Naropin Inj Loes 0.2 % 5 Duofit Amp 10 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ropivacaini hydrochloridum monohydricum corresp. Ropivacaini hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Natrium chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Die Naropin Injektionslösung enthält kleine Mengen Natriumhydroxid und Salzsäure zur pH-Einstellung (4,0–6,0).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung 0,2%, 0,5%, 0,75% und 1%: Ropivacaini hydrochloridum 2 bzw. 5 bzw. 7,5 bzw. 10 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chirurgische Anästhesie

Epiduralblockade bei Operationen, inkl. Sectio caesarea.

Intrathekalblock (Spinalanästhesie).

Plexusblockaden (obere/untere Extremität).

Feldblock.

Akute Schmerzbehandlung bei Erwachsenen und Jugendlichen >12 Jahre

Kontinuierliche Epiduralinfusion (bis 72 h) oder intermittierende Bolusverabreichung (z.B. postoperativ oder Wehenschmerzen).

Feldblock.

Kontinuierliche periphere Nervenblockade mittels Infusion oder intermittierender Injektion, z.B. postoperatives Schmerzmanagement (bis 48 h).

Akute Schmerzbehandlung bei Kindern

(Peri- und postoperativ)

Kaudale Epiduralblockade (Kaudalblock) bei Kindern ab 1 Monat bis und mit 12 Jahren.

Periphere Nervenblockade bei Kindern von 1–12 Jahren.

Kontinuierliche Epiduralinfusion (bis 72 h) bei Kindern ab 1 Monat bis und mit 12 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Naropin sollte nur unter Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in Regionalanästhesie angewendet werden.

Möglichkeiten zur Überwachung bzw. Medikamente zur Reanimation sollten sofort verfügbar sein.

Sollte die Applikation einer hohen Dosis erforderlich sein (z.B. bei Epiduralblock), wird empfohlen vorgängig eine Testdosis von 3–5 ml Lidocain (Xylocain 2%) mit Adrenalin (1:200’000) zu applizieren.

Übliche Dosierung (Erwachsene)

Individuelle Schwankungen bezüglich Beginn und Dauer der Anästhesie treten auf. Untenstehend sind die erwarteten Durchschnitts-Dosis-Bereiche angegeben. Für andere Lokalanästhesie-Techniken sollten Standard-Lehrbücher konsultiert werden.

Die Erfahrung des Arztes und der physische Allgemeinzustand des Patienten sind wichtig bei der Wahl der Dosierung.

Üblicherweise werden in der chirurgischen Anästhesie (z.B. epidurale Anwendung) höhere Konzentrationen und Dosen verwendet.

Zur Analgesie wird Naropin 2 mg/ml empfohlen.

Bei abdominal-chirurgischen Eingriffen ist die Halbwertszeit kürzer.

Die folgende Tabelle zeigt die durchschnittlich notwendigen Dosierungen für Regionalanästhesien mit Ropivacain und dient als Richtlinie für die Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen >12 Jahre.

               Kon-   Volumen  Dosis  Beginn  Dauer 
               zen-                   der     der   
               tra-                   Anäs-   Anäs- 
               tion                   thesie  thesie
               mg/ml  ml       mg     min     h     
Chirurgische Anästhesie                             
Lumbale Epiduralanästhesie                          
Chirurgie      7,5    15–25    113–   10–20   3–5   
                               188                  
               10,0   15–20    150–   10–20   4–6   
                               200                  
Sectio         7,5    15–20    113–   10-20   3–5   
caesarea                       150                  
Thorakale Epiduralanästhesie                        
Zur post-      7,5    5–15     38–    10–20   n/a   
operativen                     113                  
Schmerzstillung                                     
Intrathekale Anwendung                              
(Spinalanästhesie)                                  
Chirurgie      5,0    3–4      15–20  1–5     2–6   
Plexusanästhesie                                    
Obere/untere   7,5    10–40    75–    10–25   6–10  
Extremität                     300¹                 
Feldblock                                           
(z.B. peri-    7,5    1–30     7,5–   1–15    2–6   
phere Nerven-                  225                  
blockaden und                                       
Infiltration)                                       
Akute Schmerzbehandlung                             
Lumbale Epiduralanästhesie                          
Bolus          2,0    10–20    20–40  10–15   0,5–  
                                              1,5   
Intermittie-   2,0    10–15    20–30  n/a     n/a   
rende Injektio-       (Minimal-                     
nen (top-up)          Intervall                     
(z.B. Wehen-          30 Min.)                      
Schmerz-                                            
behandlung)                                         
Kontinuier-                                         
liche Infusion                                      
(z.B. Wehen-   2,0    6–10     12–20  n/a     n/a   
schmerzen             ml/h     mg/h                 
Postoperative  2,0    6–14     12–28  n/a     n/a   
Schmerz-              ml/h     mg/h                 
Behandlung)                                         
Thorakale Epiduralanästhesie                        
Kontinuierliche                                     
Infusion (z.B.                                      
postoperative  2,0    6–14     12–28  n/a     n/a   
Schmerz-              ml/h     mg/h                 
behandlung)                                         
Feldblock                                           
(z.B. peri-    2,0    1–100    2–200  1–5     2–6   
phere Nerven-                                       
blockaden und                                       
Infiltration)                                       
Periphere Nervenblockade                            
(Femoral- oder Interskalenusblockade)               
Kontinuier-    2,0    5–10     10–20  n/a     n/a   
liche Infusion        ml/h     ml/h                 
oder inter-                                         
mittierende                                         
Injektion (z.B.                                     
postoperatives                                      
Schmerz-                                            
management)                                         

* n/a = nicht vorhanden.

Wird für einen Patienten mit einer anderen Technik zusätzliches Ropivacain eingesetzt, sollte eine Gesamtdosis von 225 mg nicht überschritten werden.

¹ Für eine Hauptnerven-Blockade muss die Dosis entsprechend dem Anwendungsort und dem Zustand des Patienten angepasst werden. Interskalenäre und supraclavikuläre Plexusblockaden können unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Korrekte Art der Applikation

Um eine intravaskuläre Injektion zu vermeiden, wird eine vorsichtige Aspiration vor und während der Injektion (Hauptdosis) empfohlen.

Die Hauptdosis sollte langsam oder mittels wiederholten Bolusinjektionen injiziert werden, mit einer Geschwindigkeit von 25–50 mg/min. Dabei müssen die Vitalfunktionen des Patienten aufmerksam beobachtet und verbaler Kontakt aufrecht erhalten werden. Muss die Dosis epidural injiziert werden, wird empfohlen vorher eine Testdosis von 3–5 ml Lidocain (Xylocain 1–2%) mit Adrenalin zu verabreichen. Eine unbeabsichtigte intravaskuläre bzw. intrathekale Injektion kann an einer vorübergehenden Zunahme der Herzfrequenz bzw. an Zeichen einer Spinalblockade erkannt werden. Sollten toxische Symptome (siehe «Überdosierung») auftreten, soll die Injektion unverzüglich abgebrochen werden.

Eine intrathekale Injektion soll erst ausgeführt werden, nachdem der subarachnoidale Zwischenraum identifiziert worden ist und klarer cerebrospinaler Liquor aus der Nadel fliesst oder durch Aspiration erkennbar ist.

Zur Behandlung postoperativer Schmerzen wird folgende Technik empfohlen: Eine Epiduralblockade kann über einen Epiduralkatheter (präoperativ eingelegt), mit 7,5 mg/ml Naropin erzeugt werden.

Mittels anschliessender Infusion von Naropin 2 mg/ml kann eine Analgesie aufrechterhalten werden.

Klinische Studien haben gezeigt, dass bei den meisten Fällen von mässigen bis starken postoperativen Schmerzen mit Infusionsraten von 6–14 ml (12–28 mg) pro Stunde eine adäquate Analgesie mit nur geringer und nicht-progressiver motorischer Blockade, erzielt werden kann. Mit dieser Technik konnte eine signifikante Reduktion der sonst benötigten Opioid-Menge erreicht werden.

Maximaldosen

Bei Epiduralblockaden in der Chirurgie wurden Einzeldosen von bis zu 250 mg Ropivacain verabreicht und gut vertragen.

Werden Langzeit-Epiduralblockaden durch kontinuierliche Infusion oder durch wiederholte Bolusgabe benötigt, muss mit toxischen Plasmakonzentrationen oder lokalen Nervenschädigungen gerechnet werden. Nach den heutigen Erfahrungen ist bei Erwachsenen eine kumulative Dosis von bis zu 800 mg Ropivacain in der Chirurgie und postoperativen Analgesie, über 24 Stunden verabreicht, gut verträglich. Ebenso werden von Erwachsenen bei der postoperativen kontinuierlichen Infusion zur Epiduralanästhesie Dosen bis zu 28 mg/h während 72 Stunden gut vertragen. In klinischen Studien wurden Epiduralinfusionen mit Naropin 2 mg/ml allein oder in Kombination mit Fentanyl 1–4 µg/ml zur postoperativen Schmerzbehandlung während bis zu 72 Stunden verabreicht. Mit Naropin 2 mg/ml (6–14 ml/h) konnte bei den meisten Patienten eine ausreichende Schmerzreduktion erreicht werden. Die Kombination von Naropin und Fentanyl zeigte eine verstärkte Schmerzbekämpfung, welche jedoch Opioid assoziierte Nebenwirkungen verursachte.

Weder die Spinalanästhesie noch die Epiduralanästhesie wurde mit höheren Konzentrationen als 7,5 mg/ml beim Kaiserschnitt erforscht.

Werden über lange Zeit periphere Nervenblockaden entweder durch kontinuierliche Infusion oder durch wiederholte Bolusinjektionen angewendet, muss das Risiko einer toxischen Plasmakonzentration oder einer lokalen neuralen Schädigung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurde ein femoraler Block mit 300 mg Naropin 7,5 mg/ml erreicht resp. eine Interskalenusblockade mit 225 mg Naropin 7,5 mg/ml. Zur Aufrechterhaltung der Analgesie war 2,0 mg/ml ausreichend. Mit Infusionsraten oder intermittierenden Injektionen von 10–20 mg/h wurde während 48 Stunden eine adäquate Analgesie erreicht.

Kinder

Dosierungsempfehlung bei Kindern

Die folgenden Dosierungen in der Tabelle sind notwendig, um eine erfolgreiche Blockade zu erreichen und dienen als Richtlinie zur Anwendung bei Kindern. Individuelle Schwankungen können auftreten.

                         Konz.    Volumen   Dosis   
                         mg/ml    ml/kg KG  mg/kg KG
Akute Schmerzbehandlung                             
per- und postoperativ                               
Single-Shot Caudale      2,0      1         2       
Epiduralanästhesie bei                              
Kindern ab 1 Monat                                  
bis und mit 12 Jahren                               
Blockade unterhalb T12                              
bei Kindern mit einem                               
Körpergewicht bis                                   
zu 25 kg                                            
Peripherer Nervblock     5,0      0,6       3       
bei Kindern von                                     
1–12 Jahre                                          
(z.B. ilioinguinale                                 
Nervenblockade)                                     
Kontinuierliche                                     
Epiduralinfusion bei                                
Kindern ab 1 Monat                                  
bis und mit 12 Jahren                               
Bei Kindern mit einem                               
Körpergewicht bis zu                                
25 kg                                               
1–6 Monate                                          
Bolus¹                   2,0      0,5–1     1–2     
Infusion bis zu 72 h     2,0      0,1 ml/   0,2 mg/ 
                                  kg/h      kg/h    
6–12 Monate                                         
Bolus¹                   2,0      0,5–1     1–2     
Infusion bis zu 72 h     2,0      0,2 ml/   0,4 mg/ 
                                  kg/h      kg/h    
1–12 Jahre*                                         
Bolus²                   2,0      1         2       
Infusion bis zu 72 h     2,0      0,2 ml/   0,4 mg/ 
                                  kg/h      kg/h    

¹ Die tiefere Dosis wird für thorakale Epiduralblockaden, die höhere Dosis für die lumbale oder kaudale Epiduralblockade empfohlen.

² Empfohlen für die lumbale Epiduralblockade. Üblicherweise wird die Bolusdosis bei thorakalen Epiduralanalgesien reduziert.

* Kinder bis und mit 12 Jahre.

Bei adipösen Kindern ist oft eine stufenweise Reduktion der Dosierung notwendig. Die Berechnung der Dosierung sollte auf dem Idealgewicht basieren. Das Volumen bei Single-Shot kaudaler Epiduralblockade sowie bei epiduralen Boli sollte 25 ml nie überschreiten. Bezüglich beeinflussender Faktoren bei spezifischen Blockade-Techniken bzw. bei einzelnen Patienten sollte die Standardliteratur konsultiert werden.

Um eine intravaskuläre Injektion zu vermeiden, wird eine vorsichtige Aspiration vor und während der Injektion (Hauptdosis) empfohlen.

Die Vitalfunktionen der behandelten Kinder müssen permanent durch medizinisches Fachpersonal überwacht werden. Falls Symptome einer Intoxikation (siehe «Überdosierung») auftreten, muss die Injektion unverzüglich abgebrochen werden.

Postoperative Analgesie bei Kindern (ab 1 Monat bis und mit 12 Jahre)

Bei den meisten Patienten kann mit einer einzelnen kaudalen Epiduralinjektion von 1 ml/kg KG Naropin 0,2% (2 mg/ml), entsprechend 2 mg/kg KG eine ausreichende und zuverlässige postoperative Analgesie unterhalb Niveau T12 erreicht werden.

Um eine Variation der Verteilung der sensorischen Blockade zu erreichen, kann das Volumen der kaudalen Epiduralinjektion gemäss Empfehlungen der Standardlehrbücher angepasst werden.

Ilioinguinal-Blockade bei Kindern (1–12 Jahre)

Bei der Ilioinguinalblockade wird mit einer einzelnen Injektion von Naropin 0,5% (5 mg/ml) in der Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht (0,6 ml/kg Körpergewicht) eine wirksame und zuverlässige Analgesie erreicht.

Es wird empfohlen, die Injektion der berechneten Dosis des Lokalanästhetikums ungeachtet der gewählten Technik fraktioniert zu verabreichen.

Konzentrationen von über 5 mg/ml wurden an Kindern nicht geprüft.

Die intrathekale Anwendung bei Kindern wurde nicht dokumentiert.

Die Anwendung von Naropin bei Frühgeborenen wurde nicht dokumentiert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ropivacain oder anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp. Schockzustände, Infektion der Injektionsstelle.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsicht ist geboten bei Herzmuskelerkrankungen, Diabetes, Antikoagulantien und Nieren- und Leberinsuffizienz.

Man sollte immer die tiefste Dosierung und Konzentration wählen, die noch eine wirksame Nervenblockade bewirkt.

Regionalanästhesie-Verfahren sollten nur an Orten mit entsprechender Ausrüstung und Personal durchgeführt werden. Die notwendige Ausrüstung und Medikamente zur Überwachung und notfalls zur Reanimation sollten sofort verfügbar sein. Patienten, bei denen eine Hauptnerven-Blockade geplant ist, sollten in einem optimalen Zustand sein und es sollte vor der Blockade ein i.v. Zugang gelegt werden. Der verantwortliche Arzt sollte angemessen geschult und erfahren sein im Umgang mit Diagnosen und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderen Komplikationen (siehe «Überdosierung»).

Bei peripheren Hauptnerven-Blockaden in stark vaskularisierten Regionen kann ein grosses Volumen an Lokalanästhetika erforderlich sein. Stark vaskularisierte Regionen, befinden sich häufig nahe bei grossen Gefässen. Deshalb besteht ein grosses Risiko einer intravaskulären Injektion und/oder einer schnellen systemischen Absorption, welche zu hohen Plasmakonzentrationen führen kann.

Unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum können bei bestimmten Anästhesieverfahren, wie Injektionen in Kopf- und Nackenregion, vermehrt ernsthafte Nebenwirkungen auftreten.

Obwohl bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (durch altersbedingte oder andere beeinträchtigende Faktoren wie partieller oder totaler Herzblock, fortgeschrittene Lebererkrankung oder schwere Nierenfunktionsstörung), die Regionalanästhesie häufig die optimale Anästhesietechnik ist, erfordern diese Patienten spezielle Aufmerksamkeit.

Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodarone) behandelt werden, sollten überwacht und ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da die kardialen Wirkungen additiv sein können.

Selten ist über Herzstillstand bei epiduraler Anwendung oder peripheren Nervenblockaden mit Naropin berichtet worden, insbesondere nach unbeabsichtigter intravaskulärer Administration bei älteren Patienten und Patienten mit einer vorbestehenden Herzkrankheit. In einigen Fällen war eine Reanimation schwierig. Falls es zu einem Herzstillstand kommt, können die Erfolgsaussichten durch eine Verlängerung der Reanimationsmassnahmen erhöht werden.

Da Naropin in der Leber metabolisiert wird, ist bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen besondere Vorsicht geboten, und bei wiederholter Verabreichung sollte aufgrund der verzögerten Elimination eine entsprechende Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Normalerweise ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion bei einmaliger Dosierung oder bei Kurzzeitbehandlungen keine Dosierungsanpassung notwendig. Azidose und reduzierte Plasmaproteinkonzentration können bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz das Risiko einer systemischen Toxizität erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Epidural- und Spinalanästhesien können zu Hypotonie und Bradykardie führen. Das Risiko für solche Reaktionen kann z.B. durch eine vorherige Auffüllung des Kreislaufes oder durch Injizieren eines Vasopressors verringert werden. Eine Hypotonie sollte sofort mit z.B. Ephedrin 5–10 mg i.v., falls nötig wiederholt, behandelt werden. Die Ephedrindosis muss bei Kindern entsprechend dem Alter und Körpergewicht angepasst werden.

Bradykardien sollten durch die Gabe von Atropin 0,5–1 mg i.v. behandelt werden.

Wiederholte Injektionen führen, je nach Intervalldauer und Dosierung besonders auch bei kontinuierlichen Epidural­anästhesien zur Kumulation des Lokalanästhetikums und damit zu Toxizitätsgefahr. Nach mehrmaligen Injektionen wird eine Tachyphylaxie beobachtet; das Phänomen wird hauptsächlich während Dauerepiduralanästhesien beobachtet.

Eine längerfristige Verabreichung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, welche mit starken Inhibitoren vom CYP1A2 (z.B. Fluvoxamine, Enoxacine, siehe «Interaktionen») behandelt werden.

Bei Patienten mit akuter Porphyrie sollte Naropin nur in dringenden Fällen verabreicht werden, da es porphyrinogen sein könnte. Bei gefährdeten Patienten müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion wird durch Anzeichen einer Spinalblockade erkannt.

Es gab Postmarketing-Berichte über Chondrolyse bei Patienten, die postoperativ eine intra-artikuläre kontinuierliche Infusion mit Lokalanästhetika erhielten. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle betrafen das Schultergelenk. Aufgrund multipler Einflussfaktoren auf den Wirkungsmechanismus und aufgrund von Inkonsistenz in der wissenschaftlichen Literatur ist der Zusammenhang nicht nachgewiesen. Die intraartikuläre kontinuierliche Infusion ist keine genehmigte Indikation für Naropin.

Kinder

Die Dosierung bei Kindern muss entsprechend Alter und Körpergewicht angepasst werden (siehe Tabelle unter «Dosierung/Anwendung», «Dosierungsempfehlung bei Kindern»).

Bei Kleinkindern bis 6 Monate kann besondere Vorsicht geboten sein, da die Stoffwechselfunktionen noch nicht vollständig ausgereift sind. In klinischen Untersuchungen variierten die Plasmakonzentrationen von Ropivacain bei Kleinkindern bis 6 Monate stark. Möglicherweise ist daher das Risiko für eine systemische Toxizität in dieser Altersgruppe erhöht, besonders bei kontinuierlicher epiduraler Infusion.

Die empfohlenen Dosierungsangaben bei Kleinkindern bis 6 Monate basieren auf begrenzten klinischen Daten.

Ropivacain sollte bei diesen Patienten nur unter ständiger Beobachtung von systemischer Toxizität, EKG, Blut­sauerstoffsättigungswert und lokalen neurotoxischen Ereignissen (z.B. verlängerte Erholungsphase) angewendet werden. Aufgrund der langsamen Ausscheidung von Ropivacain bei Kleinkindern bis 6 Monate sollten diese Kontrollen auch nach der Infusion fortgeführt werden.

Interaktionen

Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien durchgeführt.

Naropin sollte vorsichtig angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika erhalten oder Wirkstoffe die mit Lokalanästhetika vom Amidtyp strukturverwandt sind (Antiarrhythmika wie z.B. Lidocain und Mexiletin), weil sich deren systemische toxische Wirkungen addieren. Spezifische Interaktionsstudien mit Ropivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodarone) wurden nicht durchgeführt, jedoch ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitige Verabreichung von Naropin und Narkotika oder Opioiden kann die Wirkung bzw. Nebenwirkung des anderen verstärken. Bei gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin, einem potenten CYP 1A2-Inhibitor, eine um 70% verminderte Clearance von Ropivacain beobachtet. Eine Langzeitgabe von Ropivacain sollte deshalb bei mit Fluvoxamin und Enoxacin behandelten Patienten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine klinischen Studien bei schwangeren Frauen. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Die Anwendung von Ropivacain in der Geburtshilfe (als Anästhesie oder Analgesie), ist aber gut dokumentiert.

Es wurden keine negativen Auswirkungen auf das Neugeborene beobachtet.

In Tierstudien wurde gezeigt, dass es keine direkt oder indirekt schädlichen Auswirkungen auf Trächtigkeit, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung gibt (siehe «Präklinische Daten»).

Beim Kaiserschnitt wurde die intrathekale Administration nicht dokumentiert.

Stillzeit

Über die Ausscheidung von Ropivacain oder dessen Metaboliten in die Muttermilch wurden keine Studien gemacht. Das Kind wird jedoch während dem Stillen viel geringeren Ropivacain Konzentrationen ausgesetzt als in-utero während dem Geburtsvorgang unter Regionalanästhesie/-analgesie mit Ropivacain.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ausser den direkten Auswirkungen einer Anästhesie können Lokalanästhetika leichte mentale und koordinative Störungen verursachen, auch ohne dass offensichtlich eine zentralnervöse Toxizität vorliegt. Deshalb können die Wachsamkeit und die Fortbewegungsfähigkeit vorübergehend eingeschränkt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen von Naropin sind ähnlich wie die von anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp.

Die durch das Arzneimittel per se verursachten unerwünschten Wirkungen lassen sich nur schwer unterscheiden von:

– physiologischen Wirkungen einer Nervenblockade (z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie),

– Ereignissen, die direkt oder indirekt durch die Punktion hervorgerufen wurden (z.B. Nerventrauma bzw. epiduraler Abszess).

Ein totaler Spinalblock kann mit allen Lokalanästhetika, inklusive Naropin auftreten, wenn eine epidurale Dosis unabsichtlich intrathekal oder eine zu hohe intrathekale Dosis verabreicht wird.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Kindern sind Erbrechen, Übelkeit und Juckreiz.

Störungen des Immunsystems

Selten: (<1/1’000, >1/10’000) allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen, Quincke-Ödem und Urtikaria).

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: (<1/100, >1/1’000) Angstzustände.

Störungen des Nervensystems

Häufig: (<1/10, >1/100) Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel, vermindertes Tastgefühl.

Gelegentlich: (<1/100, >1/1’000) Symptome von ZNS Toxizität (Konvulsionen, Grand mal Attacken, epileptische Anfälle, Lichtempfindlichkeit, circumorale Parästhesie, Taubheit der Zunge, Hyperacusia, Tinnitus, Sehstörungen, Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor), Hypoästhesie.

Selten: Neuropathie und Funktionsstörungen des Rückenmarks (z.B. vorderes Spinalarterien-Syndrom, Arachnoiditis, Kaudaequina-Syndrom)

Ein Fall von Krämpfen wurde festgestellt nach einer unbeabsichtigten intravasalen Injektion von 200 mg, als versucht wurde, eine Brachialplexusblockade zu induzieren.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe

Sehr häufig: (>1/10) Hypotonie (39%).

Häufig: (<1/10, >1/100) Bradykardie, Tachykardie, Hypertonie.

Gelegentlich: (<1/100, >1/1’000) Synkopen.

Selten: (<1/1’000, >1/10’000) Herzstillstand, Arrhythmie.

Indirekte kardiovaskuläre Reaktionen (Hypotonie, Bradykardie) können nach epiduraler Anwendung, abhängig vom Ausmass der begleitenden Sympathikusblockade, auftreten.

Ein Einzelfall einer ischämischen Komplikation nach Penisblock mit Ropivacain 0,75% wurde in der Literatur beschrieben.

Atmungsorgane (Respiratorische/thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Gelegentlich: (<1/100, >1/1’000) Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: (>1/10) Brechreiz (24,1%), Erbrechen (12%).

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: (<1/10, >1/100) Rückenschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Häufig: (<1/10, >1/100) Harnverhaltung.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: (<1/10, >1/100) erhöhte Temperatur, Rigor, Schüttelfrost.

Gelegentlich: (<1/100, >1/1’000) Hypothermie.

Überdosierung

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen können das Zentralnerven- und Herz-Kreislauf-System einschliessen.

Solche Reaktionen werden durch hohe Konzentrationen von Lokalanästhetika verursacht, welche:

– unbeabsichtigt intravaskulär oder überdosiert verabreicht werden oder

– ungewöhnlich schnell von stark vaskularisierten Regionen absorbiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

ZNS-Reaktionen sind ähnlich bei allen Lokalanästhetika des Amidtyps, während kardiale Reaktionen quantitativ und qualitativ mehr vom Arzneimittel abhängen.

Irrtümlicherweise intravaskulär verabreichte Lokalanästhetika können umgehend (innerhalb von Sekunden bis wenigen Minuten) systemisch toxische Reaktionen hervorrufen. Im Fall einer Überdosierung, erscheinen diese Reaktionen wegen dem langsameren Anstieg der Konzentration von Lokalanästhetika im Blut später (15–60 Minuten nach einer Injektion).

Toxizität des Zentralnervensystems

Diese verläuft stufenweise mit Anzeichen von zunehmendem Schweregrad. Anfangssymptome wie Lichtempfindlichkeit, circumorale Parästhesien, Taubheit der Zunge, Hyperacusia, Tinnitus und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor sind schwerwiegender und können die Vorläufer allgemeiner Krämpfe sein. Diese Anzeichen dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Bewusstlosigkeit und epileptische Krämpfe (Grand Mal) können folgen, welche von einigen Sekunden bis zu mehreren Minuten dauern können.

Hyperkapnie und Hypoxie treten während den Krämpfen aufgrund erhöhter Muskelaktivität und Beeinträchtigung der Atmung schnell auf. In schweren Fällen kann Apnoe auftreten. Die Azidose vergrössert die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika.

Die Genesung erfolgt nach der Neuverteilung des Lokalanästhetikums aus dem Zentralnervensystem und der darauffolgenden Metabolisierung und Ausscheidung. Falls nicht grosse Mengen des Lokalanästhetikums injiziert wurden, kann die Genesung schnell erfolgen.

Toxizität des kardiovaskulären Systems

In schweren Fällen können Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System beobachtet werden. Kardiovaskuläre toxische Wirkungen werden im Allgemeinen durch toxische Anzeichen des Zentralnervensystems eingeleitet. Bei Einnahme starker Sedativa oder unter Allgemeinanästhesie kann es sein, dass die prodromalen ZNS-Symptome ausbleiben, respektive dass die Feststellung der frühen Anzeichen einer Toxizität schwierig sein kann. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmien und sogar Herzstillstand können als Resultat hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika auftreten. In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand ohne prodromale ZNS Anzeichen aufgetreten.

Das Erkennen früher Anzeichen einer systemischen Toxizität ist bei Kindern schwierig, da sie sich möglicherweise nicht verbal ausdrücken können oder wenn sie unter Vollnarkose sind.

Behandlung der akuten Toxizität

Bei Anzeichen von akuter systemischer Toxizität soll die Injektion des Lokalanästhetikums unverzüglich abgebrochen werden.

Wenn ZNS Symptome (Konvulsionen, ZNS Depression) auftreten, sollten folgende Behandlungsziele angestrebt werden:

Die Sauerstoffzufuhr aufrechterhalten, stoppen der Konvulsionen und unterstützen des Kreislaufs, wenn nötig müssen zusätzlich Maske und Beutel eingesetzt oder eine endotracheale Intubation eingeleitet werden.

Ein krampflösendes Mittel sollte i.v. verabreicht werden, falls die Konvulsionen nicht spontan innert 15–20 Sekunden verschwinden. Thiopental-Natrium 1–3 mg/kg i.v. unterbindet die Konvulsionen schnell. Als weitere Möglichkeit kann Diazepam 0,1 mg/kg i.v. verabreicht werden, obwohl seine Wirkung langsam eintritt. Anhaltende Krämpfe können die Atmung und die Sauerstoffaufnahme des Patienten gefährden. Die Injektion eines Muskelrelaxantiums (z.B. Succinylcholin 1 mg/kg) wird die Konvulsionen schnell stoppen, so dass die Atmung erleichtert und die Sauerstoffaufnahme kontrolliert werden kann. In solchen Fällen muss eine endotracheale Intubation in Betracht gezogen werden.

Wenn eine kardiovaskuläre Depression (Hypotonie, Bradykardie) offensichtlich wird, sollte ein Sympathomimetikum z.B. Ephedrin 5–10 mg i.v. verabreicht werden, und wenn nötig nach 2–3 Minuten wiederholt werden.

Bei Bradykardie 0,5–1 mg Atropin i.v. verabreichen.

Die Ephedrindosierung muss bei Kindern dem Alter und dem Gewicht entsprechend angepasst werden.

Sollte ein Kreislaufzusammenbruch auftreten, ist eine rasche kardiopulmonale Reanimation erforderlich: Optimale Sauerstoffzufuhr, Beatmung und Kreislaufunterstützung ebenso wie die Behandlung der Azidose sind lebenswichtig.

Falls es zu einem Herzstillstand kommt, können die Erfolgsaussichten durch eine Verlängerung der Reanimationsmassnahmen, erhöht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N01BB09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Naropin ist das erste, langanhaltende Lokalanästhetikum vom Amidtyp, das als reines Enantiomer entwickelt wurde (S-(-)-Enantiomer).

Naropin hat sowohl eine anästhetische wie auch analgetische Wirkung.

In höheren Konzentrationen verabreicht, bewirkt Naropin eine Anästhesie, die chirurgische Eingriffe ermöglicht, während es bei niedriger Dosierung eine sensorische Blockade (Analgesie) mit begrenzter und nicht-progressiver motorischer Blockade bewirkt.

Dauer und Intensität der Ropivacainblockade werden durch Zusatz von Adrenalin nicht erhöht.

Wie andere Lokalanästhetika, verursacht Ropivacain eine reversible Blockade der Reizleitung entlang der Nervenfasern, indem es den Natriumionenstrom durch die Zellmembran der Nervenfasern hemmt.

Lokalanästhetika können auf andere reizbare Membranen wie z.B. im Hirn oder Herzmuskel ähnliche Wirkungen haben. Falls eine grosse Menge Naropin in den Kreislauf gelangt, können Symptome sowie Anzeichen von Toxizität auftreten, welche vom Zentralnervensystem und Herzkreislauf ausgehen.

Toxizitätserscheinungen des Zentralnervensystems (siehe «Überdosierung») gehen den kardiovaskulären Wirkungen voraus, da die zentralnervösen Symptome bereits in geringeren Plasmakonzentrationen auftreten.

Klinische Wirksamkeit

Gesunde Probanden, welche i.v. Infusionen von ZNS toxischen Dosierungen erhielten, zeigten signifikant weniger kardiale Veränderungen nach einer Ropivacain Anwendung als nach einer Bupivacain Anwendung.

Indirekte kardiovaskuläre Wirkungen (Hypotonie, Bradykardie) können nach einer epiduralen Verabreichung auftreten; sie sind jedoch abhängig vom Ausmass der Sympathikusblockade.

Pharmakokinetik

Ropivacain hat ein chirales Zentrum und ist ein reines S-(-­)-Enantiomer.

Absorption

Die Plasmakonzentration von Ropivacain ist abhängig von der Dosierung, dem Anwendungsgebiet und vom Grad der Gewebedurchblutung am Injektionsort. Ropivacain zeigt eine lineare Pharmakokinetik und die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.

Ropivacain zeigt, auch bei Kindern, eine vollständige, biphasische Absorption vom Epiduralraum. Die Halbwertszeiten für die zwei Phasen sind in der Grössenordnung von 14 Minuten bzw. 4 Stunden.

Eine Zunahme der totalen Plasmakonzentration wurde während einer kontinuierlichen Epidural- und Interskalenusinfusion beobachtet. Diese steht im Zusammenhang mit der postoperativen Zunahme von alpha-1-saurem Glykoprotein.

Die Abweichungen waren für die ungebundene, d.h. pharmakologisch aktivere Konzentration viel kleiner als für die totale Plasmakonzentration.

Distribution

Ropivacain hat einen pKa-Wert von 8,1 und einen Verteilungskoeffizienten von 141 (25 °C n-Octanol/Phosphat-Pufferlösung pH 7,4).

Ropivacain hat ein Verteilungsvolumen im Steady-State von 47 Litern (38–60) und eine Endhalbwertszeit von 1,8 Stunden nach i.v. Verabreichung. Ropivacain hat einen hepatischen Extraktionskoeffizienten von ungefähr 0,4 (0,2–0,6). Es ist hauptsächlich an das alpha-1-saure Glykoprotein im Plasma gebunden und hat eine ungebundene Fraktion von ungefähr 6% (zu 94% an Plasmaprotein gebunden).

Ropivacain passiert die Plazentaschranke und ein Gleichgewicht bezüglich ungebundener Konzentration wird rasch erreicht. Das Mass der Plasmaproteinbindung beim Fetus ist weniger als bei der Mutter (95% [Neonatal= 30% der Mutter]), was in einer kleineren totalen Plasmakonzentration beim Fetus als bei der Mutter resultiert.

Metabolismus

Ropivacain wird umfassend in der Leber metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung zu 3-Hydroxy-Ropivacain (Hauptmetabolit) mittels Cytochrom P4501A2; durch N-Dealkylierung zu Pipecoloxylidide (PPX) mittels CYP3A4. Nach einmaliger i.v. Administration werden rund 37% der totalen Dosis im Urin ausgeschieden sowohl als freies und als konjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain. Niedrige Konzentrationen von 3-Hydroxy-Ropivacain wurden im Plasma nachgewiesen. Weniger als 3% von PPX und anderen Metaboliten wurden über den Urin ausgeschieden. 3-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Ropivacain haben eine lokalanästhetische Wirksamkeit, wenn auch viel schwächer als die von Ropivacain.

Während einer epiduralen Infusion erfolgt die Exkretion der beiden Hauptmetaboliten, Pipecoloxylidide (PPX) und 3-Hydroxy-Ropivacain, über die Nieren.

Die totale PPX-Plasmakonzentration war ungefähr die Hälfte des total eingesetzten Ropivacains. Nach einer kontinuierlichen epiduralen Infusion während 72 Stunden, war die mittlere freie PPX-Konzentration jedoch 7–9-mal höher als die freie Ropivacain-Konzentration.

Der Grenzwert für ZNS-toxische, freie PPX-Plasmakonzentrationen war bei Ratten 12-mal höher als freies Ropivacain.

Es gibt keine Anhaltspunkte über eine in vivo Razemisierung von Ropivacain.

Ein ähnliches Muster der Hauptmetaboliten wurde bei Kindern über 1 Jahr gefunden.

Elimination

Die langsame Absorption ist der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Elimination von Ropivacain (flip-flop). Deshalb ist die Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger als nach intravenöser Anwendung (4,2 h vs 1,7 h).

Ropivacain hat eine mittlere totale Plasmaclearance von 440 ml/min (387–501), eine Plasmaclearance von 8 l/Min. für das ungebundene Arzneimittel, eine renale Clearance von 1 ml/min.

Nach intravenöser Verabreichung wird 86% der Dosis im Urin ausgeschieden, wovon nur ungefähr 1% in unveränderter Form.

Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, der zu ungefähr 37% vorwiegend konjugiert durch den Urin ausgeschieden wird. Die Harnausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain N-desalkyliert und 4-Hydroxydesalkyliert beträgt 1–3%. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain zeigen nur im Plasma detektierbare Konzentrationen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde mittels einer gepoolten Analyse der Daten aus 6 Studien, welche zusammen 192 Kindern zwischen 0–12 Jahren einschlossen, charakterisiert. Freies Ropivacain, PPX-Clearance und das Verteilungsvolumen von freiem Ropivacain sind sowohl vom Körpergewicht als auch vom Alter abhängig. Dies solange bis die Leberfunktion voll entwickelt ist. Danach sind sie grösstenteils vom Körpergewicht abhängig. Die Reife der Clearance von freiem Ropivacain scheint im Alter von 3 Jahren erreicht zu sein, die von PPX mit 1 Jahr und die des Verteilungsvolumens von freiem Ropivacain im Alter von 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen von freiem PPX hängt nur vom Körpergewicht ab.

Die Clearance von freiem Ropivacain ist beim Neugeborenen (0–1 Monat) zwischen 2,4 und 3,6 l/h/kg und steigt auf ca. 8–16 l/h/kg beim über 6monatigen Kleinkind. Diese Werte sind innerhalb des Bereiches von denen bei Erwachsenen. Die Gesamtwerte der Ropivacain-Clearance pro kg Körpergewicht steigen von ca. 0,1 l/h/kg beim Neugeborenen über 0,15 l/h/kg beim 1monatigen auf 0,3–0,6 l/h/kg um das Alter von 6 Monaten. Das Verteilungsvolumen von freiem Ropivacain pro kg Körpergewicht steigt von 22 l/kg beim Neugeborenen über 26 l/kg beim 1monatigen auf 42–66 l/kg um das Alter von 6 Monaten. Das gesamte Distributionsvolumen pro kg Körpergewicht steigt von 0,9 l/kg beim Neugeborenen über 1,0 l/kg beim 1monatigen auf 1,7–2,6 l/kg um das Alter von 6 Monaten. Die terminale Halbwertszeit von Ropivacain ist beim Neugeborenen und 1monatigem Säugling länger, 6 resp. 5 h, verglichen mit 3 h bei älteren Kindern. Auch die terminale Halbwertszeit (t½) von PPX ist beim Neugeborenen (43 h) und beim 1monatigen Säugling (26 h) länger als bei älteren Kindern (15 h).

Im Alter von 6 Monaten ändert die empfohlene Dosis für die kontinuierliche epidurale Infusion. Die freie Ropivacain-Clearance erreicht 34% und das freie PPX 71% des reifen Wertes. Die systemische Exposition ist bei Neugeborenen, aber auch bei Kleinkindern (1–6 Monate) höher als bei älteren Kindern, was auf die Unreife der Leberfunktion zurückzuführen ist. Dies wird jedoch teilweise durch die empfohlene 50% niedrigere Dosis für die kontinuierliche epidurale Infusion bei Kindern unter 6 Monaten kompensiert.

Simulationen der Summe der Plasmakonzentrationen von freiem Ropivacain und PPX, basierend auf den pharmakokinetischen Parametern und deren Streuung in der Populationsanalyse, ergaben, dass für eine einzelne caudale Blockade die empfohlene Dosierung um den Faktor 2,7 in der jüngsten Gruppe und um den Faktor 7,4 in der Gruppe der 1–10jährigen erhöht werden muss, um die obere Grenze des 90% Konfidenzintervalls und damit eine systemische Toxizität zu erreichen. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hat keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale Clearance von PPX korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Der Mangel an Korrelation zwischen Totalexposition, ausgedrückt als AUC, mit der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die totale Clearance von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung einen nicht-renalen Eliminationsschritt einschliesst. Einige Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion können eine erhöhte PPX-Exposition haben aufgrund einer tiefen nicht-renalen Clearance. Aufgrund der reduzierten ZNS-Toxizität von PPX im Vergleich zu Ropivacain werden die klinischen Konsequenzen für die Kurzzeitbehandlung als vernachlässigbar eingestuft.

Schwangerschaft

Ropivacain passiert die Plazentaschranke und das Gleichgewicht in Bezug auf die freie, ungebundene Substanz stellt sich ein. Da die Bindung an Plasmaproteine beim Fetus geringer ist als bei der Mutter, wird bei der Mutter eine grössere totale Plasmakonzentration erreicht.

Präklinische Daten

Sicherheitsstudien in vitro und am Tier lassen für den Menschen bezüglich Mutagenität, einmaliger und wiederholter Anwendung, und für die Reproduktion keine Risiken erkennen. Sicherheitspharmakologisch sind bei überhöhten Dosen Symptome des ZNS (Krämpfe, auftretend vor kardiovaskulären Effekten) und Kardiotoxizität – etwas geringer als bei Bupivacain – zu erwarten.

Letztere kann eine verlangsamte Reizleitung, einen negativ inotropen Effekt, sowie dosisabhängig Arrhythmien und Herzstillstand zur Folge haben. Die unter hohen intravenösen Dosen auftretenden Effekte können mit entsprechenden Notfallmassnahmen erfolgreich abgewendet werden. Trächtige Schafe liessen keine höhere Empfindlichkeit gegenüber toxischen Wirkungen von Ropivacain erkennen als nichtträchtige Tiere.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Löslichkeit von Ropivacain ist bei einem pH-Wert von über 6 limitiert. Dies muss berücksichtigt werden bei Zugabe von alkalischen Lösungen (z.B. Carbonate), weil bei höheren pH-Werten Präzipitation auftreten kann.

Kompatibilitäten

Infusionslösung (Naropin Konzentration 1–2 mg/ml) ist kompatibel mit: Fentanylzitrat (1,0–10,0 µg/ml), Sulfentanilzitrat (0,4–4,0 µg/ml), Morphinsulfat (20–100 µg/ml), Clonidin HCl (5,0–50,0 µg/ml). Die chemische und physikalische Stabilität dieser Mischung wurde für 30 Tage (bei 30 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Naropin sollte nicht über 30 °C aufbewahrt werden. Lösungen sollten nicht tiefgefroren werden.

Hinweise für die Handhabung

Naropin enthält kein Konservierungsmittel und ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt. Jegliche nicht verbrauchte Lösung muss nach Öffnen des Behälters verworfen werden.

Der verschlossene Polypropylen-Behälter kann nicht erneut autoklaviert werden.

Die Ampullen passen auf Luerlock und Luerfit Spritzen.

Zulassungsnummer

54015 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

März 2012.

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