Climen Drag 21 Stk

Climen Drag 21 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradioli valeras und Cyproteroni acetas.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum 46 mg (weisse Dragees) bzw. 45 mg (rosa Dragees), excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

11 weisse Dragees: Estradiolvalerat 2 mg.

10 rosa Dragees: Estradiolvalerat 2 mg, Cyproteronacetat 1 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bei Frauen mit intaktem Uterus zur hormonellen Substitutionstherapie bei klimakterischen Beschwerden, Rückbildungserscheinungen des Urogenitaltraktes sowie depressiven Verstimmungen im Klimakterium, bei Vorliegen vasomotorischer Symptome.

Zur Prophylaxe oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.

Dosierung/Anwendung

Vom 5.–25. Zyklustag (1. Tag der Menstruation = 1. Zyklustag) täglich ein Dragee. Bei postmenopausalen Frauen, Frauen mit Amenorrhö oder Frauen, bei denen die Menstruation nur noch selten auftritt, kann mit der Einnahme an jedem beliebigen Tag begonnen werden (vorher Schwangerschaft ausschliessen, siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»), und zwar 1 weisses Dragee täglich über 11 Tage, gefolgt von 1 rosa Dragee über 10 Tage.

Nachdem die erste Packung aufgebraucht ist, wird eine Pause von 7 Tagen eingelegt, in der es, ein paar Tage, nachdem das letzte Dragee genommen wurde, zu einer menstruationsähnlichen Blutung kommt. Vier Wochen nach Einnahmebeginn, d.h. am gleichen Wochentag, wird mit der nächsten Packung Climen begonnen usw.

Die Dragees werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Dragees sollten vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden.

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Vergessene Dragee-Einnahme

Wenn ein Dragee vergessen wird, sollte es eingenommen werden, sobald das Vergessen bemerkt wird. Falls mehr als 24 Stunden vergangen sind, muss kein zusätzliches Dragee eingenommen werden. Wurden mehrere Dragees vergessen, kann es zu unregelmässigen Blutungen kommen.

Verhalten bei Ausbleiben der Blutung

Mit zunehmender Dauer der Behandlung kommt es vermehrt zum Ausbleiben der Blutungen im einnahmefreien Intervall. Ist die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht zu ziehen, muss die Einnahme bis zu deren Ausschluss unterbrochen werden.

Verhalten bei Zwischenblutungen

Unter Behandlung mit Climen können, insbesondere während der ersten Monate, Zwischenblutungen auftreten. In diesem Fall ist die Einnahme fortzusetzen, um stärkere Entzugsblutungen zu vermeiden. Durch Gabe eines zusätzlichen Östrogens über 4–5 Tage kann versucht werden, die Zwischenblutungen zu beenden.

Sollten die Blutungen trotz dieser Zusatztherapie andauern, mehrere Zyklen nacheinander in unregelmässigen Abständen auftreten oder sich erstmalig nach bereits längerer Anwendung von Climen manifestieren, müssen organische Ursachen (z.B. submuköse Myome, Polypen) ausgeschlossen werden. Hierzu ist eine eingehende gynäkologische Untersuchung, ggf. einschliesslich Abrasio, angezeigt.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Ältere Patientinnen

Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich ist.

Leberfunktionsstörungen

Climen wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung nicht speziell untersucht. Bei Frauen mit schwerer Lebererkrankung ist Climen kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörungen

Climen wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung nicht speziell untersucht und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

Eine Hormonersatztherapie (HRT) darf bei Vorliegen einer der nachfolgend aufgelisteten Krankheitszustände nicht begonnen werden, resp. sie muss bei Auftreten eines dieser Zustände sofort beendet werden:

  • bestehendes oder Verdacht auf ein Mammakarzinom,
  • bestehende oder Verdacht auf Sexualhormon-abhängige premaligne oder maligne Erkrankung,
  • nicht abgeklärte vaginale Blutung,
  • bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,
  • schwere Lebererkrankungen,
  • vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
  • akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),
  • Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller Thrombosen,
  • schwere Hypertriglyzeridämie,
  • Schwangerschaft und Stillzeit,
  • bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Climen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Climen ist kein Kontrazeptivum. Während der Behandlung darf es nicht zu einer Schwangerschaft kommen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bei Frauen in der Perimenopause müssen daher zusätzlich zuverlässige nicht-hormonale Verhütungsmethoden (d.h. nicht Temperatur- oder Kalendermethoden) angewendet werden.

Besteht der Verdacht auf eine Schwangerschaft, muss die Einnahme bis zu deren Ausschluss unterbrochen werden.

Jeder Hormonersatztherapie soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose

HRT-Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Falls während einer Hormonersatzbehandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung mit Climen sofort abgebrochen werden:

  • Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf;
  • erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
  • plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
  • plötzliche Hörstörungen;
  • signifikanter Blutdruckanstieg;
  • Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus;
  • erkennbares Wachstum von Myomen;
  • Zunahme epileptischer Anfälle;
  • Schwangerschaft.

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Climen wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:

  • benigne Brustveränderungen,
  • Endometriumshyperplasie,
  • Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades),
  • Hypertonie,
  • Migräne,
  • Diabetes mellitus mit Gefässbeteiligung,
  • Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase,
  • Porphyrie,
  • Asthma,
  • Epilepsie,
  • schwere chronische Depression,
  • Chorea minor,
  • systemischer Lupus erythematosus,
  • Otosklerose.

Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen/Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.

Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).

Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).

Eine HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.

Endometriumkarzinom

Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer endometrialen Hyperplasie oder eines Karzinoms. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens weitgehend reduziert wird.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie (mindestens 5–10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI-Studie unter kombinierter HRT (konjugiertes Östrogen [CEE] und Medroxyprogesteronacetat [MPA] keine signifikante Erhöhung des Ovarialkarzinom-Risikos.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Climen enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Hepatotoxische Wirkungen von Cyproteronacetat (CPA)

Direkte hepatotoxische Wirkungen, wie Ikterus, Hepatitis und Leberinsuffizienz, in einigen Fällen mit fatalem Ausgang, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Tagesdosen von 200–300 mg CPA behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Fälle betraf Männer mit Prostatakarzinom. Diese toxischen Wirkungen sind dosisabhängig und treten üblicherweise mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auf. Deshalb sollten vor der Behandlung und während der Behandlung bei Auftreten von Anzeichen hepatotoxischer Wirkungen Leberfunktionsprüfungen durchgeführt werden. Lässt sich die Hepatotoxizität bestätigen, ist das Präparat abzusetzen, es sei denn, die Hepatotoxizität kann auf andere Ursachen, wie z.B. Tumormetastasen, zurückgeführt werden. In solchen Fällen soll die Behandlung mit dem Präparat jedoch nur fortgesetzt werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das Risiko übersteigt (siehe auch «Präklinische Daten»).

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]).

Das zerebrovaskuläre Risiko war in der WHI-Studie sowohl unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1,31 [95% CI 1,02–1,68]) als auch unter Östrogen-Monotherapie (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77]) erhöht.

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).

Obwohl unklar ist, in wie weit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Climen) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse Thromboembolien (VTE)

Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 [95% CI 0,87–2,47], jenes einer Lungenembolie 1,34 [95% CI 0,70–2,55].

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, erhebliches Übergewicht und systemischen Lupus erythematodes. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer Hormonersatztherapie kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies einige Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.

Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.

Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Andere Erkrankungen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, sind sorgfältig zu überwachen und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.

Nach Abklingen einer Virushepatitis (d.h. Normalisierung der Leberparameter) sollten etwa sechs Monate vergehen, bevor man Präparate wie Climen anwendet.

Östrogene können die Lithogenizität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.

Bei Patientinnen, die neben Climen gleichzeitig blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, sollte der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden.

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit mässiger Hypertriglyceridämie benötigen eine spezielle Überwachung, da eine HRT zu einem weiteren Anstieg der Triglyceridwerte führen kann, wodurch das Risiko einer Pankreatitis erhöht ist.

Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Climen) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.

Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige oder anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.

Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Bei Frauen mit einem hereditären Angiödem können exogene Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Jedes Dragee von Climen enthält ungefähr 46 mg Laktose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, die eine laktosefreie Diät einhalten, sollten diese Menge beachten.

Interaktionen

Die Langzeiteinnahme von Präparaten mit Leberenzyminduzierenden Eigenschaften (wie z.B. gewisse Antiepileptika und Antibiotika) kann die Clearance von Sexualhormonen erhöhen und zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Eine Leberenzyminduzierende Wirkung wurde für Hydantoine, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Rifampicin beschrieben und wird auch für Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum) vermutet. Eine maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen erst nach 2–3 Wochen, kann aber nach Absetzen der Therapie mindestens 4 Wochen lang anhalten.

Ausserdem können HIV Protease- (z.B. Ritonavir) und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (z.B. Nevirapine) sowie Kombinationen von beiden möglicherweise den hepatischen Metabolismus von Sexualsteroiden beeinflussen.

Auch bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Antibiotika (z.B. Penicilline, Tetrazykline) wurden erniedrigte Östrogenspiegel beobachtet, was wahrscheinlich auf einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs beruht.

Substanzen, die in erheblichem Mass konjugiert werden (z.B. Paracetamol), können die Bioverfügbarkeit von Estradiol durch kompetitive Hemmung des Konjugationssystems erhöhen.

Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich durch Veränderungen der Glukosetoleranz ändern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Climen darf während Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Tritt unter Anwendung von Climen eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt/eine Ärztin zu konsultieren.

Die Gabe von Cyproteronacetat während der hormonsensiblen Differenzierungsphase der Genitalorgane (etwa ab Tag 45 der Gravidität) könnte bei männlichen Föten Feminisierungserscheinungen verursachen. Bei neugeborenen männlichen Kindern, die in utero Cyproteronacetat ausgesetzt waren, wurden jedoch keine Zeichen einer Feminisierung beobachtet.

Climen sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Muttermilch übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Es sind für Climen aber keine unerwünschten Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen bekannt (siehe jedoch auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche bei Frauen unter Hormonersatztherapie gemeldet wurden (Klasseneffekte). Inwieweit diese jeweils auch auf Climen zutreffen, ist nicht bekannt.

Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1-<10%; gelegentlich: ≥0,1%-<1%; selten: ≥0,01%-<0,1%; sehr selten: <0,01%; unbekannt: unerwünschte Wirkungen, welche fast ausschliesslich aus der Marktüberwachung gemeldet wurden und für welche daher die genaue Angabe einer Häufigkeit nicht möglich ist.

Neoplasien

Gelegentlich: Mammakarzinom.

Unbekannt: Endometriumskarzinom.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährung

Häufig: Gewichtszunahme.

Unbekannt: Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Stimmungsschwankungen, Depression.

Gelegentlich: Veränderungen der Libido*, Nervosität.

Selten: Ängstlichkeit.

* Es wurde sowohl über eine Abnahme als auch über eine Zunahme der Libido berichtet.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schlafstörungen, Schwindel, Migräne.

Augen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Herz/Gefässe

Gelegentlich: Palpitationen, Blutdruckanstieg, venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Apoplex).

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Blähungen, Bauchschmerzen, Nausea, Dyspepsie.

Gelegentlich: Erbrechen.

Leber/Galle

Gelegentlich: abnormale Leberfunktionstests.

Sehr selten: cholestatischer Ikterus.

Unbekannt: Cholelithiasis (und andere Gallenblasenerkrankungen).

Haut

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Akne, Hirsutismus, Alopezie, Urtikaria.

Unbekannt: Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Spannungsgefühl in der Brust, Brustschmerzen, Blutungsanomalien (Menorrhagien, Metrorrhagien, Schmierblutungen, etc.).

Häufig: Unterleibsschmerzen, Fluor, Grössenzunahme uteriner Myome, Vergrösserung der Brüste.

Selten: Dysmenorrhoe, prämenstruelles Syndrom.

Unbekannt: Endometriumshyperplasie.

Allgemeine Störungen

Häufig: periphere Ödeme, Asthenie.

Weitere unerwünschte Wirkungen, die bei Frauen unter Östrogenersatztherapie gemeldet wurden, für welche jedoch ein Zusammenhang mit Climen weder bestätigt noch ausgeschlossen werden kann: Erbrechen, Verschlechterung einer Porphyrie, generalisiertes Exanthem, allergische Kontaktdermatitis, Fibroadenome der Brust, Veränderungen des Zervixsekretes.

Überdosierung

Wegen der sehr geringen akuten Toxizität der Wirkstoffe Estradiolvalerat und Cyproteronacetat ist bei versehentlicher einmaliger Einnahme eines Vielfachen der für die Therapie erforderlichen Dosierung, z.B. Einnahme einer oder mehrerer Packungen, nicht mit einem akuten Vergiftungsrisiko zu rechnen.

Bei allfällig auftretenden Reaktionen, wie Magenbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder Kopfschmerzen, ist eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03HB01

Wirkungsmechanismus

Im Klimakterium fallen die Hormone des Follikels und des Gelbkörpers im Eierstock aus. Mit diesem Verlust kommt es neben dem Sistieren des Menstruationszyklus zu Ausfallerscheinungen mit subjektiven Beschwerden wie Hitzewallungen, Schweissausbrüche, Schlafstörungen und depressiven Verstimmungen sowie zu einer nachteiligen Beeinflussung von Stoffwechselfunktionen. In diesem Zusammenhang sind Störungen des Knochenstoffwechsels, die zu einem zunehmenden Verlust an Knochenmasse führen, von besonderer Bedeutung.

Depressive Verstimmungen werden durch Climen jedoch nur dann günstig beeinflusst, wenn sie im Zusammenhang mit vasomotorischen Symptomen auftreten.

Estradiolvalerat ist als Prodrug von Estradiol-17β zu betrachten. Durch diese Substanz soll der Verlust der endogenen Estradiol-17β-Sekretion substituiert werden, der massgeblich für die genannten Ausfallerscheinungen ist. In Climen ist Estradiolvalerat zyklisch mit Cyproteronacetat kombiniert, um bei Frauen mit intaktem Uterus die mitogene Östrogenwirkung im Endometrium zu hemmen. Dadurch wird der Entstehung von Endometriumkarzinomen vorgebeugt.

Das in Climen enthaltene Gestagen Cyproteronacetat hat starke antiandrogene, antigonadotrope und gestagene Eigenschaften und eine schwache glukokortikoide Wirkung. Es lässt die Serumlipoproteinspiegel unbeeinflusst.

Climen hat keine kontrazeptive Wirkung.

Pharmakokinetik

Estradiolvalerat

Absorption

Estradiolvalerat wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert und erreicht nach 1–3 Stunden seinen maximalen Plasmaspiegel. Die Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund eines ausgedehnten First pass-Metabolismus nur ca. 3%.

Distribution

Estradiol wird zu über 95% an Plasmaproteine gebunden. Die Östrogenwerte sind für etwa 24 Stunden deutlich erhöht. Bei täglich wiederholter Gabe ist für Estradiol mit keinem Anstieg der minimalen Plasmaspiegel zu rechnen. Estradiol passiert die Plazentaschranke und tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Metabolismus

In der Darmwand und während der ersten Leberpassage bildet sich aus Estradiolvalerat das natürliche Estradiol. Estradiol wird zu Estron metabolisiert und dieses anschliessend zu zahlreichen weiteren Metaboliten abgebaut.

Elimination

Nach Metabolisierung erfolgt die Elimination von Estradiol im Wesentlichen in Form von Glucuronid- und Sulfat-Konjugaten und zwar zu 90% mit dem Urin und zu 10% mit dem Stuhl, wobei die Halbwertszeit 1 Tag beträgt. Estradiol unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Steady State

Im Gegensatz zur einmaligen Einnahme wurden nach Mehrfach-Administration ungefähr zweimal höhere Estradiol-Serumspiegel beobachtet.

Die Estradiol-Konzentration variiert im Durchschnitt zwischen 30 (minimaler Spiegel) und 60 pg/ml (maximaler Spiegel). Estron, ein schwacher Metabolit von Östrogen, erreicht ungefähr 8mal, Estronsulfat ungefähr 150mal höhere Konzentrationen im Serum.

Nach Abbruch der Therapie mit Climen kehren die Werte der Estradiol- und Estron-Spiegel innerhalb von 2–3 Tagen wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Cyproteronacetat

Absorption

Cyproteronacetat wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert und ist vollständig bioverfügbar.

Distribution

Für Cyproteronacetat liegen keine Daten vor, doch ist bekannt, dass die Plasmaproteinbindung anderer Gestagene 90% übersteigt.

Basierend auf den Ergebnissen von Tierstudien kann eine vorübergehende, jedoch vergleichsweise ausgeprägte Anreicherung von Cyproteronacetat im Fettgewebe erwartet werden. Über einen möglichen Einfluss des Fettgewebs-Anteiles am Körpergewicht der Patientinnen auf die Verweildauer von Cyproteronacetat im Körper liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor.

Cyproteronacetat passiert die Plazentaschranke und tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Metabolismus

Cyproteronacetat wird in der Leber in eine Vielzahl von Metaboliten abgebaut. Der Hauptmetabolit im Plasma ist das 15-Hydroxy-Derivat, das bei gleichbleibender Antiandrogenität nur noch 10% der gestagenen Wirksamkeit der Muttersubstanz besitzt.

Elimination

Cyproteronacetat wird im Wesentlichen in Form seiner Metaboliten ausgeschieden, und zwar zu 30% über die Nieren und zu 70% über die Leber mit einer Halbwertszeit von 2 Tagen. Die Elimination erfolgt biphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit von 2–3 Tagen.

Steady State

Bei täglich wiederholter Gabe ist für Cyproteronacetat mit einem 2- bis 4-fachen Anstieg der minimalen Plasmaspiegel zu rechnen. Das Fliessgleichgewicht («Steady state») von Cyproteronacetat wird nach 8–10 Tagen erreicht.

Kinetik spezieller Populationen

Der Einfluss von Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften der in Climen vorliegenden Wirkstoffkombination wurde bisher nicht untersucht, doch ist bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen und Gestagenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Estradiolvalerat

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol und Kombinationen aus Estradiol und Gestagenen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.

Cyproteronacetat

Systemische Toxizität

Präklinische Daten von Cyproteronacetat zeigten kein spezifisches Risiko für den Menschen basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität nach wiederholter Dosierung.

Genotoxizität und Karzinogenität

Anerkannte Prüfmethoden der Genotoxizität von CPA ergaben negative Ergebnisse. In weitergehenden Prüfungen konnte jedoch nachgewiesen werden, dass CPA in Hepatozyten von Ratten und Affen sowie in frisch isolierten humanen Hepatozyten zur Adduktbildung mit DNS (und zu einem Ansteigen der DNS-Reparaturrate) führt.

In Leberzellen von Hunden war der DNA-Addukt-Level äusserst tief.

Diese DNS-Adduktbildung trat bei systemischen Expositionen auf, die Dosierungen entsprechen, wie sie für CPA in der Klinik empfohlen werden. Eine in vivo bei weiblichen Ratten beobachtete Folge der Verabreichung von CPA war das gehäufte Auftreten fokaler, möglicherweise präneoplastischer Leberläsionen mit veränderten zellulären Enzymen sowie eine erhöhte Mutationsfrequenz bei transgenen Ratten, die ein bakterielles Gen als Mutationsziel trugen.

Die klinische Erfahrung und gut durchgeführte epidemiologische Studien sprechen beim Menschen nicht für eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren unter der empfohlenen Dosierung. Auch haben Untersuchungen zur Tumorigenität von Cyproteronacetat bei Nagern keinen Hinweis auf ein spezifisches tumorigenes Potential im Vergleich zu anderen Sexualsteroiden ergeben.

Es muss bedacht werden, dass Sexualsteroide das Wachstum gewisser hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Blutsenkungsgeschwindigkeit kann sich erhöhen, ohne dass eine Krankheit vorliegt. Dies beruht auf Verschiebungen der einzelnen Plasmaproteinfraktionen. Auch ein Ansteigen der Serumkupfer- und -eisenwerte sowie der alkalischen Leukozytenphosphatase wurde beschrieben.

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

51206 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2015.

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