Wellvone Susp 750 Mg/5ml 210 Ml

Wellvone Susp 750 Mg/5ml 210 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Atovaquonum (Hydroxynaphthoquinon).

Hilfsstoffe: Saccharinum, Aromatica, Vanillinum, Conserv.: Alcohol benzylicus, Excip. ad suspensionem pro 5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

5 ml Suspension enthalten 750 mg Atovaquon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Wellvone ist indiziert zur:

– Prophylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) bei Patienten, die überempfindlich sind gegenüber Cotrimoxazol.

Die klinische Erfahrung ist auf HIV-infizierte Patienten, die ein besonderes Risiko für PCP haben (z.B. CD4-Lymphozytenzahl <200/mm² resp. 15% der Lymphozytenzahl oder mit einer früheren Episode von PCP) und auch überempfindlich sind gegenüber Cotrimoxazol, begrenzt.

– Behandlung einer akuten, leichten bis mittelschweren Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) (alveolärer-arterieller Sauerstoffgradient [(A-a) DO2] ≤45 mm Hg (6 kPa) und arterieller Sauerstoffdruck (PaO2) ≥60 mm Hg (8 kPa) bei eingeatmeter Zimmerluft) bei Patienten, die überempfindlich sind auf eine Cotrimoxazol-Therapie.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung bei Erwachsenen

– Prophylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP):

Die empfohlene Dosis beträgt 1× täglich 1500 mg (entspricht 1× tägl. 2 Messlöffel zu 5 ml) zusammen mit einer vollen Mahlzeit.

Therapiedauer: Von den 986 Patienten, welche im Rahmen klinischer Studien zur PCP-Prophylaxe Wellvone Suspension erhielten, wurden 473 länger als 6 Monate und 298 länger als 12 Monate behandelt.

– Behandlung der Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP):

Die empfohlene Dosierung beträgt 2× täglich 750 mg (entspricht 2× tägl. 1 Messlöffel zu 5 ml) für 21 Tage.

Die Suspension muss zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden und die nicht fähig sind, zwei Mahlzeiten einzunehmen, kann eine tägliche Dosis von 1500 mg (entspricht 1× tägl. 2 Messlöffeln zu 5 ml) zusammen mit der einen Mahlzeit über 21 Tage gegeben werden.

Spezielle Dosierungsanweisung

Dosierung bei Kindern: Die klinische Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht beurteilt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wurden jedoch potentiell wirksame Plasmakonzentrationen bei Kindern erreicht (vgl. «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Dosierung bei älteren Patienten: Bei Patienten über 55 Jahre wurden noch keine Studien durchgeführt.

Bei der Behandlung von älteren Patienten sollte besonders daran gedacht werden, dass in dieser Altersgruppe häufig eine eingeschränkte Leberfunktion vorkommt.

Korrekte Art der Einnahme

Es ist wichtig, den Patienten zu informieren, dass die gesamte Wellvone-Dosis zusammen mit Nahrung einzunehmen ist. Das Vorhandensein von Nahrung, besonders fettreicher, erhöht die Bioverfügbarkeit um das Zwei- bis Dreifache (vgl. «Pharmakokinetik»).

Die Suspension sollte nicht verdünnt werden.

Kontraindikationen

Wellvone ist kontraindiziert, wenn eine bekannte Überempfindlichkeit auf Atovaquon oder einen der Hilfsstoffe vorliegt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirkung von Wellvone wurde nicht systematisch überprüft:

– bei Patienten, die auf eine andere PCP-Therapie nicht ansprechen oder

– für die Behandlung eines schweren PCP-Schubes [(A-a) DO2 >45 mm Hg (6 kPa)].

Eine beschränkte Anzahl Daten zeigen einen möglichen Nutzen von Atovaquon bei Patienten mit schwerer PCP, die auf andere PCP-Therapien nicht ansprechen.

Die Kombination mit Rifampicin oder Rifabutin kann nicht empfohlen werden (vgl. «Interaktionen»).

Die bisherigen Erfahrungen zeigen, dass Wellvone auch bei immunsupprimierten Kindern verabreicht werden kann. Es sind jedoch lediglich Studien zur Pharmakokinetik und Sicherheit vorhanden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Die Absorption von Atovaquon ist beschränkt, kann jedoch signifikant verbessert werden, wenn das Medikament gleichzeitig mit einer Mahlzeit eingenommen wird (vgl. «Pharmakokinetik»). Daher sollte bei Patienten, die Schwierigkeiten haben, Wellvone zusammen mit Nahrungsmitteln einzunehmen, eine andere Therapiemöglichkeit in Betracht gezogen werden. Eine vorbestehende Diarrhoe hingegen hat keinen negativen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit und den Therapieerfolg von Wellvone.

Patienten mit Lungenerkrankungen sollten sorgfältig auch auf andere Krankheiten ausser der PCP abgeklärt werden und diese sollten entsprechend behandelt werden. Es ist nicht zu erwarten, dass Wellvone eine wirksame Therapie für eine gleichzeitig vorhandene bakterielle, virale, mykobakterielle oder Pilzerkrankung ist.

Wellvone wurde nicht speziell untersucht bei Patienten über 55 Jahre und bei Patienten mit ausgeprägter Leber- oder Niereninsuffizienz (vgl. «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Es ist wichtig, dass, wenn man Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion behandelt, dies mit besonderer Vorsicht und unter Überwachung durchführt. Theoretisch gibt es keinen Grund für ein erhöhtes Risiko bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Interaktionen

Da noch wenige Erfahrungen vorliegen, sollten Kombinationen mit Wellvone vorsichtig erwogen werden. Eine Kombinationstherapie mit Rifampicin oder Rifabutin reduziert den Atovaquon-Spiegel um mehr als 50% resp. 34% und könnte daher bei einigen Patienten einen subtherapeutischen Plasmaspiegel bewirken (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Atovaquon reduziert die Clearance von Rifampicin um etwa 20%. Kombinationsbehandlung mit Tetrazyklin oder Metoclopramid zeigt eine signifikante Erniedrigung der Atovaquon-Plasmakonzentration; bevor diese mögliche Interaktion weiter abgeklärt ist, sollten diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden.

In klinischen Studien mit Wellvone war auch eine Abnahme der Plasmakonzentration von Atovaquon (im Mittel <3 µg/ml) verbunden in folgenden Kombinationen: Paracetamol, Benzodiazepine, Aciclovir, Opiate, Cephalosporine, Antidiarrhoika und Laxantien. Der kausale Zusammenhang zwischen der Änderung der Plasmakonzentration von Atovaquon und der Verabreichung dieser Substanzen ist nicht bekannt.

Zidovudin scheint die Pharmakokinetik von Atovaquon nicht zu beeinflussen. Hingegen haben die pharmakokinetischen Daten gezeigt, dass Atovaquon den Metabolismus von Zidovudin zu seinem Glukuronid-Metaboliten zu senken scheint (Steady-State-AUC von Zidovudin war um 33% erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glukuronids um 19% gesenkt).

Die Pharmakokinetik von Atovaquon wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Didanosin (ddI) nicht beeinflusst. Es kann jedoch eine Verminderung der AUC von Didanosin um 24% beobachtet werden, während die übrigen pharmakokinetischen Parameter von Didanosin unverändert bleiben. Das Auftreten von klinisch relevanten Interaktionen zwischen Atovaquon und ddI ist deshalb unwahrscheinlich.

Die Interaktion von Atovaquon mit Zalcitabin (ddC) wurde nicht geprüft. Pharmakokinetische Interaktionen zwischen Zalcitabin (ddC) und Atovaquon sind jedoch unwahrscheinlich, da die beiden Substanzen im menschlichen Organismus nur in geringem Ausmass metabolisiert und auf unterschiedliche Weise eliminiert werden.

Die gemeinsame Verabreichung von Atovaquon und Indinavir führt zu einer Senkung des Cmin-Wertes von Indinavir (Senkung um 23%: 90%-CI 8–35%). Eine gemeinsame Verschreibung von Atovaquon und Indinavir sollte aufgrund der Absenkung von Cmin von Indinavir nur mit Vorsicht vorgenommen werden.

Folgende Kombinationen zeigten in klinischen Studien keine Änderung der Steady-State-Plasmakonzentration von Atovaquon: Fluconazol, Clotrimazol, Ketoconazol, Antazida, Kortikosteroide (systemisch), nicht steroidale entzündungshemmende Medikamente, Antiemetika (ausgenommen Metoclopramid) und H2-Antagonisten.

Da Atovaquon eine hohe Proteinbindung zeigt, sollte eine Kombination von Wellvone mit anderen Substanzen, die ebenfalls eine hohe Proteinbindung mit enger therapeutischer Breite haben, mit Vorsicht angewendet werden. In vitro besteht keine Interaktion der Plasmaproteinbindung zwischen Atovaquon und Chinin, Phenytoin, Warfarin, Sulfamethoxazol, Indometacin oder Diazepam.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Fortpflanzungstests an Versuchstieren zeigten keine Hinweise auf Teratogenität.

Tierversuche an Kaninchen mit Dosierungen zwischen 600 und 1200 mg/kg zeigten sowohl Auswirkungen auf das Muttertier als auch embryotoxische Effekte. Bei diesen Dosierungen konnten toxische Wirkungen auf das Muttertier beobachtet werden wie Gewichtsverlust, verminderte Nahrungsaufnahme und Abort, begleitet von vermindertem Fetalgewicht und verminderter Fetuslänge. Teratogene Effekte wurden selbst bei den für das Muttertier toxischen Dosierungen nicht beobachtet.

Beim Menschen liegen keine ausreichenden Erfahrungen über die Anwendung von Atovaquon während der Schwangerschaft vor. Daher sollte Atovaquon während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, ausser der Nutzen für die Mutter übertrifft ein mögliches Risiko für den Föten.

Stillzeit

In einer Studie bei Ratten war die Atovaquon-Konzentration in der Milch 30% der Konzentration im mütterlichen Plasma.

Es ist nicht bekannt, ob Atovaquon beim Menschen über die Muttermilch ausgeschieden wird und daher ist das Stillen nicht zu empfehlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Da die Patienten, die an den Wellvone-Studien teilnahmen, oft an Komplikationen ihrer HIV-Krankheit litten, ist ein kausaler Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und Atovaquon oft schwer auszumachen.

Obgleich keine umfangreichen Erfahrungen vorliegen, scheinen sich die bei Kindern beobachteten unerwünschten Wirkungen nicht signifikant von denen mit Wellvone behandelter Erwachsener zu unterscheiden.

Zur Klassifikation der Häufigkeiten wurde die folgende Konvention verwendet:

Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 <1/10), gelegentlich (>1/1’000 <1/100), selten (>1/10’000 <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).

Störungen des Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anämie, Neutropenie.

Störungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus und Engegefühl im Hals.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyponatriämie.

Selten: erhöhte Amylasespiegel.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.

Gastrointestinal Störungen

Sehr häufig (14%): Übelkeit.

Häufig: Durchfall, Erbrechen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: erhöhte Leberenzymspiegel.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig (19%): Exanthem.

Spontanmeldungen: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.

Allgemeine Störungen

Häufig: Fieber.

Überdosierung

Die Erfahrungen sind zu begrenzt, um die Folgen einer Atovaquon-Überdosierung vorhersagen oder eine spezifische Therapie vorschlagen zu können. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und gegebenenfalls symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: P01AX06

Wirkmechanismus

Atovaquon gehört in eine neue therapeutische Klasse mit einem neuen Wirkmechanismus. Es ist ein selektiver und starker Inhibitor des eukaryotischen mitochondrialen Elektronentransportes bei einigen parasitären Protozoen. Der Wirkungsort scheint der Cytochrom-bc1-Komplex (Komplex III) zu sein. Die eigentliche metabolische Wirkung einer solchen Blockade ist wahrscheinlich die Hemmung der Nukleinsäure- und Adenosintriphosphorsäure-Synthese.

Mikrobiologie

Atovaquon hat eine starke Aktivität gegen Protozoen in vitro wie auch im Tiermodell – und zwar ganz speziell gegen die parasitären Protozoen Pneumocystis carinii (IC50 0,3–3,0 µM), Toxoplasma gondii (IC50 0,002–0,2 µM) und Plasmodien, z.B. P. falciparum (IC50 0,7–4,3 nM).

Klinische Daten zur PCP Prophylaxe

Es wurden zwei offene Vergleichsstudien durchgeführt, in welche HIV-infizierte und gegenüber Cotrimoxazol überempfindliche Patienten eingeschlossen wurden.

In einer randomisierten, offenen Vergleichsstudie erhielten die Patienten entweder Wellvone Suspension 1× täglich 1500 mg (n= 175), Wellvone Suspension 1× täglich 750 mg (n= 188) oder Pentamidin inhalativ 300 mg pro Monat (n= 186). 18% der Patienten, welche 1× täglich 1500 mg Wellvone Suspension erhielten, erkrankten während oder innerhalb von 30 Tagen nach Beenden der Behandlung an PCP, verglichen mit 23% unter Behandlung mit 1× täglich 750 mg Wellvone Suspension und 17% unter Pentamidin inhalativ.

Der «Relative Risk» einer PCP Erkrankung für die ITT-Population während der Behandlung mit Atovaquon (1500 mg/Tag bzw. 750 mg/Tag) im Vergleich zu Pentamidin war 1,26 (95%CI = 0,78–2,03) bzw. 1,41 (95%CI = 0,90–2,22). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse war bei allen drei Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Therapie wurde bei Patienten unter Behandlung mit Wellvone Suspension 1500 mg (25%; p ≤0,001), resp. Wellvone Suspension 750 mg (16 %; p= 0,007) öfters wegen unerwünschter Wirkungen abgebrochen als bei Patienten, welche mit Pentamidin Inhalationen (7%) behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, welche zu einem Behandlungsabbruch führten, waren unter Wellvone Suspension Hautausschläge (6%), Durchfall (4%) und Nausea (3%) und unter Pentamidin Bronchospasmus (2%). Es bestand kein Unterschied hinsichtlich Mortalitätsrate zwischen den drei Behandlungsgruppen.

In einer weiteren offenen, randomisierten Vergleichsstudie wurden die Patienten entweder mit Wellvone Suspension 1× täglich 1500 mg (n= 536) oder Dapsone 1× täglich 100 mg (n= 521) behandelt. Die Analyse der ITT-Population zeigte, dass 22,3% der Patienten, welche Wellvone Suspension 1× täglich 1500 mg erhielten, während oder innerhalb von 30 Tagen nach Beenden der Behandlung an PCP erkrankten, verglichen mit 25,9% unter Behandlung mit Dapsone 1× täglich 100 mg. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (RR=0,83, 95%CI = 0,65–1,06). Überempfindlichkeitsreaktionen und Anämie traten unter Dapsone häufiger auf, während Beschwerden des oberen Gastrointestinaltraktes und Diarrhoe häufiger unter Wellvone beobachtet wurden. Es bestand kein signifikanter Unterschied bezüglich Mortalitätsrate zwischen den beiden Behandlungen.

Pharmakokinetik

Absorption

Atovaquon ist eine stark lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 750 mg Atovaquon als Suspension – eingenommen mit der Nahrung – beträgt 47%. Die absolute Bioverfügbarkeit zeigt eine relative Abnahme bei Einzeldosen über 750 mg und eine beträchtliche individuelle Schwankung.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Atovaquon kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme sehr verbessert werden. Bei gesunden Freiwilligen erhöhte sich die Bioverfügbarkeit nach einem Standardfrühstück (23 g Fett, 610 kcal.) mit einer anschliessenden Dosis von 750 mg Atovaquon um das Zwei- bis Dreifache. Der mittlere Wert (± SD) der Fläche unter der Atovaquon-Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) erhöhte sich um das 2,5fache und das mittlere Cmax um das 3,4fache. Der mittlere (± SD) AUC-Wert war nüchtern 324,3 ± 115,0 µg/ml × h resp. nach Nahrungsaufnahme 800,6 ± 319,8 µg/ml × h.

Distribution

Durchschnittliche Steady-State-Konzentrationen über 15 µg/ml versprechen eine hohe Erfolgsrate (>90%).

In einer Studie zur Sicherheit und zur Pharmakokinetik, in der PCP-Patienten eine Behandlung mit täglich 2× 750 mg Wellvone Suspension mit den Mahlzeiten erhielten, war die mittlere Steady-State-Plasmakonzentration 22,0 ± 10,1 µg/ml. Bei täglicher Einnahme einer Einzeldosis zu 1500 mg betrug die mittlere Steady-State-Plasmakonzentration 17,7 µg/ml.

Nach intravenöser Gabe beträgt das Verteilungsvolumen (Vdss) von Atovaquon im Steady-State 0,6 ± 0,17 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 99%.

Metabolismus und Elimination

Bei gesunden Freiwilligen besteht kein Hinweis, dass die Substanz metabolisiert wird. Es wird auch nur eine geringe Menge Atovaquon mit dem Urin ausgeschieden, während eine grosse Menge (>90%) unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden wird. Der wichtigste Eliminationsweg ist wahrscheinlich die biliäre Exkretion.

Bei gesunden Freiwilligen und bei AIDS-Patienten hat Atovaquon eine Halbwertszeit von 2 bis 3 Tagen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

1. Pharmakokinetik bei Kindern: Eine Studie mit stufenweiser Erhöhung der Dosierung bei HIV-infizierten Kindern mit PCP-Risiko gibt Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik von Atovaquon altersabhängig ist:

Nach Verabreichung von 30 mg/kg KG/Tag zusammen mit der Nahrung konnten bei Kindern von 1 bis 3 Monaten und von 2 bis 12 Jahren Steady-State-Plasmakonzentrationen von mehr als 15 µg/ml gemessen werden (27,8 ± 5,8 µg/ml bei Kindern von 1–3 Monaten, resp. 37,1 ± 10,9 µg/ml bei Kindern von 2–12 Jahren).

Eine Dosis von 45 mg/kg KG/Tag wurde benötigt, um diese Konzentration (15,4 ± 6,6 µg/ml) bei Kindern von 3 bis 24 Monaten zu erreichen.

2. Pharmakokinetik bei älteren Patienten resp. Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz: Wellvone wurde bei Patienten über 55 Jahre sowie bei Patienten mit ausgeprägter Leber- oder Niereninsuffizienz nicht speziell untersucht.

3. Pharmakokinetik bei Patienten mit HIV-Infektionen: Eine Studie mit Atovaquon und Indinavir wurde bei 24 Freiwilligen durchgeführt. Cmax und AUC von Atovaquon waren um 14% bzw. 11% erhöht. Die Plasmakonzentrationen von Indinavir wurden nicht signifikant beeinflusst. Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit anderen Protease-Inhibitoren sind nicht verfügbar.

Präklinische Daten

Onkogenitätsstudien mit Mäusen zeigten eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen und -karzinomen ohne Bestimmung des «No Adverse Effect Levels», d.h. derjenigen maximalen Dosis, bei der diese unerwünschte Wirkung noch nicht beobachtet wurde.

Studien mit Ratten ergaben keine vergleichbaren Resultate und die durchgeführten Mutagenitätstests waren negativ.

Die Ergebnisse scheinen auf eine den Mäusen eigene Empfindlichkeit zurückgeführt werden zu können und werden als klinisch irrelevant eingestuft.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Wellvone darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Wellvone ist bei Raumtemperatur (15–25 °C) zu lagern.

Zulassungsnummer

53563 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Oktober 2008.

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