Brivex Tabl 125 Mg 7 Stk

Brivex Tabl 125 Mg 7 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Brivudin.

Hilfsstoffe: Lactose, Excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisse, runde Tabletten mit Bruchrille zu 125 mg Brivudin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des Herpes zoster im ersten Anfangsstadium bei immunkompetenten Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Vor Verschreibung sind die Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» unbedingt zu beachten!

Erwachsene nehmen eine Tablette Brivex (entsprechend 125 mg Brivudin) einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen ein.

Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden, vorzugsweise innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten der Hauterscheinungen. Die Tabletten sollten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brivex ist bei Kindern und Jugendlichen nicht ausreichend belegt, weshalb das Präparat bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden sollte.

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Brivex darf bei Überempfindlichkeit gegenüber Brivudin oder einem anderen Inhaltsstoff nicht angewendet werden.

Brivex darf nicht zusammen mit den folgenden Substan­zen angewendet werden:

5-Fluorouracil inklusive seiner topischen Präparate (z.B. Efudix®),

den Prodrugs wie z.B. Capecitabine (Xeloda®), Floxuridin, Tegafur,

anderen 5-Fluoropyrimidinen wie Flucytosin (Ancotil®),

sowie Kombinationspräparate mit diesen Wirkstoffen.

Zwischen einer Behandlung mit Brivex und dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

lmmunsupprimierte Patienten: Die Behandlung mit Brivex ist kontraindiziert bei immunsupprimierten Patienten.

Kinder und Jugendliche: (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft und Stillzeit: (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Brivex darf nicht zusammen mit den folgenden Substan­zen verabreicht werden: 5-Fluorouracil inklusive seiner topischen Präparate, den Prodrugs wie z.B. Capecitabine, Floxuridin, und Tegafur, anderen 5-Fluoropyrimidinen wie Flucytosin sowie Kombinationspräparaten mit diesen Wirkstoffen. Die Interaktion zwischen Brivudin und diesen Substanzen führt zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität, die lebensbedrohlich ist.

Zwischen einer Behandlung mit Brivex und dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivex erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird. (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Bei einer versehentlichen gemeinsamen Verabreichung von 5-Fluorouracil und verwandten Substanzen an Patienten, die mit Brivex behandelt werden, müssen beide Medikamente abgesetzt werden und intensive Schritte zur Reduktion der 5-Fluorouracil-Toxizität unternommen werden. Die sofortige Hospitalisation wird empfohlen und es sollen alle Massnahmen zur Vermeidung einer systemischen Infektion und zur Dehydrierung unternommen werden. Anzeichen einer 5-Fluorouracil-Toxizität sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und in schweren Fällen Stomatitis, Mucositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression.

Bei topischen Präparaten mit sehr niedrigen 5-Fluorouracil-Konzentrationen, die eine Resorptionsrate von weniger als 0,5% aufweisen (wie Verrumal®), ist es unwahrscheinlich, dass oben beschriebene systemische Komplikationen auftreten. Dennoch wird eine gleichzeitige Behandlung mit z.B. Verrumal und Brivex nicht empfohlen, weil unbekannt ist, ob Brivex die lokale Verträglichkeit von Verrumal ungünstig beeinflusst. Bei grossflächiger Anwendung von Verrumal können bei gleichzeitiger Verabreichung von Brivex erhöhte systemische 5-Fluorouracil-Spiegel nicht ausgeschlossen werden, was bei der Behandlung von benignen Erkrankungen wie Warzen unerwünscht ist.

Sind die kutanen Manifestationen bereits voll ausgebildet, soll Brivex nicht mehr eingesetzt werden.

Brivex soll bei Patienten mit proliferativen Lebererkrankungen wie Hepatitis nicht angewendet werden.

Postmarketing-Daten zeigen, dass die Verlängerung der Behandlung über die empfohlenen sieben Tage das Risiko einer Hepatitis erhöht. (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit der seltenen, vererbten Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Defizienz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Die Interaktion zwischen Brivudin und 5-Fluorouracil inklusive seiner topischen Präparate, den Prodrugs wie z.B. Capecitabine, Floxuridin und Tegafur, anderen 5-Fluoropyrimidinen wie Flucytosin sowie Kombinationspräparaten mit diesen Wirkstoffen führt zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität, die lebensbedrohlich ist. Deshalb ist die Kombination von Brivudin mit diesen Substanzen kontraindiziert.

Brivudin hemmt durch seinen Hauptmetaboliten Bromovinyluracil die Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) irreversibel. DPD ist ein Enzym, das den Metabolismus sowohl von natürlichen Nukleosiden (z.B. Thymidin) als auch von Pyrimidin-Derivaten wie 5-Fluorouracil (5-FU) reguliert. Die Hemmung des Enzyms führt zu einer Akkumulation und verstärkten Toxizität von 5-FU und anderen Fluoropyrimidinen.

Bei gesunden Erwachsenen ist nach einer Behandlung mit Brivex (125 mg Brivudin einmal täglich für 7 Tage) die volle Funktionstüchtigkeit der DPD 18 Tage nach Einnahme der letzten Tablette Brivex wiederhergestellt.

Zwischen einer Behandlung mit Brivex und dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivex erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird. (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einer versehentlichen gemeinsamen Verabreichung von 5-FU und verwandten Substanzen müssen die unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten Massnahmen ergriffen werden.

Dopaminerge Substanzen und/oder Parkinson

Aus Postmarketing-Berichten liegen Hinweise auf eine mögliche Interaktion von Brivudin mit dopaminergen Mitteln zur Behandlung von Morbus Parkinson vor, die zur Auslösung von Chorea führt.

Es gibt keine Anzeichen für eine Induktion oder Hemmung des Leber-Cytochrom-P-450-Systems.

Nahrungsaufnahme beeinflusst die Absorption von Brivudin nicht signifikant.

Schwangerschaft/Stillzeit

Brivex ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine embryotoxischen oder teratogenen Wirkungen. Die Sicherheit von Brivex in der Schwangerschaft beim Menschen ist jedoch nicht erwiesen.

Tierversuche haben gezeigt, dass Brivudin und der Hauptmetabolit Bromovinyl-uracil (BVU) in die Muttermilch übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Untersuchungen über Auswirkungen von Brivex auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder der Bedienung von Maschinen bzw. bei Arbeiten ohne sicheren Halt beachtet werden, dass in seltenen Fällen über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet worden ist.

Unerwünschte Wirkungen

Brivudin wurde an über 3900 Patienten in klinischen Studien verabreicht. Die schwerste Nebenwirkung, die aber selten auftritt, ist Hepatitis. Eine häufig beobachtete Nebenwirkung ist Übelkeit. Zusätzlich treten gelegentlich bis selten Störungen im Nervensystem und psychiatrische Störungen auf. Über Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes wird in der Postmarketing Surveillance berichtet.

Folgende Nebenwirkungen, geordnet nach Organsystem, wurden in den Studien mit Brivudin beobachtet (Sehr häufig: ≥1/10, häufig: <1/10–≥1/100, gelegentlich: <1/100–≥1/1000, selten: <1/1000, ≥1/10’000, sehr selten: <1/10’000):

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Granulozytopenie, Eosinophilie, Anämie, Lymphozytose, Monozytose.

Selten: Thrombozytopenie.

Immunsystem

Gelegentlich: allergische/Hypersensibilitäts-Reaktionen (Pruritus, Rash, vermehrtes Schwitzen, Husten, Dyspnoe, Bronchokonstriktion, periphere Ödeme und Ödeme von Zunge, Lippen, Pharynx und Gesicht).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Angststörungen.

Selten: Halluzinationen, Konfusionen.

Nervensystem

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesien.

Selten: Geschmackstörung, Tremor.

Unbekannte Häufigkeit: Gleichgewichtsstörung.

Ohr und Innenohr

Selten: Ohrschmerzen.

Gefässe

Gelegentlich: Hypertonie.

Selten: Hypotonie.

Unbekannte Häufigkeit: Vasculitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Nausea (2,1%).

Gelegentlich: Dyspepsie, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Blähungen, Obstipation.

Leber und Galle

Gelegentlich: Fettleber, GGT, SGPT, SGOT, LDH, alkalische Phosphatase können erhöht sein.

Selten: Hepatitis, erhöhtes Bilirubin.

Unbekannte Häufigkeit: akute Leberinsuffizienz.

Haut und Unterhautzellgewebe

Unbekannte Häufigkeit: Exantheme, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom.

Muskelskelettsystem

Selten: Knochenschmerzen.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Schwäche, Müdigkeit, Symptome einer Erkältung (Unwohlsein, Fieber, Schmerzen, Frösteln).

Untersuchungen

Gelegentlich: Die folgenden Laborwerte können erhöht sein: BUN.

Hepatotoxische Effekte sind sowohl in den klinischen Studien als auch in den Postmarketing-Beobachtungen aufgetreten. Diese Reaktionen umfassen entweder cholestatische oder zytolytische Hepatitis, cholestatischer Ikterus oder die Erhöhung der Leberenzymwerte. Die meisten Fälle von Hepatitis traten zwischen 3 und 28 Tagen nach der Behandlung mit Brivudin auf. Postmarketing-Daten zeigen, dass die Verlängerung der Behandlung über die empfohlenen sieben Tage das Risiko einer Hepatitis erhöhen.

Brivudin wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht und ist bei dieser Population nicht indiziert. Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.

Überdosierung

Bisher wurde von keiner Überdosierung mit Brivex berichtet. Im Falle einer beabsichtigten oder versehentlichen Überdosierung sollte eine angemessene symptomatische und unterstützende Therapie durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB15, antivirale Mittel

Brivudin, der Wirkstoff von Brivex, ist ein potentes Nukleosidanalogon, welches die Replikation des Varicella-Zoster-Virus (VZV) hemmt. In virusinfizierten Zellen wird Brivudin einer Reihe von aufeinander folgenden Phosphorylierungen unterzogen, die zu Brivudin-Triphosphat führen, welches für die Hemmung der viralen Replikation verantwortlich ist. Die intrazelluläre Umwandlung von Brivudin in seine phosphorylierten Derivate wird durch viral kodierte Enzyme, im Wesentlichen Thymidinkinase, katalysiert. Die Phosphorylierung findet nur in infizierten Zellen statt, was die hohe Selektivität von Brivudin gegen virale Ziele erklärt. Ist das Brivudin-Triphosphat einmal gebildet, persistiert es intrazellulär für mehr als 10 Stunden und interagiert mit der viralen DNA-Polymerase. Dieses Zusammenspiel resultiert in einer potenten Hemmung der viralen Replikation.

Besonders sensitiv sind klinisch relevante VZV-Stämme; die in-vitro-Hemm-Konzentration (IC50) von Brivudin liegt bei 0,001 µg/ml (0,0003–0,003 µg/ml). Deshalb hemmt Brivudin die in-vitro-Replikation ca. 200- bis 1000fach stärker als Aciclovir und Penciclovir. Brivudin-Plasmakonzentrationen bei Patienten, welche die empfohlene Dosierung von 125 mg einmal täglich erhalten, zeigen maximale Plasmaspiegel (Cssmax) von 1,7 µg/ml (entspricht der 1000fachen in-vitro-IC50) und erreichen minimale Konzentrationen (Cssmin) von 0,06 µg/ml (entspricht nahezu dem 60fachen IC50-Wert). Brivudin zeigt in Bezug auf das floride virale Wachstum einen sehr schnellen Wirkungseintritt. Innerhalb einer Stunde nach Exposition wird eine 50%ige Hemmung der viralen Replikation erreicht.

Der Mechanismus einer Resistenzentwicklung beruht auf dem Fehlen der viralen Thymidinkinase. Allerdings ist bei der auf 7 Tage beschränkten Anwendung von Brivex bei Immunkompetenten (siehe unter «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten») nicht mit einer Resistenzentwicklung zu rechnen. Das Fehlen der viralen Thymidinkinase wird bei der Anwendung von Nukleosidanaloga bei chronischer Therapie und in Verbindung mit Immunsuppression beobachtet (beides sind nicht genehmigte Indikationen für Brivex).

Die antivirale Wirksamkeit von Brivudin in vitro spiegelt sich in der klinischen Wirksamkeit wieder, die für die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum letztmaligen Auftreten neuer Bläschen in Vergleichsstudien mit Aciclovir beobachtet wurde: Im Mittel verringerte sich diese Zeit unter Brivudin (13,5 Stunden) gegenüber Aciclovir (18 Stunden) um 25%.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Einnahme von Brivex wird Brivudin schnell resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Brivudin liegt aufgrund des First-Pass-Effekts bei etwa 30% der oralen Dosis von Brivex. Mahlzeiten verzögern die Aufnahme von Brivudin nicht signifikant, die aufgenommene Gesamtmenge bleibt jedoch unbeeinflusst. Durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von Brivudin nach einer oralen Dosis von 125 mg liegen im steady state bei 1,7 µg/ml und werden 1 Stunde nach Verabreichung erreicht.

Steady-state-Bedingungen von Brivudin werden bei täglicher Gabe von Brivex nach 5 Tagen erreicht. Für eine weitere Akkumulation danach gibt es keine Anzeichen. Innerhalb des Dosierungsbereiches von 31,25 bis125 mg wurde eine lineare Kinetik beobachtet.

Distribution

Brivudin hat, wie das grosse Verteilungsvolumen (75 l) zeigt, einen hohen Verteilungsgrad in den Geweben. Brivudin wird zu einem wesentlichen Anteil (>95%) an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Brivudin wird durch das Enzym Pyrimidinphosphorylase, welches die Zuckerkomponente abspaltet, umfassend und schnell zu Bromovinyluracil (BVU), einer Substanz ohne signifikante virustatische Aktivität, abgebaut. BVU ist der einzige im Humanplasma nachweisbare Metabolit, seine maximale Plasmakonzentration übersteigt die der Ausgangssubstanz um den Faktor 2.

Die kinetischen Parameter von BVU bezüglich terminaler Halbwertszeit und Clearance bewegen sich in derselben Grössenordnung wie bei der Ausgangssubstanz. BVU wird im Körper weiter abgebaut zu Uracilessigsäure, dem hauptsächlichen polaren Metaboliten im menschlichen Urin, der aber im Plasma nicht nachweisbar ist.

Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit von Brivudin beträgt ungefähr 16 Stunden. Brivudin wird mit einer Gesamtkörperclearance von 240 ml/min ausgeschieden.

Brivudin wird mit dem Urin (65% der verabreichten Dosis) eliminiert, hauptsächlich als Uracilessigsäure und stärker polaren harnstoffähnlichen Verbindungen. Unverändertes Brivudin repräsentiert weniger als 1% der im Urin ausgeschiedenen Brivex-Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die wesentlichen kinetischen Parameter von Brivudin (AUC, Cmax und terminale Halbwertszeit), die bei Älteren und Patienten mit moderater bzw. schwerer Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance im Bereich von 26–50 ml/min/1,73 m², respektive <25 ml/min/1,73 m²) und bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A bis B) gemessen wurden, sind vergleichbar mit denen von gesunden Probanden, weshalb keine Dosisanpassung notwendig ist.

Präklinische Daten

Die präklinischen Studien zur Pharmakologie, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität zeigen bei kurzzeitiger Verwendung keine spezielle Gefährdung für den Menschen. Bei hohen Dosen wurde eine Verringerung des Gewichts bei Föten festgestellt.

Das Zielorgan der Toxizität in den subchronischen und chronischen Versuchen war in allen untersuchten Spezies die Leber. Die Exposition im NOEL Bereich im Tier lag im Bereich der Exposition bei klinischer Anwendung. Ein Sicherheitsabstand besteht nicht, weshalb nur eine kurzfristige Behandlung durchgeführt werden darf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Weil die Blisterfolien keinen vollständigen Schutz für den lichtempfindlichen Wirkstoff Brivudin bilden, soll der Blister in der Faltschachtel aufbewahrt werden.

Das Präparat darf nicht länger als bis zu dem auf der Packung mit «EXP» (= Verfall) angegebenen Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

55465 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

A. Menarini AG, Zürich.

Stand der Information

Januar 2011.

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