Wirkungen. Um eine Resorptionsverminderung zu verhindern, sollte die Einnahme nüchtern erfolgen, das heisst eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Hauptmahlzeit. Ist dies z.B. wegen Übelkeit nicht möglich, kann sie auch mit dem Essen erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Rilutek kann nicht für den Einsatz bei Kindern und Jugendlichen empfohlen werden, da keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit von Rilutek bei neurodegenerativen Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Aufgrund der pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Einnahme von Rilutek in dieser Patientengruppe.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Rilutek wird nicht für den Einsatz bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, da an dieser Patientengruppe bisher keine Studien mit wiederholter Gabe durchgeführt wurden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik

Kontraindikationen

Rilutek darf nicht angewendet werden:

bei bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegenüber Riluzol oder einen der Hilfsstoffe;

bei Lebererkrankungen oder erhöhten Transaminasespiegeln, die vor Einleitung der Behandlung den oberen Grenzwert (ULN) um mehr als das 3-Fache übersteigen;

bei Schwangeren oder Stillenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberstörungen

Bei Patienten, bei denen in der Anamnese Leberfunktionsstörungen festgestellt wurden, oder bei Patienten mit erhöhten Serumtransaminase- (ALT/SGPT; AST/SGOT bis zum 3-Fachen des oberen Grenzwertes), Bilirubin- und/ oder Gamma-Glutamyltransferasespiegeln (GGT) sollte Riluzol mit Vorsicht verordnet werden. Im Falle einer Störung mehrerer Leberparameter (besonders erhöhtes Bilirubin) ist von der Einnahme von Riluzol abzusehen.

Wegen des Risikos einer Hepatitis sind die Transaminasen einschliesslich der ALT-Werte vor und während der Therapie mit Riluzol zu überprüfen. In den ersten drei Monaten sollte monatlich eine Bestimmung der ALT erfolgen. Danach sollten Kontrollen alle 3 Monate bis Ablauf des ersten Jahres durchgeführt werden, später in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich). Patienten mit während der Therapie erhöhter ALT bedürfen einer häufigeren Beobachtung und Kontrolle.

Wenn die ALT das 5-Fache des oberen Grenzwertes erreicht bzw. übersteigt, sollte die Therapie abgebrochen werden. Es liegen keine Erfahrungen mit einer Dosisreduktion oder einer Reexposition bei Patienten vor, die eine Erhöhung der ALT um das 5-Fache entwickelten. Daher kann eine spätere Wiederaufnahme der Behandlung mit Riluzol in einer solchen Situation nicht empfohlen werden.

Neutropenie

Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Fieber ihren behandelnden Arzt sofort darüber zu berichten. Die Zahl der Leukozyten ist in diesem Fall zu überprüfen und bei Feststellen einer Neutropenie die Therapie mit Riluzol abzubrechen.

Interstitielle Pneumopathie

Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Pneumopathie bei mit Riluzol behandelten Patienten vor, einige davon schwerer Natur (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten respiratorischer Symptome wie trockener Husten und/oder Kurzatmigkeit muss der Thorax radiographisch untersucht werden. Deuten die Ergebnisse (z.B. beidseitiges «Mattglas»-ähnliches Erscheinungsbild der Lunge) auf eine interstitielle Pneumopathie hin, muss die Therapie mit Riluzol unverzüglich abgebrochen werden. In den gemeldeten Fällen sind die Symptome nach Absetzen des Medikaments und einer symptomatischen Behandlung mehrheitlich wieder verschwunden.

Kinder

Sicherheit und Wirksamkeit von Riluzol bei neurodegenerativen Prozessen im Kindes- oder Jugendalter wurden nicht geprüft.

Interaktionen

Zu Interaktionen von Rilutek mit anderen Medikamenten existieren derzeit keine klinischen Studien.

In-vitro-Studien ergaben Hinweise dafür, dass CYP 1A2 das Hauptisoenzym bei der ersten Stufe der oxidativen Metabolisierung von Riluzol ist. Hemmstoffe des CYP 1A2 (z.B. Coffein, Diclofenac, Diazepam, Nicergolin, Clomipramin, Imipramin, Fluvoxamin, Phenacetin, Theophyllin, Amitryptilin, Isoniazid und Chinolone) können möglicherweise die Eliminationsrate von Riluzol verringern, während Induktoren der CYP 1A2 (z.B. Zigarettenrauch, auf Holzkohle gegrillte Nahrung, Rifampicin und Omeprazol) die Eliminationsrate von Riluzol beschleunigen können.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keinerlei klinische Daten über die Anwendung von Riluzol bei Schwangeren vor. Da das potenzielle Risiko nicht bekannt ist, darf Riluzol bei Schwangeren nicht eingesetzt werden (siehe «Präklinische Daten»).

Riluzol darf bei Stillenden nicht eingesetzt werden Es ist nicht bekannt, ob Riluzol beim Menschen in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten vor der Möglichkeit des Auftretens von Schwindel und Schläfrigkeit gewarnt und angehalten werden, bei Auftreten dieser Symptome auf das Autofahren oder Bedienen von Maschinen zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1000) und «sehr selten» (<1/10’000).

Folgende unerwünschte Wirkungen traten in placebokontrollierten Studien an ALS-Patienten unter 100 mg Riluzol täglich am häufigsten auf:

Asthenie (21%), Übelkeit (11%), erhöhte ALT-Werte (15%), Kopfschmerzen (9%), Abdominalschmerzen (4%), Schmerzen (5%), Erbrechen (34%), Schwindel (3%), Tachykardien (2%), Schläfrigkeit (2%) und Parästhesien im Wangenbereich (1%).

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: Hypertonie, Arrhythmie.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Anämie.

Unbekannt: schwere Neutropenie (<500 Zellen/mm³).

(Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesien im Wangenbereich.

Gelegentlich: Amnesie, Koma.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Selten: interstitielle Pneumopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (11%).

Häufig: Abdominalschmerzen, Erbrechen, Durchfall.

Gelegentlich: Colitis, Stomatitis, Peritonitis, Pankreatitis, funktionelle Darmstörungen, Anorexie, pseudomembranöse Enterokolitis, Blutungen bereits bestehender Magengeschwüre.

Störungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: Im Allgemeinen tritt innerhalb von 3 Monaten nach Beginn einer Riluzoltherapie eine Erhöhung der Alanin-Amino-Transferase (ALT, SGPT 15%) auf, die in der Regel vorübergehender Natur ist, da die ALT nach 2–6 Monaten auch bei Fortsetzen der Therapie auf Werte unterhalb des 2-fachen oberen Grenzwertes (ULN) absinkt. Erhöhte ALT-Werte können mit einem Ikterus einhergehen. In den meisten dieser Fälle wurde die Behandlung bei Patienten mit auf über das 5-Fache des ULN erhöhten ALT-Werten abgebrochen, worauf diese in den darauf folgenden 2–4 Monaten auf unterhalb des 2-fachen ULN zurückgingen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unbekannt: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: exfoliative Effekte.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Asthenie (21%).

Häufig: Schmerzen, Ekzem, Nagelanomalien, periphere Ödeme, Gewichtsverlust, Brustschmerzen, Rückenschmerzen.

Überdosierung

Die Erfahrungen in Bezug auf Überdosierung beim Menschen sind begrenzt. Neurologische und psychische Symptome, akute toxische Encephalopathie mit Stupor, Koma und Methämoglobinämie sind in Einzelfällen beobachtet worden. Im Falle einer Überdosierung ist die Behandlung symptomatisch und unterstützend. Eine schwere Methämoglobinämie kann sich nach der Behandlung mit Methylenblau schnell zurückbilden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N07XX02

Wirkungsmechanismus

Die Pathogenese der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ist bisher nicht vollständig geklärt. Es liegen aber Hinweise vor, dass Glutamat, der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS, eine entscheidende Rolle bei dieser Erkrankung spielt. Riluzol wirkt vermutlich über die Hemmung der Prozesse, die durch Glutamat vermittelt werden. Der Wirkungsmechanismus bleibt unklar.

Klinische Wirksamkeit

In zwei pivotalen Studien mit insgesamt 1114 Patienten (n1= 155; n2= 959, davon 236 mit 100 mg täglich) wurde das Überleben unter Riluzol im Vergleich zu Placebo untersucht. Die Behandlungsdauer betrug in der ersten Studie 12–18 und in der zweiten Studie 14–18 Monate. In der globalen Analyse der Überlebensfunktion unter Riluzol 100 mg täglich im Vergleich zu Placebo wurde in beiden Studien bezüglich des Log-Rank-Testes die statistische Signifikanz knapp nicht erreicht (p1= 0,058 und p2= 0,076).

Unter Anwendung des Cox-Modells, das die prognostischen Risikofaktoren miteinbezieht, fiel der Vergleich statistisch signifikant aus (p1= 0,041 und p2= 0,002). Folgende prognostisch günstigen und ungünstigen Faktoren konnten ermittelt werden. Günstige: langsamerer Krankheitsverlauf, bessere Muskel- und Lungenfunktion (Vitalkapazität), höheres Körpergewicht; ungünstige: höheres Alter, subjektiv ausgeprägtere Ermüdbarkeit, bulbäre Symptome bei Studieneinschluss, stärker reduzierter Allgemeinzustand (CGI).

Am Ende der Studie betrug die Überlebensrate unter Riluzol 55,8% und 56,8%, unter Placebo 48,7% und 50,4%. Nach den ersten 12 Behandlungsmonaten betrug die Überlebensrate unter Riluzol 74,0% und 73,7% gegenüber 57,7% und 62,8% in der Placebogruppe. Der Vergleich der Überlebensfunktion im Log-Rank-Test fiel in dieser Zwischenanalyse in beiden Studien signifikant aus (p1= 0,007 und p2= 0,019).

In einem Parallelgruppenversuch zur Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit von Riluzol bei Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium unterschieden sich Überlebensdauer und motorische Funktionen in der Verumgruppe nicht signifikant von jenen in der Placebogruppe. Bei dieser Studie lag die Vitalkapazität der Mehrheit der Patienten unter 60%.

Pharmakokinetik

Absorption

Riluzol zeigt eine lineare Dosisabhängigkeit der Plasmaspiegel, wobei das pharmakokinetische Profil dosisunabhängig ist. Die absolute Bioverfügbarkeit von Riluzol beträgt 60% nach einmaliger oraler Verabreichung. Maximale Plasmaspiegel wurden innerhalb von 60–90 Minuten (Cmax = 173 ng/ml) erreicht. Nach wiederholter Verabreichung wurden Steady-state-Plasmaspiegel innerhalb von 3 bis 8 Tagen erreicht. Die Wiederfindungsrate nach Gabe einer radioaktiv markierten Dosis war im Urin ca. 90% und bereits 15 Min. nach Verabreichung messbar.

Nach wiederholter Gabe waren die Werte der maximalen Plasmakonzentrationen sowie die AUC um ca. 1,4-mal höher im Vergleich zu den Werten nach Einmalgabe.

Fettreiche Nahrung verzögert die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Riluzol und führt zu einer verringerten Bioverfügbarkeit (Reduktion von Cmax um 44% und AUC um 17%).

Distribution

Riluzol verteilt sich weitgehend im gesamten Organismus und passiert die Blut-Hirn-Schranke. Das mittlere Verteilungsvolumen von Riluzol beträgt ca. 245 + 69l (3,4l/kg). Riluzol wird im Blut zu etwa 97% an Plasmaproteine gebunden: hauptsächlich an Plasmaalbumin und Lipoproteine.

In trächtigen Ratten gelangte 14C-Riluzol über die Plazenta in die Föten. Ebenso konnte 14C-Riluzol in der Muttermilch von Ratten festgestellt werden. Entsprechende Studien bei Menschen liegen jedoch nicht vor.

Metabolismus

Riluzol wird in hohem Ausmass durch das Enzymsystem Cytochrom-P450 metabolisiert und anschliessend glucuronidiert (v.a. durch UGT-HP4).

Der primäre Metabolisierungsweg von Riluzol ist die Oxidation durch CYP1A2 zu N-Hydroxyriluzol (RPR112512), dem aktiven Hauptmetaboliten von Riluzol. Dieser Metabolit wird rasch zu O- und N-Glucuroniden konjugiert.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9–15 Stunden. Riluzol wird hauptsächlich als Metabolit im Urin ausgeschieden. Etwa 90% der applizierten Dosis sind im Urin nachweisbar, davon 2⁄3 als Glucuronsäurekonjugate. Plasmaclearance = 350–800 ml/Min.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol gibt es zwischen Patienten mit mässiger oder chronischer Niereninsuffizienz (Plasmaclearance = 350–800 ml/Min.) und gesunden Probanden keinen signifikanten Unterschied bei den pharmakokinetischen Parametern.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (>70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2-mal täglich über 4½ Tage) nicht beeinflusst.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die AUC von Riluzol steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7-Fache bei Patienten mit geringer chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3-Fache bei Patienten mit mässiger chronischer Leberinsuffizienz.

Ethnie

Bei 16 gesunden männlichen Probanden japanischer oder kaukasischer Herkunft wurde eine klinische Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Riluzol und seines Metaboliten N-Hydroxyriluzol nach wiederholter zweimal täglicher Gabe während 8 Tagen durchgeführt. Die Teilnehmer japanischer Herkunft zeigten eine geringere Exposition gegenüber Riluzol (Cmax 0,85 [90%-KI 0,68–1,08], AUCinf 0,88 [90%-KI 0,69–1,13]) als die Teilnehmer kaukasischer Herkunft bei ähnlicher Exposition gegenüber dem Metaboliten. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist noch unbekannt.

Präklinische Daten

Kanzerogenität

Bei Ratten und Mäusen zeigte Riluzol kein kanzerogenes Potenzial.

Mutagenität

In-vitro und In-vivo Genotoxizitätsuntersuchungen mit Riluzol erbrachten keinen Hinweis auf ein genotoxisches Potenzial von Riluzol.

Untersuchungen mit dem aktiven Hauptmetaboliten von Riluzol (RPR112512) ergaben bei zwei in-vitro Tests positive Ergebnisse. Bei sieben anderen In-vitro und In-vivo Standardtests zeigten intensive Untersuchungen kein genotoxisches Potenzial des Metaboliten. Auf Basis dieser Daten und unter Berücksichtigung der negativen Untersuchungen zur Kanzerogenität von Riluzol an Ratten und Mäusen, wird der genotoxische Effekt dieses Metaboliten für Menschen als klinisch nicht relevant betrachtet.

Teratogenität

Bei trächtigen Ratten ging nachweislich 14C-Riluzol über die Plazenta auf den Fötus über. Es liess sich jedoch keinerlei Schädigung (Missbildung) des Fötus feststellen.

Fertilität

Bei Ratten wurde bei einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (höher als die therapeutische Dosis) eine leichte Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktivität festgestellt, was vermutlich auf die dadurch verursachte Sedierung und Lethargie zurückzuführen ist.

Bei säugenden Ratten wurde 14C-Riluzol in der Muttermilch nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Erhöhte Werte von ALT (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aspartat-Aminotransferase (AST), Glutamat-Transferase (GGT), Bilirubin und Creatininphos­phokinase (CPK) können auftreten.

Haltbarkeit

Rilutek darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Rilutek ist bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufzubewahren.

Zulassungsnummer

53678 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (Schweiz) ag, 1217 Meyrin/GE.

Stand der Information

Juni 2010.

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