Zerit Kaps 40 Mg 56 Stk

Zerit Kaps 40 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Stavudinum (d4T).

Hilfsstoffe: Lactosum, Excip. pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 20 mg, 30 mg und 40 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei HIV-infizierten Erwachsenen und pädiatrischen Patienten, nur wenn andere antiretrovirale Arzneimittel nicht angewendet werden können. Die Dauer der Behandlung mit Zerit sollte auf den kürzest möglichen Zeitraum begrenzt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte durch einen Arzt bzw. eine Ärztin initiiert werden, welche in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Für Patienten, die eine Behandlung mit Zerit beginnen, sollte die Therapiedauer auf den kürzest möglichen Zeitraum begrenzt werden; anschliessend sollte nach Möglichkeit die Umstellung auf eine geeignete Therapiealternative erfolgen. Patienten, welche die Therapie mit Zerit fortsetzen, sollten häufig untersucht und wann immer möglich auf eine geeignete Therapiealternative umgestellt werden. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Lipodystrophie und metabolische Störungen».

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen

KörpergewichtZerit-Dosis
<60 kg30 mg 2x tägl. (alle 12 Std.)
≥60 kg40 mg 2x tägl. (alle 12 Std.)

Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten

KörpergewichtZerit-Dosis
≥30 kgErwachsenendosis
<30 kgFür pädiatrische Patienten <30 kg ist die Behandlung mit Zerit Kapseln nicht möglich.

Empfohlene Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

KörpergewichtZerit-Dosis
Kreatinin-Clearance26-50 ml/minKreatinin-Clearance≤25 ml/min (inkl. Dialysepatienten)*
≥60 kg20 mg 2x tägl.20 mg 1x tägl. alle 24 Std.
<60 kgFür niereninsuffiziente Patienten <60 kg ist die Behandlung mit Zerit Kapseln nicht möglich.

* Hämodialysepatienten sollten Zerit nach der Dialyse und zur gleichen Zeit an den dialysefreien Tagen einnehmen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Periphere Neuropathie

Wenn Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten (üblicherweise charakterisiert durch anhaltendes Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen in den Füssen und/oder Händen) sollte der betreffende Patient gegebenenfalls auf eine alternative Therapie umgestellt werden. In den seltenen Fällen, wo dies nicht angezeigt ist, kann eine Reduktion der Stavudin-Dosis in Erwägung gezogen werden, wobei die Symptome der peripheren Neuropathie genau überwacht werden müssen und eine ausreichende virologische Suppression beibehalten werden muss. Der Nutzen einer Dosisreduktion sollte in jedem Einzelfall gegenüber den möglichen Risiken (verringerte intrazelluläre Konzentration) abgewogen werden.

Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen».

Einnahme von Zerit

Für eine optimale Absorption sollte Zerit auf nüchternen Magen (mindestens 1 Stunde vor den Mahlzeiten) eingenommen werden. Falls dies nicht möglich ist, kann Zerit auch zu einer leichten Mahlzeit eingenommen werden.

Die Kapsel kann gegebenenfalls vorsichtig geöffnet und der Kapselinhalt mit der Mahlzeit gemischt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Stavudin oder einem der Hilfsstoffe (siehe auch «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Obwohl die wirksame Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es sollen die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung einer Übertragung gemäss den relevanten Therapie-Richtlinien beachtet werden.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose, Neuropathie in Verbindung mit Muskelschwäche auftraten, müssen auch nach Absetzen von Zerit noch für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden (siehe auch nachstehende Abschnitte «Periphere Neuropathie», «Pankreatitis», «Laktatazidose», «Generalisierte motorische Schwäche»).

Periphere Neuropathie

Bei Patienten mit peripherer Neuropathie in der Anamnese besteht ein erhöhtes Neuropathie-Risiko. Falls Zerit in einem solchen Fall verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Symptomen einer peripheren Neuropathie ist die Therapie mit Zerit zu unterbrechen und der Patient gegebenenfalls auf eine alternative Therapie umzustellen.

Eine mit Stavudin assoziierte periphere Neuropathie bildet sich normalerweise nach Therapieabbruch zurück. Bei einigen Patienten kann nach Absetzen der Behandlung eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome auftreten.

Siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen».

Pankreatitis

Patienten mit hohem Risiko und solche, die Präparate erhalten, bei denen ein Zusammenhang mit Pankreatitis bekannt ist, sollten besonders sorgfältig auf entsprechende Symptome überwacht werden. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen».

Laktatazidose

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga (inkl. Zerit) wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes und/oder vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberinsuffizienz/-versagen, Niereninsuffizienz/-versagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Medikamente und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen».

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie (inkl. Zerit) erhielten.

Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inkl. respiratorischer Insuffizienz imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Hepatitis, Leberinsuffizienz/-versagen

Über Hepatitis oder Leberinsuffizienz/-versagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde unter Behandlung mit Stavudin berichtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stavudin wurde bei Patienten mit bestehenden signifikanten Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale Nebenwirkungen der Leber. Bei antiviraler Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation des entsprechenden Arzneimittels verwiesen.

Patienten mit bestehenden Leberfunktionsstörungen, inkl. chronisch aktiver Hepatitis, zeigen bei antiretroviraler Kombinationstherapie mit grösserer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen angemessen überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei diesen Patienten muss ein Unterbruch oder Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Klinisch signifikante Erhöhungen von Lebertransaminasen (ALT/AST, >5x die oberen Normwerte, ULN): bei raschem Ansteigen der Transaminasewerte sollten Zerit und andere potentiell hepatotoxische Arzneimittel evtl. abgesetzt werden.

Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz bei Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion gegenüber asymptomatischen oder residuellen opportunistischen Pathogenen auftreten. Dies kann zu gravierenden klinischen Komplikationen oder zu einer Verschlechterung bestehender Symptome führen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet (z.B. Retinitis verursacht durch Zytomegalovirus, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen, Pneumonie verursacht durch Pneumocystis carinii). Alle auftretenden entzündlichen Symptome sollten evaluiert und, falls erforderlich, adäquat behandelt werden.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftreten. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Lipodystrophie und metabolische Störungen

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und Proteasehemmern sowie Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern wird angenommen. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren (z.B. höheres Alter) und mit arzneimittelabhängigen Faktoren (z.B. länger dauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen) assoziiert.

Kontrollierte randomisierte Studien mit therapienaiven Patienten zeigten, dass Patienten, die mit Stavudin behandelt wurden, zu einem höheren Prozentsatz klinische Lipoatrophie entwickelten als unter anderen Nukleosiden (Tenofovir oder Abacavir). Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) Untersuchungen zeigten einen Fettverlust an den Extremitäten bei Stavudin-behandelten Patienten gegenüber einer Zunahme oder keiner Änderung des Fettgewebes an den Extremitäten bei Patienten, die mit anderen NRTIs (Abacavir, Tenofovir oder Zidovudin) behandelt wurden. Sowohl die Häufigkeit des Auftretens als auch der Schweregrad der Lipoatrophie nehmen mit der Zeit bei Stavudin-haltigen Regimen zu. In klinischen Studien, in denen innerhalb des Therapieregimes von Stavudin auf ein anderes Nukleosid (Tenofovir oder Abacavir) umgestellt wurde, wurde zwar eine Zunahme des Extremitätenfettes festgestellt. Klinisch kam es jedoch allenfalls zu einer moderaten oder gar keiner Verbesserung der Lipoatrophie. Wegen der Risiken beim Einsatz von Zerit einschliesslich des möglichen Entstehens einer Lipoatrophie oder Lipodystrophie, sollte für jeden Patienten eine Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen und eine antiretrovirale Therapiealternative sorgfältig in Betracht gezogen werden. Patienten, die Zerit erhalten, sollten häufig auf Anzeichen einer entstehenden Lipoatrophie untersucht und befragt werden. Zeigt sich eine solche Entwicklung, sollte die Beendigung der Zerit-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutglukose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Blutbildveränderung

Obwohl eine Myelosuppression unter Stavudin-Behandlung selten beobachtet wurde (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»), wird eine Blutbildkontrolle vor Therapiebeginn empfohlen.

Mitochondriale Dysfunktion

Für Nuklosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen.

Es gibt Hinweise, dass bei Patienten unter Stavudin-Therapie eine mitochondriale DNA-Toxizität mit spezifischen Charakteristika von Lipoatrophie assoziiert sein kann. Dies sollte bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit Stavudin berücksichtigt werden.

Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in-utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren.

Die hauptsächlich beobachteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind oft vorübergehend. Zudem wurde bei einigen Patienten über spät auftretende neurologische Störungen berichtet (Hypertonie, Konvulsionen, Verhaltensstörungen). Es ist jedoch zurzeit nicht bekannt, ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind.

Jedes Kind, das in-utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war (inkl. HIV-negative Kinder) soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht und im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf eine mögliche mitochondriale Funktionsstörung hin untersucht werden.

Ältere Patienten >65 Jahre

Keine Untersuchungen mit Zerit.

Hinweis für Patienten mit Laktoseintoleranz

Zerit Kapseln enthalten zwischen 180 und 240 mg Laktose, abhängig von der Dosierungsstärke. Diese Mengen reichen wahrscheinlich nicht aus, um die spezifischen Symptome einer Laktoseintoleranz auszulösen.

Patienten mit seltenen erblichen Unverträglichkeiten wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Nicht empfohlene Kombinationstherapien

Bei HIV-infizierten Patienten unter Stavudinbehandlung in Kombination mit Hydroxyurea und Didanosin wurde Pankreatitis (fatal und nicht fatal) und periphere Neuropathie (in einigen Fällen schwerwiegend) beobachtet. In der Postmarketing-Phase wurde bei HIV-Patienten unter antiretroviraler Therapie mit Hydroxyurea über Hepatotoxizität und Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet, wobei die Todesfälle meist bei Patienten beobachtet wurden, welche die Kombination Stavudin/Hydroxyurea/Didanosin erhielten. Daher wird Hydroxyurea nicht in Kombination mit einer Anti-HIV-Therapie empfohlen.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Da Stavudin aktiv über die Nierentubuli ausgeschieden wird, sind Interaktionen mit anderen aktiv ausgeschiedenen Substanzen (z.B. Trimethoprim) möglich. Diese Interaktionen wurden aber nicht in Studien untersucht. Mit Lamivudin wurde hingegen keine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion beobachtet.

Zidovudin und Stavudin werden durch dasselbe intrazelluläre Enzym phosphoryliert (Thymidinkinase). Dieses Enzym phosphoryliert vorzugsweise Zidovudin, wodurch die Phosphorylierung von Stavudin in die aktive Triphosphat-Form vermindert wird. Daher wird eine Kombination mit Zidovudin nicht empfohlen.

In-vitro Studien weisen darauf hin, dass die Aktivierung von Stavudin auch durch Doxorubicin und Ribavirin gehemmt wird, aber nicht durch andere Arzneimittel, welche bei HIV-Infektionen eingesetzt und auf ähnlichem Wege phosphoryliert werden wie z.B. Didanosin, Zalcitabin, Ganciclovir und Foscarnet. Daher ist bei der Komedikation von Stavudin mit Doxorubicin oder Ribavirin Vorsicht geboten. Der Einfluss von Stavudin auf die Phosphorylierungskinetik anderer Nukleosidanaloga als Zidovudin wurde nicht untersucht.

Klinisch signifikante Interaktionen von Stavudin oder Stavudin/Didanosin mit Nelfinavir wurden nicht beobachtet.

Stavudin hemmt die wichtigsten Cytochrom P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 nicht. Daher ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen mit Arzneimitteln auftreten, die über diese Abbauwege metabolisiert werden.

Klinische Interaktionsstudien mit entsprechenden CYP-Substraten wie z.B. Fluconazol wurden nicht durchgeführt.

Da sich Stavudin nicht an Proteine bindet, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von proteingebundenen Arzneimitteln beeinträchtigt wird. Klinische Interaktionsstudien wurden diesbezüglich nicht durchgeführt.

Formale Interaktionsstudien mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Falls nicht unbedingt erforderlich, sollte Zerit während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Die Erfahrung mit Zerit in der Schwangerschaft ist begrenzt. Unter Stavudin wurde über kongenitale Anomalien und Fehlgeburten berichtet.

Laktatazidose, die in einigen Fällen tödlich verlief, trat bei schwangeren Frauen auf, die eine Kombination aus Stavudin und Didanosin, mit oder ohne andere antiretrovirale Behandlung, erhielten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Embryo- und Foetotoxizität wurde nur in sehr hohen Dosierungen bei Tieren beobachtet (siehe auch «Präklinische Daten»).

Eine Studie an Ratten zeigte, dass Stavudin die Plazentaschranke durchdringt und die Konzentrationen im Fötalgewebe ca. 50% der Plasmakonzentration des Muttertieres betrugen.

An einem ex vivo-Modell mit reifer humaner Plazenta konnte gezeigt werden, dass Stavudin durch einfache Diffusion in den fötalen Kreislauf gelangt.

Stillzeit

HIV-infizierte Frauen sollen auf keinen Fall stillen, um eine Übertragung des Virus auf das Kind zu vermeiden; daher soll vor einer Therapie mit Zerit abgestillt werden.

Beim Menschen reichen die verfügbaren Daten über die Ausscheidung von Stavudin in die Muttermilch nicht aus, um das Risiko für das Kind abzuschätzen, doch Studien an säugenden Ratten zeigten, dass Stavudin in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Für Stavudin liegen aufgrund der Anwendung in Monotherapie- und Kombinationsstudien umfangreiche Sicherheitsdaten bei Erwachsenen vor. Viele der schwerwiegenden Nebenwirkungen von Stavudin stimmen mit der klinischen Symptomatik einer HIV-Infektion oder mit den Nebenwirkungen von Begleittherapien überein.

Periphere Neuropathie

In Kombinationsstudien mit Zerit, Lamivudin und Efavirenz betrug die Häufigkeit peripherer neurologischer Symptome 19% (6% für mässige bis schwere Symptome), wobei die Therapie-Abbruchrate infolge von Neuropatie 2% betrug. Eine dosisabhängige periphere Neuropathie trat in Monotherapie-Studien mit Zerit auf (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach einer Dosisreduktion oder einem Therapieunterbruch bildeten sich die Symptome bei den Patienten im Allgemeinen zurück.

Pankreatitis

Pankreatitis, gelegentlich mit tödlichem Ausgang, wurde bei 2-3% der Patienten in klinischen Monotherapiestudien beobachtet. In Kombinationsstudien mit Zerit wurde bei <1% der Patienten über Pankreatitis berichtet. Bei Patienten mit Status nach Pankreatitis war die Inzidenzrate unter Zerit ca. 5% im Vergleich zu etwa 2% bei Patienten ohne solche Anamnese. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Laktatazidose

Über Fälle von Laktatazidose (gelegentlich mit tödlichem Ausgang) und im Allgemeinen assoziiert mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose, wurde bei der Anwendung von Nukleosidanaloga berichtet. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Generalisierte motorische Schwäche

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Zerit erhielten, wurde in seltenen Fällen eine motorische Schwäche beschrieben. Die meisten dieser Fälle traten im Zusammenhang mit symptomatischer Hyperlaktatämie oder Laktatazidose-Syndrom auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Entwicklung der motorischen Schwäche kann das klinische Erscheinungsbild eines Guillain-Barré-Syndroms imitieren (einschliesslich respiratorischer Insuffizienz). Die Symptome können nach Absetzen der Therapie andauern oder sich weiter verschlechtern.

Hepatitis, Leberinsuffizienz/-versagen

Über Hepatitis oder Leberinsuffizienz/-versagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde unter Behandlung mit Stavudin berichtet. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz bei Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion gegenüber asymptomatischen oder residuellen opportunistischen Pathogenen auftreten. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftreten. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Lipodystrophie und metabolische Störungen

Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln ist bei einigen HIV-Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) verbunden. Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie und im Gesicht, eine Zunahme des intraabdominalen und viszeralen Fetts, Mammahypertrophie sowie dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken).

Kontrollierte randomisierte Studien mit therapienaiven Patienten zeigten, dass Patienten, die mit Stavudin behandelt wurden, zu einem höheren Prozentsatz klinische Lipoatrophie entwickelten als unter anderen NRTIs (Tenofovir oder Abacavir). In einer Studie hatten nach 2 Jahren Behandlung etwa 40% der mit Stavudin behandelten Patienten mehr als 20% Extremitätenfett verloren und nach 3 Jahren betug der Anteil an Extremitätenfett nur noch die Hälfte des normalen Wertes (4,5 kg gegenüber etwa 8 kg). Die Häufigkeit des Auftretens und der Schweregrad der Lipoatrophie nahmen mit der Zeit zu. Lipoatrophie kann mit der Zeit bei den meisten Patienten auftreten und ist häufig nicht reversibel, wenn die Behandlung mit Stavudin abgesetzt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln wurde auch mit metabolischen Veränderungen assoziiert, wie z.B. Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Osteonekrose

Über Fälle von Osteonekrose wurde berichtet, insbesondere bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART). Die Inzidenzrate von Osteonekrose ist unbekannt.

Klinische Studien bei Erwachsenen

Unerwünschte Wirkungen (mässig bis schwerwiegend) wurden bei 467 Patienten beobachtet, die mit Zerit in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz in 2 randomisierten klinischen Studien und in einer Langzeit-Follow-up Studie (Gesamt-Follow-up: bis zu 119 Wochen; median: 56 Wochen) behandelt wurden.

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen waren nach Einschätzung der Prüfärzte möglicherweise mit der Studientherapie assoziiert.

Die angegebenen Inzidenzraten sind wie folgt definiert: «sehr häufig»: ≥1/10; «häufig»: ≥1/100-<1/10; «gelegentlich»: ≥1/1000-<1/100; «selten»: ≥1/10'000-<1/1000; «sehr selten»: <1/10'000. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Endokrine Störungen:

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Lipoatrophie; Lipodystrophie.

Gelegentlich: Laktatazidose (in einigen Fällen mit motorischer Schwäche); Anorexie.

Psychische Störungen:

Häufig: Depressionen.

Gelegentlich: Angst; emotionale Labilität.

Nervensystem:

Häufig: periphere neurologische Symptome, inkl. periphere Neuropathie, Parästhesie und periphere Neuritis; Benommenheit; anormale Träume; Kopfschmerzen; Schlaflosigkeit; anormales Denken; Somnolenz.

Gastrointestinale Störungen:

Häufig: Diarrhö; Bauchschmerzen; Übelkeit; Dyspepsie.

Gelegentlich: Pankreatitis; Erbrechen.

Leber und Galle:

Gelegentlich: Hepatitis oder Gelbsucht.

Haut:

Häufig: Ausschlag, Juckreiz.

Gelegentlich: Urticaria.

Muskelskelettsystem:

Gelegentlich: Arthralgie und Myalgie.

Allgemeine Störungen:

Häufig: Erschöpfung.

Gelegentlich: Asthenie.

Die Therapieabbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen betrug 7% bei Patienten unter Behandlung mit Zerit.

Veränderte Laborwerte:

Veränderte Laborwerte, die in diesen klinischen Studien beobachtet wurden, umfassten eine Erhöhung der ALT und AST (>5-facher oberer Normalwert, ULN) und der Lipase (≥2,1-facher oberer Normalwert, ULN) bei je 3% der Patienten unter Behandlung mit Zerit.

Neutropenie (<750 Zellen/mm3) wurde bei 5%, Thrombozytopenie (Thrombozyten <50'000/mm3) bei 2% und ein niedriger Hämoglobinwert (<8 g/dl) bei <1% der Patienten unter Behandlung mit Zerit beobachtet.

Makrozytose wurde in diesen Studien nicht untersucht, aber in einer früheren Studie mit Zerit in Verbindung gebracht, in der bei 30% der Patienten das durchschnittliche Zellvolumen (MCV) >112 fl betrug.

Klinische Studien in der Pädiatrie

Die Art und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen und signifikanter Veränderungen der Laborwerte waren bei pädiatrischen Patienten (Neugeborene bis hin zu Jugendlichen), die in klinischen Studien mit Zerit behandelt wurden, im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen. Klinisch signifikante periphere Neuropathie tritt jedoch weniger häufig auf.

Postmarketing

Im Postmarketing wurde über die nachstehend aufgeführten Ereignisse im Zusammenhang mit Zerit berichtet. Da es sich dabei um Spontanmeldungen handelt, ist die Häufigkeit nicht bekannt. Die aufgeführten Ereignisse sind aufgrund ihres Schweregrades, der Anzahl erfasster Spontanmeldungen, einer möglichen Kausalität mit Zerit oder einer Kombination dieser Faktoren aufgelistet.

Blut und Lymphsystem:

Thrombozytopenie; Makrozytose; Neutropenie; Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Asymptomatische Hyperlaktatämie; Laktatazidose; Diabetes mellitus, Hyperglykämie; Lipoatrophie; Lipodystrophie.

Leber und Galle:

Leberversagen, Hepatitis, Hepatosteatose.

Nervensystem:

Motorische Schwäche, meistens im Zusammenhang mit symptomatischer Hyperlaktatämie oder einem Laktatazidose-Syndrom.

Überdosierung

Erwachsene Patienten, die mit einer bis zur 12-fachen der empfohlenen Tagesdosis von Zerit behandelt wurden, zeigten keine akuten Toxizitätserscheinungen. Mögliche Komplikationen einer chronischen Überdosierung sind periphere Neuropathie und Leberdysfunktionen. Die durchschnittliche Clearance von Stavudin bei Hämodialyse beträgt 120 ml/min. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass dies zur Gesamtelimination bei Überdosierung beiträgt. Es ist unbekannt, ob Stavudin durch Peritonealdialyse entfernt wird.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF04

Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Stavudin, ein Thymidinanalogon, ist antiviral wirksam, indem es die Vermehrung von HIV in menschlichen Zellen in vitro hemmt. Stavudin wird durch zelluläre Kinasen zu Stavudintriphosphat phosphoryliert, welches als kompetitiver Hemmstoff des natürlichen Substrats Thymidintriphosphat die reverse Transkriptase des HIV inhibiert. Ferner inhibiert es die virale DNA-Synthese, indem es aufgrund der fehlenden 3'-Hydroxylgruppe zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Die 3'-Hydroxylgruppe ist für die Verlängerung der DNA unerlässlich.

Stavudintriphosphat hemmt auch die zelluläre DNA-Polymerase γ in klinisch relevantem Ausmass. Die zellulären Polymerasen α und β werden jedoch erst bei einer Konzentration gehemmt, die 4000-fach bzw. 40-fach höher ist als die zur Hemmung der HIV reversen Transkriptase notwendigen Konzentrationen.

Resistenz

HIV-1-Isolate mit verminderter Empfindlichkeit auf Stavudin fanden sich in (stammspezifischen) Zellkulturen und bei Gewebeproben von Patienten, die mit Stavudin behandelt wurden. Phänotypische Analysen der HIV-1-Isolate von 61 Patienten unter Monotherapie mit Stavudin während 6 - 29 Monaten zeigten, dass nach der Behandlung die Isolate von 4 Patienten einen mehr als 4-fach höheren EC50-Wert (Bereich: 7 - 16 fach) aufwiesen im Vergleich zu den Ausgangswerten (baseline) vor der Behandlung. Die HIV-1 Isolate eines Patienten wiesen die mit Zidovudin assoziierten Mutationen T215Y und K219E auf, und die Isolate eines anderen Patienten enthielten die mit einer multiplen Nukleosidresistenz assoziierte Mutation Q151M. Mutationen im Reverse-Transkriptase-Gen der HIV-1 Isolate der anderen 2 Patienten wurden nicht nachgewiesen. Die genetische Basis für Änderungen der Empfindlichkeit gegenüber Stavudin wurde nicht identifiziert.

Es wurden Kreuzresistenzen zwischen HIV-1 Reverse-Transkriptase-Inhibitoren beobachtet. In verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass eine längere Behandlung mit Stavudin Thymidin-Analog-Mutationen, die mit einer Resistenz gegenüber Zidovudin assoziiert sind, selektieren und/oder erhalten kann. Die Herabsetzung der Suszeptibilität in vitro ist gering. Es müssen 2 oder mehr Thymidin-Analog-Mutationen (im allgemeinen M41L und T215Y) vorhanden sein, bevor die Empfindlichkeit gegenüber Stavudin vemindert wird (>1,5 fach). Die Häufigkeit dieser Thymidin-Analog-Mutationen ist unter Stavudin und Zidovudin ähnlich. Die klinische Relevanz dieser Befunde weist darauf hin, dass Stavudin bei Vorhandensein von Thymidin-Analog-Mutationen (speziell M41L und T215Y) nicht eingesetzt werden sollte.

Über eine mehr als 10-fach verminderte Empfindlichkeit gegenüber Stavudin wurde für einige Stämme (isoliert von Patienten unter Therapie mit Stavudin) berichtet, die auch gegenüber Zidovudin und Lamivudin empfindlich waren.

In vivo wurden keine Mutationen nachgewiesen, die mit einer hochgradigen, für Stavudin spezifischen Resistenz assoziiert waren.

HIV-Übertragung Mutter-Kind

Die Informationslage ist unzureichend, um Zerit zur Prävention einer Mutter-zu-Kind-Übertragung des HI-Virus zu empfehlen.

Klinische Wirksamkeit

Stavudin (Zerit) wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen untersucht, z.B. Didanosin, Lamivudin, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Efavirenz und Nelfinavir.

Studie AI 455-099 war eine randomisierte, doppelblinde Studie über 48 Wochen mit Zerit (40 mg 2x täglich) in Kombination mit Lamivudin (150 mg 2x täglich) plus Efavirenz (600 mg 1x täglich) bei 391 nicht vorbehandelten Patienten, mit einer medianen CD4-Zellzahl von 272 Zellen/mm3 (Bereich: 61-1215 Zellen/mm3) und einem medianen HIV-1-RNA-Plasmaspiegel von 4,80 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6-5,9 log10 Kopien/ml) als Ausgangswert. Die Patienten waren überwiegend männlich (70%) und nicht-kaukasisch (58%) mit einem mittleren Alter (median) von 33 Jahren (Bereich: 18-68 Jahre).

Studie AI 455-096 war eine randomisierte doppelblinde Studie über 48 Wochen mit Zerit (40 mg 2x täglich) in Kombination mit Lamivudin (150 mg 2x täglich) plus Efavirenz (600 mg 1x täglich) bei 76 nicht vorbehandelten Patienten, mit einer medianen CD4-Zellzahl von 261 Zellen/mm3 (Bereich: 63-962 Zellen/mm3) und einem medianen HIV-1-RNA-Plasmaspiegel von 4,63 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,0-5,9 log10 Kopien/ml) als Ausgangswert. Die Patienten waren überwiegend männlich (76%) und kaukasisch (66%) mit einem mittleren Alter (median) von 34 Jahren (Bereich: 22-67 Jahre).

Die Ergebnisse der Studien AI 455-099 und AI 455-096 sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

StudiePatienten mit einer HIV-RNA <400 Kopien/ml: Ansprechen auf die Behandlung (%)1Patienten mit einer HIV-RNA <50 Kopien/ml: Ansprechen auf die Behandlung (%)1HIV-RNA: Durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert (log10 Kopien/ml)CD4-Zellzahl: Durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert (Zellen/mm3)
AI 455-099(48 Wochen) 2 Zerit + Lamivudin + Efavirenz (n = 391)7355-2,83+182
AI 455-096(48 Wochen) 2 Zerit + Lamivudin + Efavirenz (n = 76)6638-2,64+195

1 Anteil der Patienten (%) mit einer HIV-RNA <400 Kopien/ml oder <50 Kopien/ml, welche die Kriterien für ein Therapieversagen nicht erfüllen (inkl. einer neuen AIDS-definierenden Diagnose).

2 Das Konzept dieser Studie war auf den Vergleich von 2 Zerit-Darreichungsformen angelegt. Die Tabelle enthält nur die Daten derjenigen Darreichungsform, welche sich auf dem Markt befindet.

Pharmakokinetik

Erwachsene

Absorption:

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 86 ± 18%. Nach wiederholter oraler Verabreichung einer Dosis von 0,5-0,67 mg/kg wurde ein Cmax-Wert von 810 ± 175 ng/ml erreicht. Cmax und AUC stiegen in den Dosisbereichen (i.v. = 0,0625-0,75 mg/kg; oral = 0,033-4,0 mg/kg) proportional zur Dosis an.

Bei 8 Patienten, nach Verabreichung von 40 mg 2x täglich auf nüchternen Magen, betrug die steady-state AUC0-12 h 1284 ± 227 ng x h/ml (18%) (Durchschnittswert ±SD [% CV]), Cmax 536 ± 146 ng/ml (27%), und Cmin 9 ± 8 ng/ml (89%).

Einfluss von Nahrung auf die orale Absorption: Eine Studie an asymptomatischen Patienten zeigte, dass nach einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil die systemische Verfügbarkeit von Stavudin ähnlich ist (bei niedrigerer Cmax und verlängerter Tmax) wie nach Einnahme auf nüchternen Magen. Die klinische Bedeutung ist jedoch nicht bekannt.

Distribution:

Das apparente Verteilungsvolumen im Steady-State liegt bei 46 ± 21 l. In der Cerebrospinal-Flüssigkeit (CSF) konnte Stavudin frühestens 2 Std. nach oraler Verabreichung festgestellt werden. 4 Std. nach Verabreichung betrug das CSF-Plasmaverhältnis 0,39 ± 0,06.

Nach wiederholter Verabreichung alle 6, 8 oder 12 Std. wurde keine signifikante Akkumulation von Stavudin beobachtet.

Die Bindung von Stavudin an Serumproteine war über einen Konzentrationsbereich von 0,01-11,4 µg/ml vernachlässigbar. Stavudin verteilt sich gleichmässig in den roten Blutkörperchen und im Plasma.

Metabolismus

Der Metabolismus von Stavudin beim Menschen ist nicht aufgeklärt. Studien an Affen zeigen, dass ca. 50% unverändert in den Urin ausgeschieden wird; der Rest wird zum grössten Teil zu Thymin und Zucker hydrolysiert.

Elimination

Die terminale Eliminations-Halbwertszeit ist dosisunabhängig und beträgt 1,3 ± 0,2 Std. nach einmaliger Verabreichung und 1,4 ± 0,2 Std. nach wiederholter Verabreichung.

In vitro beträgt die intrazelluläre Halbwertszeit von Stavudintriphosphat 3,5 Std. in CEM T-Zellen (eine human-T-lymphoblastische Zellinie) und in mononuklearen Zellen im peripheren Blut; dies spricht für eine 2x tägliche Verabreichung.

Die Gesamtclearance von Stavudin beträgt 594 ± 164 ml/min und die renale Clearance 237 ± 98 ml/min, was zusätzlich zur glomerulären Filtration auf eine aktive tubuläre Sekretion hinweist. Nach i.v.-Verabreichung werden 42 ± 7% der Dosis unverändert in den Urin ausgeschieden. Die entsprechenden Werte nach einmaliger bzw. wiederholter oraler Verabreichung liegen bei 34 ± 5% bzw. 40 ± 12%. Die restlichen 60% werden wahrscheinlich über endogene Wege ausgeschieden.

Die Halbwertszeit von Stavudin beträgt ca. 2 Std.

Allgemein

Die Pharmakokinetik von Stavudin war zeitunabhängig, da das Verhältnis von AUC(ss) im Steady-State zu AUC(0-t) nach der ersten Verabreichung ca. 1 betrug. Intra- und interindividuelle Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften von Stavudin nach oraler Gabe sind gering (ca. 15% bzw. 25%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Stavudinclearance nimmt entsprechend der Kreatinin-Clearance ab. Daher empfiehlt es sich, die Dosierung von Zerit bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend anzupassen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Stavudin war bei Patienten mit normaler oder eingeschränkter Leberfunktion vergleichbar.

Pädiatrische Patienten: Die Gesamtexposition gegenüber Stavudin bei Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern ≥14 Tage (Dosierung: 2 mg/kg/Tag) und bei Erwachsenen (Dosierung: 1 mg/kg/Tag) ist vergleichbar. Die apparente orale Clearance betrug bei Kindern im Alter von 5 Wochen bis zu 15 Jahren ca. 14 ml/min/kg, bei Kleinkindern im Alter von 14-28 Tagen 12 ml/min/kg und bei Kleinkindern am Tag der Geburt 5 ml/min/kg.

2-3 Std. nach Dosiseinnahme betrug die Verteilung von Stavudin in der Cerebrospinal-Flüssigkeit (CSF) im Verhältnis zum Plasma zwischen 16% und 125% (im Durchschnitt 59% ± 35%).

Präklinische Daten

Embryo- und Fötotoxizität

Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen mit Verfügbarkeiten (basierend auf Cmax) bis zu 399 bzw. 183x höher als die Verfügbarkeit nach einer klinischen Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag ergaben keine Hinweise auf eine Teratogenität. Bei Rattenföten wurde bei einer Verfügbarkeit, die 399x höher war als beim Menschen, eine erhöhte Inzidenz skelettaler Veränderungen (keine oder inkomplette Knochenbildung des Brustbeins) beobachtet, während bei einer Verfügbarkeit, die dem 216-fachen derjenigen beim Menschen entspricht, keine solchen Effekte nachgewiesen wurden.

Bei den Ratten wurde eine erhöhte frühzeitige neonatale Mortalität (Geburt bis Alter 4 Tage) festgestellt, und zwar bei einer Verfügbarkeit, die 399x höher war als beim Menschen, während die neugeborenen Ratten bei einer im Vergleich zum Menschen ca. 135-fachen Verfügbarkeit überlebten. Siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit».

Genotoxizität

Stavudin war bei in vitro-Untersuchungen an Human-Lymphozyten mit triphosphorylierender Aktivität (bei denen kein «No Effect Level» festgestellt wurde), bzw. bei Fibroblasten von Mäusen und in einem in vivo-Test zur Chromosomenaberration genotoxisch. Ähnliche Effekte wurden bei anderen Nukleosidanaloga beobachtet.

Kanzerogenität

Stavudin war bei Mäusen (Lebertumore) und Ratten (Lebertumore: cholangiozelluläre, hepatozelluläre, gemischt hepato-cholangiozelluläre, vaskuläre Karzinome; Harnblasenkarzinome) bei sehr hoher Exposition kanzerogen. In Dosierungen von 400 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten wurde keine Kanzerogenität festgestellt. Dies entspricht ca. dem 39- bzw. 168-fachen der erwarteten Verfügbarkeit beim Menschen. Ein kanzerogenes Potential für den Menschen ist daher unwahrscheinlich.

Sonstige Hinweise

Patienten mit Laktoseintoleranz

Siehe entsprechende Angaben unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Haltbarkeit

Zerit Kapseln nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

53718 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

April 2015.

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