Roferon A Inj Loes 3 Mio E Fertigspr 5 Stk

Roferon A Inj Loes 3 Mio E Fertigspr 5 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff

Interferon alfa-2a (biosynthetisch hergestellt unter Anwendung von DNA-Rekombinationstechnologie). Interferon alfa-2a ist das Produkt eines klonierten Interferongens aus menschlichen Leukozyten, das in E. coli eingebracht und dort exprimiert wird (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von E-coli-Zellen).

Hilfsstoffe

1 Fertigspritze enthält: natrii chloridum; ammonii acetas; polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt); conserv.: alcohol benzylicus 5,0 mg; aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Roferon-A liegt als Injektionslösung in Fertigspritzen zu 3 Mio IE/0,5 ml vor.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

  • Haarzellen-Leukämie.
  • Kutanes T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom).
  • Chronisch-myeloische Leukämie im chronischen Stadium.
  • Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten.
  • Adjuvante Therapie des operativ entfernten malignen Melanoms Stadium II nach AJCC (Dicke des Tumors nach Breslow >1,5 mm; keine Lymphknoten- oder Fernmetastasen).
  • Nierenzellkarzinom im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit Vinblastin.
  • Erstlinientherapie von nephrektomierten Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom in Kombination mit Bevacizumab.

Chronische Hepatitis C

Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, bei denen HCV-Antikörper, HCV-RNA und erhöhte Serumspiegel der Aminotransferase (ALT) ohne Leberdekompensation vorliegen.

Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2a bei der Behandlung von Rückfall-Patienten mit chronischer Hepatits C wird durch die Kombination mit Ribavirin erhöht.

Für die Kombinationsbehandlung ist die Arzneimittelinformation für Ribavirin zu beachten.

Für nicht vorbehandelte (Interferon-naive) Patienten liegt für die Kombination mit Ribavirin nur eine kleine offene Vergleichsstudie vor.

Chronische Hepatitis B

Roferon ist indiziert zur Erhöhung der Wahrscheinlichkeit einer Serokonversion bei Kaukasiern mit chronisch aktiver Hepatitis B ohne Leberdekompensation. Die chronisch aktive Hepatitis B muss durch eine Leberbiopsie, durch eine Transaminasenerhöhung (>6 Monate) und durch Marker der Virusreplikation (HBV-DNA und HbeAg positiv) dokumentiert sein. Ein positiver Einfluss auf die Ausbildung einer Leberzirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms konnte nicht gezeigt werden.

Dosierung/Anwendung

Die Fertigspritzen sind nur für den subkutanen Gebrauch bestimmt.

Übliche Dosierung

Haarzellen-Leukämie

Initialdosierung

3 Millionen I.E./Tag während 16-24 Wochen. Falls sich eine Unverträglichkeit entwickelt, muss entweder die tägliche Gesamtdosis auf 1,5 Millionen I.E. reduziert oder das Dosierungsschema auf drei wöchentliche Verabreichungen abgeändert werden, nötigenfalls beides.

Erhaltungsdosierung

3 Millionen I.E. 3× wöchentlich. Falls sich eine Unverträglichkeit entwickelt, muss die Dosis auf 1,5 Millionen I.E. 3× wöchentlich reduziert werden.

Behandlungsdauer

Die Patienten sollten etwa sechs Monate lang behandelt werden, bevor der Arzt oder die Ärztin entscheidet, ob er bei Ansprechen der Krankheit die Therapie fortsetzen oder bei Nichtansprechen die Behandlung abbrechen will. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie der Haarzellen-Leukämie mit Roferon-A ist noch nicht bestimmt worden.

Die minimale wirksame Dosis von Roferon-A zur Behandlung der Haarzellen-Leukämie ist noch nicht ermittelt worden.

Kutanes T-Zell-Lymphom

Bei zirka 60% der Patienten mit einem kutanen T-Zell-Lymphom spricht der Tumor objektiv auf eine Behandlung mit Interferon alfa-2a (Roferon-A) an. Bei einem Drittel davon handelt es sich um Fälle, die während mehr als zwölf Monaten vollständig ansprechen und bei denen der Behandlungserfolg auch nach Beendigung der Therapie fortdauert. Eine solche Rückbildung des Tumors ist auch bei Patienten möglich, die auf andere Therapiemodalitäten entweder nicht ansprachen oder nach anfänglichem Ansprechen einen Rückfall erlitten. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im allgemeinen innerhalb von drei Monate, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von sechs Monaten; gelegentlich kann es aber über ein Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erzielt wird.

Initialdosierung

Roferon-A sollte bei über 18jährigen Patienten für eine Behandlungsdauer von insgesamt zwölf Wochen injiziert werden und allmählich auf eine Tagesdosis von 18 Millionen I.E. erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen:

Tag 1-3: 3 Millionen I.E. täglich.

Tag 4-6: 9 Millionen I.E. täglich.

Tag 7-84: 18 Millionen I.E. täglich.

Erhaltungsdosierung

Roferon-A wird 3× wöchentlich verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 18 Millionen I.E. nicht überschreitet.

Niedrigere Dosen in Kombination mit anderen Therapien (Retinoide oder PUVA) befinden sich noch im experimentellen Stadium.

Behandlungsdauer

Die Patienten sollten mindestens acht, vorzugsweise aber zwölf Wochen lang behandelt werden, bevor der Arzt oder die Ärztin entscheidet, ob er bei Ansprechen der Krankheit die Therapie fortsetzen oder bei Nichtansprechen die Behandlung abbrechen will. Patienten, die auf die Therapie ansprechen, sollten mindestens zwölf Monate lang behandelt werden, um die besten Voraussetzungen für ein vollständiges Ansprechen und einen anhaltenden Therapieerfolg zu erhalten. Es sind Patienten bis zu 40 Monate ununterbrochen behandelt worden. Die optimale Dauer einer Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms mit Roferon-A ist noch nicht bestimmt worden.

Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten

AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom sprechen mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf die Behandlung an, wenn sie noch keine opportunistischen Infektionen durchgemacht haben, keine B-Symptome (Gewichtsverlust von mehr als 10%, Fieber über 38 °C ohne bekannten Infektionsherd oder Nachtschweiss) aufweisen sowie bei den T4-Lymphozyten einen Ausgangswert von über 0,4× 109/l haben.

Ein objektiver Tumorrückgang (vollständiges oder teilweises Ansprechen) ist bei rund 45% der Patienten mit Ausgangswerten der T4-Lymphozyten von mehr als 0,4× 109/l beobachtet worden.

Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, erfuhren einen Tumorrückgang und eine Verlängerung der Überlebenszeit.

Das Ansprechen auf die Therapie war im Allgemeinen nach drei Behandlungsmonaten erkennbar.

Initialdosierung

Roferon-A sollte bei über 18jährigen Patienten für eine Behandlungsdauer von insgesamt zehn bis zwölf Wochen injiziert werden und nach Möglichkeit allmählich auf eine Tagesdosis von mindestens 18 Millionen I.E., vorzugsweise aber 36 Millionen I.E. täglich, erhöht werden. Für die Dosiserhöhung wird folgendes Schema empfohlen:

Tag 1-3: 3 Millionen I.E. täglich.

Tag 4-6: 9 Millionen I.E. täglich.

Tag 7-9: 18 Millionen I.E. täglich; bei guter Verträglichkeit Erhöhung auf:

Tag 10-84: 36 Millionen I.E. täglich.

Erhaltungsdosierung

Roferon-A wird 3× wöchentlich verabreicht, und zwar in der höchsten für den Patienten verträglichen Dosis, die aber 36 Millionen I.E. nicht überschreitet.

Behandlungsdauer

Um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln, sollte die Entwicklung der Läsionen festgehalten werden. Die Patienten sollten mindestens zehn, vorzugsweise aber zwölf Wochen lang behandelt werden, bevor der Arzt oder die Ärztin entscheidet, ob er bei Ansprechen der Krankheit die Therapie fortsetzen oder bei Nichtansprechen die Behandlung abbrechen will. Es sind Patienten bis zu 20 Monate ununterbrochen behandelt worden. Falls der Patient auf die Behandlung anspricht, sollte die Therapie mindestens so lange fortgesetzt werden, bis der Tumor nicht mehr feststellbar ist. Die optimale Dauer einer Therapie des Kaposi-Sarkoms bei AIDS-Patienten mit Roferon-A ist noch nicht bestimmt worden.

Hinweis

AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom, die mit 3 Millionen I.E. Roferon-A täglich behandelt wurden, zeigten eine geringere Ansprechquote als diejenigen, denen die empfohlene Dosis verabreicht worden war.

Nierenzellkarzinom im fortgeschrittenen Stadium

Roferon-A mit Vinblastin

Roferon-A sollte während einer Woche in einer Dosierung von dreimal wöchentlich 3 Millionen IE verabreicht werden, gefolgt von dreimal wöchentlich 9 Millionen IE während einer weiteren Woche; in der Folge sollten dreimal wöchentlich 18 Millionen IE verabreicht werden. Gleichzeitig sollte Vinblastin in einer Dosierung von 0,1 mg/kg einmal alle drei Wochen intravenös gemäss Anweisungen des Herstellers gegeben werden.

Falls die Dosierung von dreimal wöchentlich 18 Millionen IE Roferon-A nicht verträglich ist, kann sie auf dreimal wöchentlich 9 Millionen IE reduziert werden.

Die Behandlung sollte mindestens drei Monate und höchstens 12 Monate lang - beziehungsweise bis zum Beginn einer Krankheitsprogression - durchgeführt werden. Patienten, die vollständig auf die Therapie ansprechen, können die Behandlung drei Monate nach Feststellung ihres guten Ansprechens beenden.

Roferon-A mit Bevacizumab

Roferon-A sollte in einer Dosierung von dreimal wöchentlich 9 Millionen IE bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu 12 Monaten verabreicht werden.

Die Therapie mit Roferon-A kann mit einer niedrigeren Dosierung (3 oder 6 Mio. I.E.) initiiert werden; dabei sollte die empfohlene Dosierung von 9 Mio. I.E. jedoch innerhalb der ersten beiden Wochen der Behandlung erreicht werden.

Falls Roferon-A in der Dosierung 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich nicht vertragen wird, kann die Dosierung auf eine Minimaldosis von 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich reduziert werden.

Die Roferon-A Injektionen werden nach Beendigung der Bevacizumab-Infusion verabreicht. Hinsichtlich der Dosierung von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu beachten.

Chronisch-myeloische Leukämie (CML)

Bei Patienten, welche über einen HLA-identischen Spender verfügen, sollte eine allogene Knochenmarktransplantation in Betracht gezogen werden.

Dosierung

Bei Patienten über 18 Jahren sollte Roferon-A während acht bis zwölf Wochen injiziert werden. Das empfohlene Dosierungsschema lautet:

Tag 1-3: 3 Millionen I.E. täglich.

Tag 4-6: 6 Millionen I.E. täglich.

Tag 7-84: 9 Millionen I.E. täglich.

Behandlungsdauer

Die Patienten sollten mindestens acht, vorzugsweise aber zwölf Wochen lang behandelt werden, bevor der Arzt oder die Ärztin entscheidet, ob die Behandlung im Fall eines Ansprechens fortgesetzt oder bei Patienten, die keine Veränderung der hämatologischen Parameter erkennen lassen, abgesetzt werden soll. Responders sollten bis zur vollständigen hämatologischen Remission, höchstens aber bis zu einer gesamten Therapiedauer von 18 Monaten behandelt werden. Alle Patienten mit kompletter hämatologischer Response sollten mit 9 Millionen I.E. täglich (Optimum) beziehungsweise 9 Millionen I.E. dreimal wöchentlich (Minimum) weiterbehandelt werden, damit es möglichst rasch zu einer zytogenetischen Remission kommt. Die optimale Dauer einer Therapie der chronisch-myeloischen Leukämie mit Roferon-A ist noch nicht bestimmt worden.

Operativ entferntes malignes Melanom Stadium II nach AJCC

Empfohlene Dosis

Roferon-A sollte dreimal pro Woche in einer Dosis von 3 Millionen IE verabreicht werden.

Behandlungsdauer

Die Patienten sollten 18 Monate lang behandelt werden, wobei die Therapie spätestens sechs Wochen nach der Operation beginnen sollte.

Chronische Hepatitis C

(Die Diagnosestellung sollte von einem Spezialisten erfolgen.)

Roferon-A in Kombination mit Ribavirin

Kombinationstherapie mit Ribavirin: Beachten Sie auch die Fachinformation zu Ribavirin, wenn Interferon alfa-2a bei Patienten mit chronischer Hepatitis C in Kombination mit Ribavirin angewendet wird.

Rückfallpatienten (Relapser)

Roferon-A wird in Kombination mit Ribavirin angewendet zur Behandlung einer chronischen Hepatitis C bei erwachsenen Patienten, die nach Beendigung einer erfolgreichen Monotherapie mit Interferon alfa einen Rückfall erlitten haben.

Dosierung von Roferon-A

Es werden über einen Zeitraum von 6 Monaten dreimal wöchentlich 4,5 Mio. I.E. injiziert.

Dosierung von Ribavirin

1000 mg bis 1200 mg pro Tag aufgeteilt auf zwei Dosen (einmal am Morgen mit dem Frühstück und einmal mit dem Abendessen). Hinsichtlich weiterer Informationen und weiterer Einzelheiten zur Dosierung und Art der Anwendung von Ribavirin ist die Fachinformation für Ribavirin zu beachten.

Behandlung der nicht vorbehandelten (naiven) Patienten

Die Wirksamkeit von Interferon alfa-2a wird bei der Behandlung von Hepatitis C durch die Kombination mit Ribavirin erhöht. Roferon-A sollte nur bei Intoleranz oder Kontraindikationen gegen Ribavirin als Monotherapie angewendet werden.

Dosierung von Roferon-A

Es werden über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dreimal wöchentlich 3-4,5 Mio. I.E. injiziert. Bei den Patienten, die nach 6 Monaten HCV-RNA negativ sind und bei denen vor der Behandlung eine hohe Viruslast vom Genotyp I nachgewiesen wurde, sollte die Behandlung mindestens für weitere 6 Monate fortgesetzt werden.

Dosierung von Ribavirin

Siehe oben.

Weitere negative prognostische Faktoren (Alter >40 Jahre, männlich, fortgeschrittene Fibrose [«Bridging Fibrosis»]) sollten bei der Entscheidung über die Verlängerung der Therapiedauer auf 12 Monate berücksichtigt werden.

Patienten, bei denen nach einer Therapiedauer von 6 Monaten ein virologisches Ansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze) ausbleibt, zeigen in der Regel kein andauerndes virologisches Ansprechen (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate nach Beendigung der Behandlung).

Roferon-A Monotherapie

Roferon-A sollte nur bei Intoleranz oder Kontraindikationen gegen Ribavirin als Monotherapie angewendet werden.

Dosierungsempfehlung

6 Mio I.E. dreimal wöchentlich (zum Beispiel Montag, Mittwoch, Freitag) über 3 Monate.

Patienten, bei denen sich die Transaminasespiegel nach 8 Behandlungswochen normalisiert haben, erhalten noch für einen Monat weiter die Initialdosis von 6 Mio I.E. dreimal wöchentlich (insgesamt 3 Monate) und anschliessend für weitere 9 Monate die Erhaltungsdosis von 3 Mio I.E. dreimal wöchentlich.

Therapiedauer

Die Gesamttherapiedauer ist auf 12 Monate zu beschränken.

Abbruch

Bei Patienten, bei denen sich die Transaminasewerte nach 8 Wochen nicht normalisiert haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Rückfall

Bei Rückfällen (in der Regel 3 Monate nach Absetzen der Therapie) ist die Indikation zu einer erneuten Therapie mit einer höheren Dosis nicht belegt.

Chronisch-aktive Hepatitis B

Dosierungsempfehlungen

Die empfohlene Dosis beträgt zwischen 5 und 10 Millionen I.E. dreimal wöchentlich (zum Beispiel Montag, Mittwoch, Freitag) während maximal vier Monaten. Falls die Genommarker der Virusreplikation oder das HBe-Antigen im Serum nach zwei Behandlungsmonaten nicht zurückgegangen sind (>50% Abnahme gegenüber Ausgangswert), muss die Therapie abgebrochen werden. Das Auftreten von HBe-Antikörpern und der gleichzeitige Rückgang der Genommarker für die Virusreplikation sind Hinweise auf ein frühzeitiges gutes Ansprechen auf die Therapie.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Falls der Schweregrad der allgemeinen unerwünschten Wirkungen im Laufe der Behandlung mit der empfohlenen Dosierung (Tachyphylaxie) nicht abnimmt und auch durch eine symptomatische Begleitmedikation oder durch abendliche Verabreichung von Roferon-A nicht eingeschränkt werden kann, ist die Dosis von Roferon-A auf ein Mass herabzusetzen, das bezüglich der unerwünschten Wirkungen sowohl für den Patienten als auch für den Arzt oder die Ärztin annehmbar ist. Im Falle schwerer unerwünschter Wirkungen wird empfohlen, die Dosis um die Hälfte zu reduzieren oder die Behandlung vorübergehend einzustellen. Es empfiehlt sich, die Therapie mit verringerter Dosierung wieder aufzunehmen. Die Wirksamkeit solcher reduzierter Dosen ist nicht belegt.

Bei der Anpassung der Dosis sind die allgemeinen Symptome, die Knochenmarkaplasie sowie andere Veränderungen der klinischen Werte oder der Laborparameter zu berücksichtigen, die durch Roferon-A und Begleitarzneimittel verursacht werden. Es ist auch an die Auswirkungen einer vorangegangenen Strahlen- oder Chemotherapie zu denken, welche die Knochenmarkreserve vermindert haben könnte.

Es ist ratsam, die empfohlenen Dosen nicht zu überschreiten und die Dosierungsschemata einzuhalten.

Kinder

Kindern mit chronischer aktiver Hepatitis B können bis zu 10 Millionen I.E./m2 dreimal wöchentlich verabreicht werden. Allerdings wurde die Wirksamkeit der Therapie nicht nachgewiesen.

Bei anderen Indikationen ist Roferon-A bei Kindern nicht anzuwenden.

Warnung

Roferon-A darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Neugeborenen, insbesondere bei unreifen Frühgeborenen und bei Kindern bis 3 Jahren, angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Benzylalkohol kann in seltenen Fällen zu lebensbedrohlichen Zuständen und anaphylaktoiden Reaktionen bei Kindern bis zu 3 Jahren führen. Daher sollte Roferon-A bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kinder bis 3 Jahren nicht angewendet werden. Roferon-A Lösung enthält 10 mg/ml Benzylalkohol.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder anderen Interferonpräparaten sowie Mäuse-Immunglobulin, oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Neugeborene, Kinder bis 3 Jahre und unreife Frühgeborene. Roferon-A Injektionslösung enthält Benzylalkohol. Es sind Fälle von dauerhaften neuropsychiatrischen Defiziten und Multiorganversagen gemeldet worden, die mit Benzylalkohol in Zusammenhang stehen.

Bestehende, schwer wiegende Herzerkrankungen oder Herzerkrankungen jedweder Art in der Vorgeschichte.

Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz oder schwere Funktionsstörungen des Knochenmarks.

Epilepsie und/oder sonstige zentralnervöse Funktionsstörungen.

Chronische Hepatitis mit fortgeschrittener dekompensierter Leberzirrhose.

Chronische Hepatitis bei Patienten, die kürzlich Immunsuppressiva erhalten haben oder noch erhalten; ausgenommen ist eine kurzzeitige Vorbehandlung mit Steroiden.

Autoimmune chronische Hepatitis (Fälle von Exacerbationen unter Alfa-Interferon sind beschrieben worden).

Ribavirin in Kombination mit Roferon-A darf bei schwangeren Frauen nicht verwendet werden. Konsultieren Sie bitte auch die Fachinformation über Ribavirin.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Roferon-A sollte unter der Aufsicht eines bzw. einer mit der Anwendung von antitumoralen bzw. antiviralen Chemotherapeutika erfahrenen Arztes bzw. Ärztin oder Hepatitis-Spezialisten verabreicht werden. Eine angemessene Durchführung der Therapie und Beherrschung ihrer Komplikationen ist nur möglich, wenn geeignete Diagnose- und Behandlungseinrichtungen unmittelbar verfügbar sind.

Die Patienten sollten nicht nur über die Vorteile der Therapie, sondern auch über das mögliche Auftreten von unerwünschten Wirkungen informiert werden.

Bei leichten bis mässigen Funktionsstörungen der Nieren, der Leber oder des Knochenmarks ist eine sorgfältige Überwachung dieser Funktionen erforderlich.

Infektionen

Obschon Fieber durch ein grippeähnliches Syndrom, das bei einer Interferon-Therapie häufig beobachtet wird, ausgelöst werden kann, müssen andere mögliche Ursachen für anhaltendes Fieber insbesondere bei Patienten mit einer Neutropenie ausgeschlossen werden. Schwere Infektionen (Bakterien, Viren, Pilze) sind während der Behandlung mit Alfa-Interferonen, einschliesslich Roferon-A, gemeldet worden. Eine entsprechende Behandlung mit Antiinfektiva sollte umgehend begonnen und ein Abbruch der Interferon-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Herzleiden

Roferon-A sollte nicht an Patienten mit bestehenden oder früheren Herzleiden verabreicht werden. Obwohl keine direkte kardiotoxische Wirkung nachgewiesen wurde, muss damit gerechnet werden, dass akute unerwünschte Wirkungen wie Fieber oder Schüttelfrost, die oft mit der Verabreichung von Roferon-A einhergehen, eine vorher bestehende Kardiopathie verschlimmern.

Beeinträchtigung des Zentralnervensystems

Auch bei Patienten mit epileptischen Störungen und/oder einer anderen funktionellen Beeinträchtigung des Zentralnervensystems sollte Roferon-A nicht eingesetzt werden. Es empfiehlt sich eine regelmässige neurologische Kontrolle aller Patienten.

Psychiatrische Befunde

Während der Behandlung mit Interferonen einschliesslich Roferon-A kann es zu schwerwiegenden psychiatrischen unerwünschten Wirkungen kommen. Depressionen sowie Selbstmordgedanken und Selbstmordversuche wurden bei Patienten mit und ohne psychiatrische Vorerkrankung beobachtet.

Alle Patienten sind vom Arzt oder von der Ärztin auf Anzeichen einer Depression zu überwachen. Bei Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Vor der Einleitung einer Therapie sollten die Patienten vom Arzt oder von der Ärztin auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen und angehalten werden, Symptome einer Depression umgehend zu melden. Einer psychiatrische Behandlung und/oder das Absetzen des Arzneimittels sollte in solchen Fällen in Betracht gezogen werden.

Knochenmarksuppression

Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Roferon-A an Patienten mit schwerer Knochenmarkaplasie geboten, da es aufgrund des suppressiven Effektes auf das Knochenmark zu einer Verminderung der weissen Blutkörperchen (insbesondere der Granulozyten) und der Thrombozytenzahl kommt, weniger häufig kommt es zu einem Abfall der Hämoglobinwerte. Diese Veränderungen können zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Blutungen führen. Die Patienten sind sorgfältig im Hinblick auf o.g. Störungen zu überwachen. Sowohl vor als auch in geeigneten Abständen während der Therapie mit Roferon-A sind Blutbildkontrollen durchzuführen.

Leberfunktion

Vorsicht ist geboten, wenn Alfa-Interferon Patienten mit chronischer Hepatitis verabreicht wird, die eine Autoimmunkrankheit in der Anamnese aufweisen. Daher sollte jeder Patient, bei dem es während der Behandlung mit Roferon-A zu Leberfunktionsstörungen kommt, engmaschig überwacht werden, und die Therapie sollte falls erforderlich abgesetzt werden.

In seltenen Fällen wurden schwere Störungen der Leberfunktionen und Leberversagen nach der Behandlung mit Alfa-Interferon beobachtet.

Bei Patienten mit chronischer aktiver Hepatitis B, die gleichzeitig mit dem Human-Immunmangel-Virus (HIV) infiziert sind, erwies sich Roferon-A als unwirksam.

Okuläre Befunde

Wie bei anderen Interferonen wurde nach der Behandlung mit Roferon-A über Retinopathien, einschliesslich Netzhautblutungen, Cotton-wool-Herde, Papillenödem, retinalem Arterien- oder Venenverschluss und Optikusneuropathie, die zu einem Verlust des Sehvermögens führen können, berichtet. Jeder Patient, der über eine Minderung oder den Verlust des Sehvermögens klagt, muss einer Augenuntersuchung unterzogen werden. Da diese okulären Ereignisse in Verbindung mit anderen Krankheitszuständen auftreten können, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie eine augenärztliche Untersuchung vor Beginn der Behandlung mit Roferon-A als Monotherapie oder bei der Kombinationstherapie mit Ribavirin zu empfehlen. Die Roferon-A-Monotherapie oder die Kombinationstherapie mit Ribavirin muss bei den Patienten abgebrochen werden, bei denen Augenerkrankungen neu auftreten oder sich verschlechtern.

Überempfindlichkeit

Wenn während der Behandlung mit Roferon-A oder bei der Kombinationstherapie mit Ribavirin eine Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion und Anaphylaxie) auftritt, muss die Behandlung abgebrochen und umgehend eine medizinische Behandlung eingeleitet werden. Vorübergehende Exantheme machen eine Unterbrechung der Therapie nicht erforderlich.

Endokrinologische Befunde

In seltenen Fällen hat man bei Patienten, die mit Roferon-A behandelt wurden, eine Hyperglykämie beobachtet. Bei symptomatischen Patienten sollten die Blutzuckerwerte bestimmt und entsprechend überwacht werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus ist eventuell eine Anpassung der Diabetestherapie erforderlich.

Autoimmunerkrankung

Unter der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde über das Auftreten verschiedener Autoantikörper berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Autoimmunphänomene kommen klinische Anzeichen einer Autoimmunerkrankung während einer Behandlung mit Interferonen häufiger vor:

Über Autoimmunphänomene wie Vaskulitis, rheumatoide Arthritis, hämolytische Anämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen und systemischen Lupus erythematodes wurde im Zusammenhang mit Roferon-A selten berichtet. Bei Patienten mit einer Prädisposition für oder einer Vorgeschichte von Autoimmunstörungen wird die Überwachung von Symptomen, die auf solche Erkrankungen hindeuten, sowie die Bestimmung von Autoantikörpern und TSH-Spiegeln empfohlen.

Bei der Verwendung von Roferon-A wurde in seltenen Fällen eine Exazerbation oder eine Entstehung von Psoriasis beschrieben.

Bei Transplantat-Patienten (z.B. Übertragung von Niere oder Knochenmark) kann möglicherweise eine therapeutisch beabsichtigte Immunsuppression abgeschwächt werden, da Interferone auch eine immunstimulierende Wirkung ausüben. Wie bei anderen Alpha-Interferonen wurde bei Patienten, die Roferon-A erhalten haben, über Transplantatabstossungen berichtet.

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Beachten Sie auch die Fachinformation zu Ribavirin, wenn Interferon alfa-2a bei Patienten mit chronischer Hepatitis C in Kombination mit Ribavirin angewendet wird.

Kinder

Kindern mit chronischer aktiver Hepatitis B können bis zu 10 Millionen I.E./m2 dreimal wöchentlich verabreicht werden. Allerdings wurde die Wirksamkeit der Therapie nicht nachgewiesen.

Bei anderen Indikationen ist Roferon-A bei Kindern nicht anzuwenden.

Die Behandlung von Patienten mit Roferon-A darf nur durch erfahrene Ärzte indiziert und begonnen werden.

Interaktionen

Alfa-Interferone können den oxidativen Stoffwechselprozess beeinflussen, indem sie die Aktivität der mikrosomalen Cytochromenzyme der P450-Gruppe in der Leber verringern. Zwar ist nicht bekannt, welche Konsequenzen dies in der Klinik hat, doch sollte daran gedacht werden, wenn Begleitarzneimittel verordnet werden, die über diesen Stoffwechselweg abgebaut werden. Eine verminderte Clearance von Theophyllin bei gleichzeitiger Verabreichung von Alfa-Interferonen ist gemeldet worden.

Man hat beobachtet, dass die neurotoxischen, hämatotoxischen und kardiotoxischen Wirkungen vorher oder gleichzeitig verabreichter Arzneimittel durch Interferone verstärkt werden können. Interaktionen könnten bei gleichzeitiger Gabe zentral wirksamer Präparate auftreten.

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Beachten Sie auch die Fachinformation zu Ribavirin, wenn Interferon alfa-2a bei Patienten mit chronischer Hepatitis C in Kombination mit Ribavirin angewendet wird.

Kombinationstherapie mit Bevacizumab

Bevacizumab beeinflusst die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nicht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Während der Therapie mit Roferon-A haben Frauen und Männer wirksame empfängnisverhütende Massnahmen zu ergreifen.

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.

Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung vor. Das potentielle Risiko ist nicht bekannt.

Wie bei der Verwendung antitumoraler Medikamente üblich, sollte eine wirksame Kontrazeption eingehalten werden.

Obwohl Tierexperimente keinen Hinweis darauf geliefert haben, dass Roferon-A teratogen ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass seine Anwendung während der Schwangerschaft dem Fetus schaden könnte. Roferon-A sollte deshalb nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Bei Gabe von weit überhöhten Dosen wurde bei Rhesus-Affen eine abortive Wirkung in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase beobachtet.

Es ist unbekannt, ob Roferon-A in die Muttermilch übertritt. Es muss also je nach der therapeutischen Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung abgesetzt werden soll.

Der Hilfsstoff Benzylalkohol kann durch die Plazentaschranke treten. An die Möglichkeit toxischer Wirkungen ist bei frühgeborenen Kindern zu denken, deren Mütter unmittelbar vor der Niederkunft oder Schnittentbindung Roferon-A in Form der Injektionslösung erhalten haben.

Die Kombination von Roferon-A und Ribavirin darf bei schwangeren Frauen nicht angewandt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter bzw. deren Partner sollten nicht mit der Kombination von Roferon-A und Ribavirin behandelt werden, sofern die Patientin/der Patient und ihr Partner/seine Partnerin keine wirksame Kontrazeption durchführen.

Kombinationstherapie mit Ribavirin: Beachten Sie auch die Fachinformation zu Ribavirin, wenn Interferon alfa-2a bei Patienten mit chronischer Hepatitis C in Kombination mit Ribavirin angewendet wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

In Abhängigkeit von Dosierung und Dosierungsschema sowie der jeweiligen Empfindlichkeit des Patienten könnte Roferon-A einen Einfluss auf das Reaktionsvermögen haben. Dies könnte z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Angaben über unerwünschte Wirkungen basieren auf der Information über die Behandlung von Krebspatienten, die an einer vielzahl maligner Erkrankungen litten, die oft therapierefraktär und in fortgeschrittenem Stadium waren, von Patienten mit chronischer Hepatitis B sowie von Patienten mit chronischer Hepatitis C. Die Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen waren bei Krebspatienten jeweils höher als bei Hepatitis-Patienten.

Ungefähr zwei Drittel der Krebspatienten in klinischen Studien litten unter Appetitlosigkeit und die Hälfte unter Übelkeit. Kardiovaskuläre und Atemwegsstörungen wie vorübergehende Hypotonie, Hypertonie, Ödeme, Zyanose, Arrhythmien, Palpitation und Brustschmerz kamen in etwa einem Fünftel der Krebspatienten vor. Die meisten Krebspatienten erhielten das Arzneimittel in einer Dosierung, die wesentlich über der heute empfohlenen Dosis für chronische Hepatitis B und C liegt, was vermutlich die Erklärung dafür liefert, weshalb die unerwünschten Wirkungen bei dieser Patientengruppe häufiger und schwerwiegender waren als bei den Patienten mit Hepatitis B und C, bei denen die unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen vorübergehend auftreten und die sich innerhalb von 1-2 Wochen nach Behandlungsende wieder auf dem Niveau vor der Therapie befinden; verstärkter Haarausfall kann während mehrerer Wochen weiterbestehen. Kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen kamen bei Hepatitis B und C Patienten seltener vor.

Allgemeine Symptome

Ein Viertel bis zwei Drittel der Patienten in klinischen Studien litt unter grippeartigen Symptomen wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Muskelschmerzen, Kopfweh, Gelenkschmerzen und Schwitzen. Diese grippeartigen Symptome werden zum Teil durch Paracetamol gemildert. Im Verlauf der Therapie oder bei Dosisanpassung kommt es gewöhnlich zu einer Abnahme des Schweregrades dieser unerwünschten Wirkungen, wobei jedoch eine fortgesetzte Therapie zu Lethargie, Mattigkeit und Müdigkeit führen kann.

Definition der folgenden Angaben zur Häufigkeit: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1‘000); sehr selten (<1/10‘000); Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit kann aus Post-Marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).

Infektionen und Infestationen

Selten: Pneumonie, Herpes simplex (einschliesslich Exazerbationen von Herpes labialis).

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: Leukopenie.

Häufig: Thrombozytopenie, Anämie.

Selten: Agranulozytose, hämolytische Anämie.

Sehr selten: idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Bei Patienten mit Myelosuppression kommt es häufiger zu Thrombozytopenien und verminderten Hämoglobinwerten. Stark veränderte hämatologische Werte kehrten nach Beendigung der Therapie mit Roferon-A in der Regel nach sieben bis zehn Tagen wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn zurück.

Immunsystem

Selten: Autoimmunkrankheiten, akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus und anaphylaktische Reaktion).

Sehr selten: Sarkoidose.

Häufigkeit nicht bekannt: Transplantatabstossungen (wie bei anderen Alpha-Interferonen).

Endokrine Störungen

Selten: Hyperthyreose, Hypothyreose, Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitverlust, Übelkeit, Hypokalzämie.

Gelegentlich: Störung des Elektrolythaushalts, Dehydratation.

Selten: Hyperglykämie.

Sehr selten: Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie/Hyperlipidemia.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Depression, Angst, Veränderungen des psychischen Zustandes, Verwirrtheitszustand, abnormes Verhalten, Nervosität, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Schlafstörungen.

Selten: Suizid, Suizidversuch, Suizidgedanken.

Häufigkeit nicht bekannt: Manie.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Neuropathie, Schwindelgefühl, Somnolenz, Geschmacksstörung, Parästhesie, Hypästhesie, Tremor.

Selten: Koma, apoplektischer Insult, Krämpfe, vorübergehende Erektionsstörungen.

Augen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Sehstörungen.

Selten: ischämische Retinopathie.

Sehr selten: Optikusneuropathie, Zentralarterienverschluss, Zentralvenenthrombose, Retinopathie, Netzhautblutung, Papillenödem, Netzhautexsudation.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Schwindel.

Herz

Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen, einschliesslich atrioventrikulärer Block, Herzklopfen.

Selten: kardiorespiratorischer Stillstand, Myokardinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, Lungenödem, Zyanose.

Gefässe

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie.

Selten: Vaskulitis.

Atmungsorgane

Selten: Dyspnoe, Husten.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall.

Häufig: Übelkeit/Erbrechen.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Mundtrockenheit.

Selten: Darmhypermotilität, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreatitis.

Sehr selten: Reaktivierung eines Magengeschwürs, nicht lebensbedrohliche Magen-Darm-Blutungen.

Häufigkeit nicht bekannt: hämorrhagische/ischämische Colitis und Colitis ulcerosa.

Leber und Galle

Selten: Leberinsuffizienz, Hepatitis, Leberfunktionsstörungen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall (reversibel nach Absetzen des Medikaments; vermehrter Haarausfall ist auch während mehrerer Wochen nach Behandlungsende möglich), vermehrtes Schwitzen.

Gelegentlich: Exazerbation oder Auslösung von Psoriasis, Juckreiz.

Selten: Ausschlag, trockene Haut, Nasenbluten, trockene Schleimhäute, Rhinorrhö.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen.

Selten: systemischer Lupus erythematodes, Arthritis.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Proteinurie und Erhöhung der Zellzahl im Urin.

Selten: akute Niereninsuffizienz (hauptsächlich bei Krebspatienten mit Nierenerkrankungen), Nierenfunktionsstörungen.

Allgemeine Beschwerden und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: grippeähnliche Erkrankung, Ermüdung, Fieber, Schüttelfrost, Appetitverlust.

Gelegentlich: Brustkorbschmerz, Ödeme.

Sehr selten: Nekrose an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Laboruntersuchungen

Gelegentlich: Erhöhte Werte für ALT, alkalische Phosphatase im Blut und Transaminase, Gewichtsverlust.

Selten: Erhöhte Blutwerte für LDH, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure und Harnstoff.

Neutralisierende Antikörper

Antikörper gegen Interferon: Neutralisierende Antikörper gegen Proteine können sich bei einzelnen Patienten nach homologer Applikation bilden. Antikörper gegen alle Interferone, natürliche oder rekombinante, treten daher wahrscheinlich bei einem gewissen Anteil der Patienten auf. Unter bestimmten klinischen Voraussetzungen (Krebs, Lupus erythematodes visceralis, Herpes zoster) können Antikörper gegen Human-Leukozyten-Interferon auch spontan bei Patienten auftreten, die nie ein exogenes Interferon erhalten haben.

Daten aus klinischen Prüfungen, in denen Roferon-A verwendet wurde, weisen darauf hin, dass neutralisierende Antikörper gegen Roferon-A bei etwa einem Fünftel der Patienten auftraten. Bei Patienten mit Hepatitis C, die auf die Behandlung ansprachen und bei denen sich neutralisierende Antikörper bildeten, wurde die Tendenz beobachtet, dass im weiteren Therapieverlauf die Wirkung des Arzneimittels nachliess; Patienten, die keine solchen Antikörper bildeten, sprachen demgegenüber länger auf die Behandlung an. Es liegen keine Angaben über weitere klinische Auswirkungen von Antikörpern gegen Roferon-A vor. Die klinische Bedeutung dieser Antikörperbildung ist nicht vollständig geklärt.

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Beachten Sie auch die Fachinformation zu Ribavirin, wenn Interferon alfa-2a bei Patienten mit chronischer Hepatitis C in Kombination mit Ribavirin angewendet wird.

Selten können Alpha-Interferone einschliesslich Roferon-A, die in Kombination mit Ribavirin angewendet werden, mit einer Panzytopenie im Zusammenhang stehen, und es wurde sehr selten über eine aplastische Anämie berichtet.

Überdosierung

Es wurde keine Fälle von Überdosierung berichtet. Nach mehrfacher Gabe sehr hoher Dosen von Interferon wurde jedoch das Auftreten von tiefer Lethargie, Müdigkeit, starker Erschöpfung und Koma berichtet. Solche Patienten sind zur Beobachtung stationär aufzunehmen und entsprechend symptomatisch zu behandeln.

Patienten, bei denen sich unter Roferon-A schwere Nebenerscheinungen einstellen, erholen sich in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Therapie, wenn sie eine geeignete unterstützende Pflege erhalten. Ein Koma wurde bei 0,4% der Krebspatienten während klinischer Studien beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Interferon alfa-2a ist ein hochgradig gereinigtes Protein aus 165 Aminosäuren. Das Molekulargewicht beträgt etwa 19'000 Dalton. Interferon alfa-2a wird mit Hilfe der DNS-Rekombinationstechnik unter Verwendung eines gentechnisch manipulierten E.-coli-Stammes hergestellt, dessen DNS den Code für dieses Humanprotein trägt.

Nachgewiesenermassen besitzt Roferon-A viele der Eigenschaften der sogenannten natürlichen Human-Alfa‑Interferone.

Die antivirale Wirkung von Roferon-A kommt dadurch zustande, dass das Präparat in den Zellen eine Resistenz gegen virale Infektionen induziert und den Effektorteil des Immunsystems so moduliert, dass er Viren neutralisiert oder virusinfizierte Zellen eliminiert.

Der Mechanismus der antitumoralen Wirkung von Roferon-A ist noch nicht bekannt. Es wurde jedoch nachgewiesen, dass Roferon-A in vitro eine antiproliferative Wirkung gegen eine Vielzahl menschlicher Tumorzellen ausübt und das Wachstum einiger in Nacktmäuse transplantierter menschlicher Tumoren hemmt. Das Ausmass der antiproliferativen Aktivität ist unterschiedlich.

Die antitumoralen Wirkungen von Roferon-A liessen sich bei Patienten mit Haarzellen-Leukämie, kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom), Kaposi-Sarkom bei AIDS und chronisch-myeloischer Leukämie nachweisen.

Adjuvante Therapie mit einer niedrigen Dosis Roferon-A verlängert das krankheitsfreie Intervall bei Patienten ohne klinisch nachweisbare Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach operativer Entfernung eines Melanoms (Dicke des Tumors >1,5 mm).

Die antiviralen Wirkungen von Roferon-A sind bei Patienten mit chronisch-aktiver Hepatitis B und chronischer Hepatits C dokumentiert worden.

Klinische Wirksamkeit

Chronische Hepatitis C

Die therapeutische Wirksamkeit von Interferon alfa-2a allein und in Kombination mit Ribavirin (jeweils 24 Wochen Behandlung) wurde in einer doppelblind randomisierten klinischen Studie bei Rückfall-Patienten mit virologisch, biochemisch und histologisch dokumentierter chronischer Hepatitis C verglichen (n= 49 Roferon A und Ribavirin; n= 50 Roferon A und Placebo). Sechs Monate nach Beendigung der Behandlung wurde ein anhaltendes biochemisches und virologisches Ansprechen (sustained response) sowie eine histologische Befundbesserung beobachtet.

Bei Rückfall-Patienten (Relapse-Patienten) wurde eine statistisch signifikante Zunahme des anhaltenden virologischen und biochemischen Ansprechens (ALT und HCV-RNA) zugunsten Interferon alpha plus Ribavirin (43%) im Vergleich zu Interferon alpha Monotherapie (4%, p <0,01) beobachtet. Das günstige Ergebnis der Kombinationstherapie spiegelt sich auch in den Ansprechraten, bezogen auf den HCV-Genotyp oder den Ausgangswert der Viruslast. Obwohl die Rate des anhaltenden Ansprechens bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1 geringer war als in der Gesamtpopulation (30% gegenüber 0% im Studienarm mit Monotherapie), ist der relative Nutzen von Ribavirin in der Kombination mit Roferon in dieser Patientengruppe besonders signifikant. Ausserdem spricht die histologische Befundbesserung für die Kombinationstherapie.

Unterstützende günstige Ergebnisse wurden von einer kleinen Studie mit unbehandelten Patienten berichtet, bei denen Interferon alfa-2a (3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich) zusammen mit Ribavirin eingesetzt wurde.

Hinsichtlich weiterer Informationen zu pharmakodynamischen Eigenschaften ist die Fachinformation für Ribavirin zu beachten.

Nierenzellkarzinom im fortgeschrittenen Stadium

Die Behandlung mit Roferon-A in Kombination mit Vinblastin führt zu einer globalen Ansprechquote von ungefähr 20%, verzögert die Krankheitsprogression und verlängert insgesamt die Überlebensdauer von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom.

Roferon-A in Kombination mit Bevacizumab als Erstlinien-Behandlung bei Patienten mit einem fortgeschrittenen und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom hat im Vergleich zu Roferon-A-Monotherapie eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (median 10,2 vs. 5,4 Monate; Hazard Rate 0,63; p <0,0001) gezeigt und eine erhöhte Response-Rate mit 31% vs. 13%; p <0,0001.

Die beobachtete Verlängerung des Gesamtüberlebens um 2 Monate war jedoch nicht signifikant (Median 23,3 vs. 21,3 Monate; Hazard-Ratio 0,91; p= 0,3360). In einer retrospektiven Subgruppenanalyse dieser Studie mit 131 Patienten wurde gezeigt, dass die gemäss Protokoll mögliche Dosisreduktion von IFN alfa-2a von 9 Mio IE entweder auf 6 Mio oder 3 Mio IE dreimal pro Woche die Wirksamkeit der Avastin/IFN Kombinationstherapie nicht zu beeinträchtigen schien. (Progressionsfreies Überleben nach 6, 12 und 18 Monaten: 73, 52 bzw. 21% in der «IFN reduzierten» Population vs 61, 43, 17% in der Gesamtpopulation).

Für weitere Informationen hinsichtlich der Kombination mit Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu beachten.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach intramuskulärer Injektion liegt die absolute Bioverfügbarkeit über 80%. Durchschnittlich 3,8 oder 7,3 Stunden nach intramuskulärer und subkutaner Verabreichung von 36 Millionen I.E. wurden im Serum Spitzenkonzentrationen zwischen 1500 und 2580 pg/ml (Durchschnitt: 2020 pg/ml) beziehungsweise 1250 und 2320 pg/ml (Durchschnitt: 1730 pg/ml) erreicht.

Distribution

Nach intravenöser Infusion von 36 Millionen I.E. bei gesunden Personen lag das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht zwischen 0,223 und 0,748 l/kg (Durchschnitt: 0,400 l/kg). Ein dosisproportionaler Anstieg der Serumkonzentrationen wurde nach Einzeldosen von bis zu 198 Millionen I.E. beobachtet.

Die Serumkonzentrationen von Interferon alfa-2a wiesen beträchtliche interindividuelle Schwankungen auf, und zwar sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen.

Metabolismus

Die Alfa-Interferone werden bei der tubulären Rückresorption und - in geringerem Umfang - auch in der Leber rasch proteolytisch abgebaut.

Elimination

Der renale Katabolismus ist der wichtigste Eliminationsweg für Alfa-Interferon. Der hepatische Metabolismus mit anschliessender Ausscheidung durch die Galle ist für die Elimination der Alfa-Interferone nur von untergeordneter Bedeutung. Nach intravenöser Infusion von 36 Millionen I.E. (2,2× 108 pg) betrug die Eliminationshalbwertzeit von Interferon alfa-2a bei gesunden Personen 3,7-8,5 Stunden (Durchschnitt: 5,1 Stunden), die Gesamtkörperclearance 2,14-3,62 ml/kg/Min. (Durchschnitt: 2,79 ml/ kg/Min.).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a nach intramuskulären Einzeldosen bei Patienten mit metastasierenden Karzinomen, chronischer Hepatitis C und chronisch aktiver Hepatitis B war mit der Kinetik bei gesunden Probanden vergleichbar.

Bei einigen Personen führten mehrmalige intramuskuläre Verabreichungen von Interferon alfa-2a zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentrationen im Serum auf das Zwei- bis Vierfache der Werte nach einmaliger Applikation.

Es ergaben sich keine Änderungen der Verteilung und der Elimination von Interferon alfa-2a bei Dosierungsschemata von 2× täglich 0,5-36 Millionen I.E., von 1× täglich 1-54 Millionen I.E. oder von 3× wöchentlich 1 bis 136 Millionen I.E. über eine Behandlungsdauer von bis zu 28 Tagen.

Bitte beachten Sie hinsichtlich weiterer Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften die Fachinformation für Ribavirin.

Präklinische Daten

Im Gegensatz zu anderen Humanproteinen werden viele Wirkungen von Interferon alfa-2a teilweise oder ganz aufgehoben, wenn es an anderen Tierspezies erprobt wird. Allerdings zeigte Interferon alfa-2a bei Rhesusaffen eine ausgeprägte Aktivität gegen Vakzinevirus.

Wegen der Artspezifität von Humaninterferon wurden mit Roferon-A nur begrenzt Toxizitätsprüfungen durchgeführt. Die akute Toxizität von Roferon-A wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Frettchen geprüft, wobei Dosen bis zu 30 Millionen I.E./kg Körpergewicht intravenös und 500 Millionen I.E./kg intramuskulär verabreicht wurden. Bei keiner Tierspezies und bei keiner der beiden Applikationsformen wurde eine auf das Präparat zurückzuführende Mortalität verzeichnet. Mit weit überhöhten Dosen wurden keine wesentlichen unerwünschten Wirkungen festgestellt, mit Ausnahme einer abortiven Wirkung bei Rhesusaffen in der frühen bis mittleren Trächtigkeitsphase sowie vorübergehender Unregelmässigkeiten des Menstruationszyklus, einschliesslich verlängerter Menstruationsperioden bei nichtträchtigen Weibchen.

Mutagenese: Mit Roferon-A wurden experimentell keine mutagenen Wirkungen beobachtet.

Bitte beachten Sie hinsichtlich der Kombinationsbehandlung mit Ribavirin bei Hepatitis C weitere Informationen zu präklinischen Daten zur Sicherheit die Fachinformation für Ribavirin.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

53568 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

März 2015.

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