Nimbex Inj Loes 5 Mg/2.5ml 5 Amp 2.5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cisatracurii besilas.

Hilfsstoffe: Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Nimbex Ampullen zu 2 mg/mL enthalten 2,68 mg Cisatracurii besilas (entspricht 2 mg Cisatracurium) pro mL.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nimbex wird während chirurgischen Eingriffen, einschliesslich Herzchirurgie, sowie bei anderen Eingriffen und in der Intensivpflege angewendet. Es wird als Zusatz zur Allgemeinnarkose oder als Zusatz zur Sedation in der Intensivpflege, zur Relaxation der Skelettmuskulatur und zur Erleichterung der trachealen Intubation und der mechanischen Ventilation eingesetzt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung bei intravenöser Bolus-Injektion beim Erwachsenen

Tracheale Intubation:

Die empfohlene Intubationsdosis von Nimbex beim Erwachsenen beträgt 0,15 mg/kg in rascher Verabreichung über 5 bis 10 Sekunden. Diese Dosis ergibt 120 Sekunden nach Injektion gute bis sehr gute Bedingungen zur Intubation. Höhere Dosen verkürzen die Anschlagszeit. Die folgende Tabelle fasst die pharmakodynamischen Daten für die Nimbex Applikationen zwischen 0,1 und 0,4 mg/kg beim gesunden Erwachsenen während der Opioid- (z.B. Fentanyl) oder Propofol-Narkose zusammen:

InitialeNimbex-Dosismg/kgAnästhesieZeitdauer bis90% T1*-SuppressionMinutenZeitdauer bismaximale T1*-SuppressionMinutenZeitdauer bis25% spontaneT1*-ErholungMinuten
0,1Opioid3,44,845
0,15Propofol2,63,555
0,2Opioid2,42,965
0,4Opioid1,51,991

* Reizantwort nach Einzelreiz, wie auch erste Reizantwort nach Train-of-Four Reizen des Adductor pollicis nach supramaximaler Elektrostimulation des Ulnaris.

Unter einer Enfluran- bzw. Isofluran-Anästhesie kann die klinisch effektive Wirkungsdauer einer Nimbex-Initialdosis um bis zu 15% verlängert sein.

Erhaltungsdosis:

Der neuromuskuläre Block kann durch eine Erhaltungsdosis verlängert werden. Eine Dosis von 0,03 mg/kg ergibt einen zusätzlichen klinisch wirksamen Block von 20 Minuten während einer Opioid- oder Propofol-Narkose. Weitere Dosen bewirken keine progressive Verlängerung des Blockes.

Spontanerholung:

Wenn die Spontanerholung begonnen hat, ist die Dauer unabhängig von der verabreichten Dosis. Während einer Opioid- oder Propofol-Narkose beträgt die Zeit im Schnitt ungefähr 13 Minuten bis zu einer Erholung von 25 zu 75% und 30 Minuten von 5 zu 95%.

Antagonisierung:

Nach Anwendung von Nimbex ist der neuromuskuläre Block leicht reversibel mit einer Standarddosis einer Anticholinesterase. Die Erholungsgeschwindigkeit von 25 zu 75% und zur vollen klinischen Erholung (T4:T1 ≥0,7) ist im Schnitt ungefähr 4 bzw. 9 Minuten nach der Anwendung der Anticholinesterase bei einer 10% T1-Erholung.

Übliche Dosierung bei Pädiatriepatienten zwischen 1 Monat und 12 Jahren

Tracheale Intubation:

Wie bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Intubationsdosis von Nimbex 0,15 mg/kg Körpergewicht in rascher Verabreichung über 5 bis 10 Sekunden. Diese Dosis schafft 120 Sekunden nach der Injektion gute Voraussetzungen für eine tracheale Intubation. Die pharmakodynamischen Angaben für diese Dosis sind in den nachfolgenden Tabellen aufgeführt. Wenn eine kürzere klinische Wirksamkeit erforderlich ist, weisen die pharmakodynamischen Daten darauf hin, dass eine Dosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht nach 120 - 150 Sekunden ähnliche Intubationsbedingungen schaffen kann.

Bei Pädiatriepatienten im Alter zwischen 1 Monat und 12 Jahren hat Nimbex eine kürzere klinische Wirksamkeit und ein schnelleres Spontanerholungsprofil als bei Erwachsenen unter ähnlichen Anästhesiebedingungen. Zwischen den Altersgruppen von 1 bis 11 Monaten und 1 bis 12 Jahren wurden geringfügige Unterschiede hinsichtlich der pharmakodynamischen Profile beobachtet; sie werden in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst.

Pädiatriepatienten im Alter zwischen 1 bis 11 Monaten

InitialeNimbex-Injektions-Dosismg/kgAnästhesieZeitdauer bis90%SuppressionMinutenZeitdauer bismaximaleSuppressionMinutenZeitdauer bis25% spontaneT1-ErholungMinuten
0,15Halothan1,42,052
0,15Opioid1,41,947

Pädiatriepatienten im Alter zwischen 1 bis 12 Jahren

InitialeNimbex-Injektions-Dosismg/kgAnästhesieZeitdauer bis90%SuppressionMinutenZeitdauer bismaximaleSuppressionMinutenZeitdauer bis25% spontaneT1-ErholungMinuten
0,08Halothan1,72,531
0,1Opioid1,72,828
0,15Halothan2,33,043
0,15Opioid2,63,638

Aufgrund der obigen Daten kann unter Halothan mit einer Potenzierung des neuromuskulär blockierenden Effektes von Nimbex um bis zu 20% gerechnet werden.

Zur Anwendung von Nimbex bei Kindern unter Enfluran- bzw. Isofluran-Anästhesie sind keine Daten verfügbar; es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass auch diese Substanzen die klinisch effektive Wirkungsdauer einer Nimbex-Dosis um bis zu 20% verlängern.

Erhaltungsdosis:

Der neuromuskuläre Block kann mit einer Erhaltungsdosis verlängert werden. Während einer Halothan-Narkose ergibt eine Dosis von 0,02 mg/kg einen zusätzlich klinisch wirksamen Block von ungefähr 9 Minuten. Weitere Erhaltungsdosen ergeben keinen progressiv wirksamen Block.

Spontanerholung:

Sobald die Erholung von einer neuromuskulären Blockade im Gange ist, ist die Geschwindigkeit unabhängig von der verabreichten Nimbex-Dosis. Während einer Opioid- oder Halothan-Narkose ist die mittlere Erholungszeit von 25 zu 75% und von 5 zu 95% ungefähr 11 bzw. 28 Minuten.

Antagonisierung:

Nach Anwendung von Nimbex kann der neuromuskuläre Block mit einer Standarddosis einer Anticholinesterase leicht rückgängig gemacht werden. Die Erholungsgeschwindigkeit von 25 zu 75% und zur vollen klinischen Erholung (Verhältnis T4:T1 ≥0,7) ist ungefähr 2 bzw. 5 Minuten nach Applikation der antagonisierenden Substanz bei 13% T1-Erholung.

Anwendung einer intravenösen Infusion

Dosierung bei Erwachsenen und Pädiatriepatienten zwischen 1 Monat und 12 Jahren:

Die Erhaltung des neuromuskulären Blockes kann durch eine Infusion erreicht werden. Zur Erhaltung einer 89 bis 99% T1-Suppression nach ersten Anzeichen einer Spontanerholung wird eine initiale Infusionsrate von 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/h) empfohlen. Nach der Stabilisierung des neuromuskulären Blockes sollte eine Infusionsrate von 1 - 2 µg/kg/min (0,06 bis 0,12 mg/kg/h) bei den meisten Patienten genügen, um den Block aufrecht zu erhalten.

Eine Reduktion der Infusionsrate bis zu 40% kann erforderlich sein während einer Isofluran- oder Enfluran-Narkose (siehe auch «Interaktionen»). Die Infusionsrate wird abhängig sein von der Konzentration der Cisatracurium-Infusionslösung, dem gewünschten Grad des Blockes und dem Gewicht des Patienten. Die folgende Tabelle gibt Richtlinien für die Infusionsmenge des unverdünnten Nimbex 2 mg/mL.

Infusionsmenge von Nimbex 2 mg/mL

Gewicht des PatientenkgDosisµg/kg/minInfusionsrate
1,01,52,03,0
200,60,91,21,8mL/h
702,13,24,26,3mL/h
1003,04,56,09,0mL/h

Eine Dauerinfusion führt nicht zu einer progressiven Zu- oder Abnahme des Blockes. Nach Absetzen der Nimbex-Infusion erfolgt die Spontanerholung wie nach einer einzelnen Bolusinjektion.

Obwohl keine spezifischen Studien mit Pädiatriepatienten unter 2 Jahren vorliegen, lassen Extrapolationen der pharmakodynamischen Daten für Bolus-Dosen vermuten, dass die Infusionsgeschwindigkeiten von Nimbex ähnlich sein sollten.

Dosierung bei Neugeborenen unter einem Monat:

Für Neugeborene können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da die Verabreichung von Nimbex bei dieser Patientenpopulation nicht geprüft wurde.

Dosierung bei älteren Patienten:

Es sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich. Bei diesen Patienten hat Nimbex ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei jungen Erwachsenen, nur - wie auch bei anderen neuromuskulären Blockern - kann die Anschlagszeit etwas verlängert sein.

Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz:

Es sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich bei Patienten mit Nierenversagen. Bei diesen Patienten hat Nimbex ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, nur die Anschlagszeit könnte etwas verlängert sein.

Dosierung bei Patienten mit Leberinsuffizienz:

Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich bei Patienten mit terminalen Lebererkrankungen. Bei diesen Patienten hat Nimbex ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es könnte aber eine gering verkürzte Anschlagszeit vorkommen.

Dosierung bei adipösen Patienten:

Bei adipösen Patienten (mehr als 30% über dem Idealgewicht) sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich, da das pharmakokinetische bzw. pharmakodynamische Profil von Nimbex mit jenem nicht adipöser Patienten weitgehend vergleichbar ist.

Dosierung bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen:

Nimbex wurde mit Erfolg verwendet, um eine neuromuskuläre Blockade bei Patienten zu erreichen, die sich einem chirurgischen Eingriff am Herzen unterzogen. Wenn Nimbex durch eine rasche Bolus-Injektion (über 5 - 10 Sekunden) an Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen verabreicht wurde, wurden bei keiner der untersuchten Dosen (bis zu und einschliesslich 0,4 mg/kg [8× ED95]) irgendwelche klinisch signifikanten kardiovaskulären Wirkungen beobachtet.

Dosierung bei Patienten in der Intensivpflege:

Nimbex kann als Bolus und/oder Infusion bei erwachsenen Patienten in der Intensivpflege angewendet werden.

Initial ist eine Infusionsrate von 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/h) bei diesen Patienten zu empfehlen. Bezüglich Dosierung, die zu- oder abnehmen kann über die Zeit, kann es bei den einzelnen Patienten eine grosse Variationsbreite geben.

In klinischen Studien war die Infusionsrate im Schnitt 3 µg/kg/min (0,5 bis 10,2 µg/kg/min oder 0,03 bis 0,6 mg/kg/h).

Die mittlere Spontanerholungsgeschwindigkeit nach einer Dauerinfusion (bis zu 6 Tagen) betrug bei diesen Patienten ungefähr 50 Minuten.

Das Erholungsprofil nach einer Nimbex-Infusion in der Intensivpflege ist unabhängig von der Infusionsdauer.

Dosierung bei hypothermen Herzoperationen:

Es wurden noch keine Studien mit Nimbex bei hypothermen Operationen (25-28 °C) durchgeführt. Wie mit andern Muskelblockern könnte die Infusionsrate zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Relaxation unter diesen Bedingungen signifikant reduziert sein.

Überwachung

Wie bei anderen neuromuskulären Blockern ist das Überwachen der neuromuskulären Funktion beim Gebrauch von Nimbex empfohlen, um die Dosierung individuell festzulegen.

Kontraindikationen

Nimbex ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cisatracurium, Atracurium oder Benzolsulfonsäure.

Nimbex ist bei Neugeborenen unter einem Monat kontraindiziert, da es in dieser Patientenpopulation nicht geprüft worden ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Cisatracurium lähmt die Atemmuskulatur und die Skelettmuskeln, aber hat keine Wirkung auf Bewusstsein oder Schmerzschwelle. Nimbex sollte daher nur angewendet werden von einem Anästhesisten oder unter seiner Aufsicht oder von anderen Klinikern, die mit der Anwendung und Wirkung von neuromuskulären Blockern vertraut sind. Intubation, Beatmung und adäquate arterielle Sauerstoffsättigung müssen möglich sein.

Vorsicht sollte auch bei der Verabreichung von Cisatracurium bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen neuromuskulären Blockern walten, da über einen hohen Prozentsatz (mehr als 50%) von Kreuz-Empfindlichkeit zwischen neuromuskulären Blockern berichtet wurde (vgl. «Kontraindikationen»).

Cisatracurium hat keine signifikanten vagolytischen oder ganglienblockenden Eigenschaften. Nimbex hat daher keine wesentliche klinische Wirkung auf die Herzfrequenz und wird so die Bradykardie, bedingt durch einige Narkotika oder durch vagale Stimulation während der Operation, nicht beeinflussen.

Patienten mit Myasthenia gravis oder anderen Formen neuromuskulärer Erkrankungen haben eine erhöhte Empfindlichkeit auf nichtdepolarisierende Blocker gezeigt. Es wird empfohlen, die Initialdosis nicht höher als 0,02 mg/kg zu wählen.

Schwere Säure-Basen- und/oder Serumelektrolyt-Störungen können die Empfindlichkeit auf neuromuskuläre Blocker erhöhen oder erniedrigen.

Bei Patienten mit einer Anamnese von maligner Hyperthermie wurden keine Studien gemacht.

Cisatracurium wurde bei Patienten mit Verbrennungen nicht verwendet, aber wie bei anderen nichtdepolarisierenden neuromuskulären Blockern muss die Möglichkeit eines höheren Bedarfs und einer kürzeren Wirkungsdauer in Betracht gezogen werden.

Nimbex ist hypoton und darf wegen Haemolysegefahr nicht über den gleichen venösen Zugang wie eine Bluttransfusion verabreicht werden.

Patienten auf der Intensivstation (ICU):

Hohe Dosen an Laudanosin, einem Metaboliten von Cisatracurium und Atracurium, führten in Tierversuchen zu vorübergehender Hypotonie und bei einigen Spezies zu zerebralen Exzitationen.

In Übereinstimmung mit der im Vergleich zu Atracurium verminderten Infusionsrate sind die Laudanosin-Plasmaspiegel bei einer Cisatracurium-Infusion um etwa 1/3 geringer als im Falle einer Atracurium Infusion.

Es gibt vereinzelte Berichte von Krampfanfällen bei Patienten auf der Intensivstation, welchen Atracurium sowie weitere Substanzen über mehrere Tage verabreicht wurden. Diese Patienten wiesen in der Regel einen oder mehrere medizinische Zustände auf, welche für Krampfanfälle prädisponierend sind (z.B. Schädeltrauma, hypoxische Enzephalopathie, Hirnödem, virale Enzephalitis, Urämie). Ein Kausalzusammenhang mit Laudanosin ist aber nicht auszuschliessen.

Bei Langzeitanwendung (ICU) konnte in seltenen Fällen eine Verlängerung der Erholungszeit beobachtet werden.

Interaktionen

Mehrere Arzneimittel beeinflussten die Tiefe und/oder Zeitdauer der Wirkung von nichtdepolarisierenden neuromuskulären Blockern, einschliesslich folgenden:

Gesteigerte Wirkung:

Narkosemittel:

Flüchtige Stoffe wie Enfluran, Isofluran und Halothan.

Ketamin.

Andere nichtdepolarisierende neuromuskuläre Blocker.

Andere Arzneimittel:

Antibiotika einschliesslich Aminoglykoside, Polymyxine, Spectinomycin, Tetracycline, Lincomycin und Clindamycin.

Antiarrhythmika einschliesslich Propranolol, Kalziumblocker, Lidocain, Procainamid und Chinidin.

Diuretika einschliesslich Furosemid und möglicherweise Thiazide, Mannitol und Acetazolamid.

Magnesiumsalze.

Lithiumsalze.

Ganglienblocker: Trimetaphan, Hexamethonium.

Selten kommt es vor, dass gewisse Substanzen eine Myasthenia gravis verschlimmern oder eine latente aufdecken oder sogar ein Myasthenie-Syndrom verursachen. Eine erhöhte Empfindlichkeit auf nichtdepolarisierende neuromuskuläre Blocker kann die Folge sein. Solche Arzneimittel schliessen verschiedene Antibiotika, Betablocker (Propranolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin), Antirheumatika (Chloroquin, D-Penicillamin), Trimetaphan, Chlorpromazin, Steroide, Phenytoin und Lithium ein.

Die Anwendung von Suxamethonium, um die Wirkung eines nichtdepolarisierenden neuromuskulären Blockes zu verlängern, kann zu einem verlängerten komplexen Block führen, der mit Anticholinesterasen schwer zu antagonisieren ist.

Gesenkte Wirkung:

Vorangegangene Dauerbehandlung mit Phenytoin oder Carbamazepin.

Cholinesterasehemmer, wie sie üblicherweise zur Behandlung von Alzheimer eingesetzt werden, wie z.B. Donepezil, können die Dauer der neuromuskulären Blockade mit Cisatracurium verkürzen und deren Tiefe vermindern.

Keinen Einfluss:

Vorgängige Anwendung von Suxamethonium hat keinen Einfluss auf die Dauer des neuromuskulären Blockes erzeugt durch einen Nimbex-Bolus oder auf die Infusionsrate.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Daher sollte Nimbex während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn es eindeutig notwendig ist.

Es ist nicht bekannt, ob Cisatracurium oder seine Metaboliten über die Muttermilch ausgeschieden werden. Daher sollte Cisatracurium in der Stillzeit nicht verabreicht werden, es sei denn es ist eindeutig notwendig.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cisatracurium wird immer zusammen mit einem Allgemeinanästhetikum eingesetzt, daher sollten die üblichen Vorsichtsmassnahmen hinsichtlich Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen nach Allgemeinanästhesie beachtet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten der sehr häufigen bis gelegentlichen unerwünschten Wirkungen wurden anhand der Daten aus zusammengefassten, internen klinischen Studien ermittelt.

Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10‘000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10‘000).

Daten aus klinischen Studien

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Bradykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypotonie.

Gelegentlich: Hautrötung.

Bei einzelnen pädiatrischen Patienten wurden eine Erhöhung der Pulsfrequenz und ein Absinken des mittleren arteriellen Blutdruckes beobachtet.

Die hämodynamischen Veränderungen lagen innerhalb von ± 20% des Ausgangswertes und erforderten keine Behandlung; die Prüfärzte beurteilten sie als klinisch nicht relevant und ordneten sie nicht der Verabreichung von Nimbex zu.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlag.

Postmarketing Daten

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Nach Verabreichung von neuromuskulären Blockern wurden anaphylaktische Reaktionen verschiedener Schweregrade beobachtet. In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten, welche Nimbex zusammen mit einem oder mehreren Anästhetika erhielten, über schwere anaphylaktische Reaktionen berichtet.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Sehr selten: Myopathie, Muskelschwäche.

Es gibt Berichte von Muskelschwäche und/oder Myopathie nach längerdauernder Verabreichung von Muskelrelaxantien bei schwerkranken Intensivpflegepatienten. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig Kortikosteroide. Diese Fälle wurden vereinzelt im Zusammenhang mit Cisatracurium gemeldet und ein Kausalzusammenhang wurde nicht nachgewiesen.

In seltenen Fällen wurde von Symptomen berichtet, welche auf eine Histaminfreisetzung zurückgeführt werden könnten, wobei keine Dosisabhängigkeit festgestellt werden konnte, auch nicht bei Dosen von bis zu 8× ED95. Ein Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Nimbex lässt sich aber nicht ausschliessen.

Überdosierung

Als Hauptzeichen einer Überdosierung von Nimbex ist eine verlängerte Muskellähmung mit den entsprechenden Konsequenzen zu erwarten. Es ist wichtig, die pulmonale Ventilation und die Sauerstoffzufuhr aufrechtzuerhalten, bis zum Einsetzen der Spontanatmung. Volle Sedation ist erforderlich, da Nimbex keinen Einfluss auf das Bewusstsein hat. Sobald erste Anzeichen der Spontanerholung sichtbar werden, kann diese durch Anticholinesterasen beschleunigt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M03AC11

Wirkungsmechanismus:

Cisatracurium ist ein nichtdepolarisierendes Muskelrelaxans. Es verbindet sich mit den cholinergen Rezeptoren an der motorischen Endplatte, um die Wirkung des Acetylcholins zu antagonisieren. Daraus resultiert ein kompetitiver Block der neuromuskulären Transmission. Diese Wirkung kann durch Cholinesterase-Hemmer wie Neostigmin oder Edrophonium leicht rückgängig gemacht werden.

Pharmakodynamik:

Die ED95 (Dosis, die benötigt wird, um eine 95%ige Unterdrückung der Zuckungen als Antwort auf eine Stimulation des N. ulnaris am M. Adductor pollicis zu erreichen) von Cisatracurium wird auf 0,05 mg/kg Körpergewicht während einer Opioid-Anästhesie (z.B. Fentanyl) geschätzt.

Die ED95 von Cisatracurium bei Kindern während einer Halothan-Narkose beträgt 0,04 mg/kg Körpergewicht.

Pharmakokinetik

Die Nichtkompartiment-Pharmakokinetik von Cisatracurium ist unabhängig von der Dosis (geprüft zwischen 0,1 und 0,2 mg/kg, d.h. 2 - 4 × ED95).

Das Pharmakokinetik-Modell bestätigt dieses Ergebnis und erweitert es bis zu 0,4 mg/kg (8 × ED95).

Distribution

Nach Injektion von Cisatracurium Dosen von 0,1 und 0,2 mg/kg bei gesunden, erwachsenen chirurgischen Patienten beträgt das Verteilungsvolumen im Steady State 121 bis 161 mL/kg.

Metabolismus

Cisatracurium wird im Körper bei physiologischem pH und physiologischer Temperatur durch die Hofmann’sche Elimination (ein chemischer Prozess) zu Laudanosin und zum Metaboliten monoquaternäres Acrylat abgebaut. Dieser Prozess macht ca. 80% der totalen Cisatracurium-Clearance aus. Laudanosin wird weiter abgebaut zu Desmethylmetaboliten, welche mit Glucuronsäure konjugiert werden. Das monoquaternäre Acrylat wird durch nicht spezifische Esterasen hydrolysiert und bildet den Metaboliten monoquaternärer Alkohol.

Elimination

In gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion werden ca. 15% der Cisatracurium-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der übrige Anteil wird hauptsächlich in Form konjugierter Metaboliten über die Niere ausgeschieden. Folglich ist die Elimination von Cisatracurium weitgehend organunabhängig, während die Metaboliten hauptsächlich über Leber und Niere ausgeschieden werden. Die Metaboliten besitzen keine muskelrelaxierende Wirkung.

i.v. Bolus-Injektion

Die pharmakokinetischen Parameter nach Injektion von Cisatracurium zu Dosen von 0,1 und 0,2 mg/kg bei erwachsenen chirurgischen Patienten mit gutem Allgemeinzustand sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst:

ParameterMittelwert
Clearance4,7 bis 5,7 mL/min/kg
Verteilungsvolumen im Steady State121 bis 161 mL/kg
Eliminations-Halbwertszeit:
  • Cisatracurium
22 bis 29 Minuten
  • Laudanosin
3 bis 3,6 Stunden

Infusionen

Die Pharmakokinetik von Cisatracurium nach einer Infusion von Nimbex ist gleich wie nach einer Bolus-Injektion. Die Pharmakokinetik wurde bei gesunden chirurgischen Patienten studiert, die initial einen Bolus von 0,1 mg/kg Nimbex erhielten, gefolgt von einer Infusion zur Erhaltung einer T1-Suppression von 89-99%. Die mittlere Clearance von Cisatracurium war 6,9 mL/kg/min und die Halbwertszeit 28 Minuten. Das Erholungsprofil war unabhängig von der Infusionsdauer und vergleichbar mit einer Bolus-Injektion.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder:

Die Pharmakokinetik wurde anhand 20 gesunder Kinder im Alter von 2-12 Jahren untersucht, welche im Rahmen einer Halothan-Narkose Cisatracurium erhielten. Die Plasma-Clearance von Cisatracurium war höher und die Einstellung des Gleichgewichtes zwischen Plasmakonzentration und neuromuskulärem Block erfolgte in diesen Patienten schneller als in Erwachsenen, welchen Cisatracurium im Rahmen einer Opioidnarkose verabreicht wurde. Diese Resultate entsprechen der Tatsache, dass Cisatracurium bei Kindern einen schnelleren Wirkungseintritt und eine kürzere Wirkungsdauer aufweist.

Ältere Patienten:

Es gibt keine klinisch wichtigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cisatracurium zwischen älteren und jungen Patienten. In einer Vergleichsstudie war die Plasma-Clearance altersunabhängig. Kleinere Unterschiede im Verteilungsvolumen (+ 17%) und der Halbwertszeit (+ 4 Minuten) hatten keine Auswirkung auf das Erholungsprofil.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Es gibt keine klinisch wichtigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cisatracurium bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich mit Gesunden. In einer Vergleichsstudie konnten weder statistisch signifikante noch klinisch wichtige Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von Cisatracurium nachgewiesen werden. Das Erholungsprofil ist unverändert.

Die Konzentrationen an Cisatracurium-Metaboliten sind bei Patienten mit abnormer renaler Funktion höher als bei Gesunden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Metaboliten haben jedoch keine muskelrelaxierende Wirkung.

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Es gibt keine klinisch wichtigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cisatracurium bei Patienten mit terminalem Leberversagen im Vergleich mit Gesunden. In einer Vergleichsstudie bei Patienten während der Lebertransplantation und bei Gesunden fanden sich nur geringe Unterschiede im Verteilungsvolumen (+ 21%) und der Clearance (+ 16%), hingegen kein Unterschied in der Eliminations-Halbwertszeit. Das Erholungsprofil war unverändert.

Die Konzentrationen an Cisatracurium-Metaboliten sind bei Patienten mit abnormer hepatischer Funktion höher als bei Gesunden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Metaboliten haben jedoch keine muskelrelaxierende Wirkung.

Adipöse Patienten:

Die Pharmakokinetik von Cisatracurium in adipösen Patienten (mehr als 30% über dem Idealgewicht) unterscheidet sich nicht von jener bei Normalgewichtigen.

Die Einstellung des Gleichgewichtes zwischen Plasma-Konzentration und neuromuskulärem Block erfolgte zwar bei adipösen Patienten 16% langsamer, hatte jedoch keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Wirkungseintritt oder das Erholungsprofil.

Patienten in der Intensivpflege:

Die Pharmakokinetik von Cisatracurium bei Patienten in der Intensivpflege, die über eine längere Zeit eine Infusion erhielten, ist vergleichbar mit jener gesunder chirurgischen Erwachsenen, die eine Infusion oder einen Bolus erhielten. Die mittlere Clearance war 7,5 mL/kg/min und die Eliminations-Halbwertszeit 27 Minuten. Das Erholungsprofil war unabhängig von der Infusionsdauer.

Die Konzentrationen an Cisatracurium-Metaboliten sind bei Patienten mit abnormer renaler und/oder hepatischer Funktion höher als bei Gesunden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Metaboliten haben jedoch keine muskelrelaxierende Wirkung.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Cisatracurium keinen negativen Einfluss auf die Fetalentwicklung dieser Spezies hat. Die Untersuchungen reichen aber nicht aus, um das potentielle Risiko bei menschlichen Feten zu beurteilen, da die Metabolisierung differiert und die systemische Exposition gering war.

Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Mutagenität

Cisatracurium war in einem mikrobiellen In-vitro-Test in Konzentrationen bis zu 5000 µg/Platte nicht mutagen.

In vivo wurden in einer zytogenetischen Studie an der Ratte keine Chromosomenschäden bei subkutanen Dosen von bis zu 4 mg/kg beobachtet.

In einem Mutationstest an Säugerzellen in vitro war Cisatracurium in Konzentrationen von 40 µg/mL und höher mutagen.

Der positive Befund aus dem In-vitro-Test erscheint für Cisatracurium, das nur selten und/oder kurzzeitig angewendet wird, von fragwürdiger klinischer Relevanz.

Kanzerogenität

Studien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nimbex ist chemisch nicht stabil, wenn es mit einer Ringerlösung verdünnt wird.

Da Nimbex nur in saurer Lösung stabil ist, sollte es nicht gemischt werden mit alkalischen Lösungen, z.B. Thiopental-Natrium, weder in der Spritze noch in der Nadel. Es ist nicht kompatibel mit Ketorolac, Trometamol oder Propofol-Emulsion.

Kompatibilitäten

Es konnte gezeigt werden, dass Nimbex verträglich ist mit den nachstehenden peri-operativ häufig verwendeten Arzneimitteln, wenn sie in eine laufende Infusion über einen Y-Seiten-Schluss in den Infusionsschlauch gegeben werden: Alfentanil-Hydrochlorid, Droperidol, Fentanyl-Citrat, Midazolam-Hydrochlorid und Sufentanil-Citrat.

Werden andere Arzneimittel über dieselbe liegende Nadel oder Kanüle verabreicht, empfiehlt es sich, die Nadel jedes Mal gut durchzuspülen, zum Beispiel mit 0,9% NaCl.

Haltbarkeit

Das verdünnte Nimbex ist physikalisch und chemisch stabil für mindestens 24 Stunden bei 5-25 °C in einer Konzentration zwischen 0,1 und 2 mg/mL entweder in Polyvinylchlorid (PVC) oder Polypropylen-Beuteln in den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgelisteten Infusionslösungen.

Da aber das Produkt kein Konservierungsmittel enthält, sollte die Lösung unmittelbar vor Gebrauch hergestellt, sobald als möglich verwendet und eine eventuelle Restlösung entsorgt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nimbex sollte im Kühlschrank (2-8 °C) lichtgeschützt gelagert werden. Nicht einfrieren. Das Verfalldatum wird mit «EXP» bezeichnet.

Hinweise für die Handhabung

Nimbex enthält kein Konservierungsmittel und ist daher zum Gebrauch eines einzelnen Patienten bestimmt.

Nimbex kann entweder in Polyvinylchlorid (PVC) oder Polypropylen-Beuteln mit folgenden Infusionslösungen verdünnt werden:

0,9% NaCl, 5% Glucose, 0,18% NaCl + 4% Glucose, 0,45% NaCl + 2,5% Glucose.

Angaben zu Inkompatibilitäten siehe «Sonstige Hinweise».

Wie bei anderen intravenös applizierten Arzneimitteln, wenn eine kleine Vene als Injektionsort gewählt wird, sollte die Vene mit einer geeigneten Lösung (z.B. 0,9% NaCl) nach der Nimbex-Applikation durchgespült werden.

Zulassungsnummer

53677 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Mai 2014.

Verwendung dieser Informationen

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