Proleukin Inj Loes 18 Mio E Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aldesleukinum (Interleukinum-2 humanum [desalanyl-1, serinum-125] ADN).

Hilfsstoffe: Mannitolum, Natrii laurylsulfas, Natrii phosphates.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche enthält 18 Mio. IE Aldesleukin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierendes Nierenkarzinom bei nephrektomierten Patienten.

Dosierung/Anwendung

Proleukin wird über einen Zeitraum von 5 Tagen als 24-stündige Dauerinfusion in einer Dosierung von 18× 106 IE pro m² Körperoberfläche pro Tag appliziert. Nach einer Therapiepause von 2–6 Tagen wird Proleukin erneut für 5 Tage alle 24 Stunden in der gleichen Dosierung wie zuvor beschrieben als i.v. Dauerinfusion verabreicht. Danach folgt eine Behandlungspause von 3 Wochen. Dieser Behandlungsablauf entspricht einem kompletten Induktionszyklus, der einmal wiederholt werden sollte.

Bis zu vier Erhaltungszyklen (18× 106 IE pro m² als Dauerinfusion über 5 Tage) können in vierwöchigen Intervallen solchen Patienten verabfolgt werden, die eine Remission oder einen Stillstand der Erkrankung erreichen.

Bei nicht tolerablen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte die empfohlene Dosis reduziert werden oder die Therapie unterbrochen werden, bis die Toxizität jeweils auf ein akzeptables Mass zurückgegangen ist. Es ist unbekannt, in welchem Ausmass Dosisreduktionen die Ansprechraten und die mittlere Überlebenszeit beeinflussen.

Beispiel

Patient mit einem Körpergewicht von 70 kg, Grösse 1,80 m, entsprechend 1,88 m² Körperoberfläche.

Maximale 24-Stunden-Dosis

18× 106 IE × 1,88 = 33,84× 106 IE.

Maximale Zyklusdosis

33,84× 106 IE × 2× 5 Tage = 338,4× 106 IE.

Es wird empfohlen, dass Patienten auf onkologischen Abteilungen von Kliniken mit Möglichkeiten der intensiv-medizinischen Behandlung und Überwachung behandelt werden, da intensiv-medizinische Massnahmen erforderlich werden können.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden. Die Verstoffwechselung oder Ausscheidung über die Niere von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln kann durch die Verabreichung von Proleukin verändert sein.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Verabreichung von Proleukin führt zu einem reversiblen Anstieg der Lebertransaminasen, Bilirubin, Harnstoff und Kreatinin im Serum. Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sollten engmaschig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Wirksamkeit und Sicherheit von Proleukin bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Die Behandlung älterer Patienten sollte unter Berücksichtigung speziell der Nieren- und Leberfunktion erfolgen.

Kontraindikationen

Bekannte Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff humanes rekombinantes Interleukin-2 oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Reduzierter Allgemeinzustand (ECOG >1 bzw. Karnofsky-Index ≤80%).

Metastatischer Befall in mehr als einem Organ.

Ein Intervall von weniger als 24 Monaten zwischen Primärdiagnose und Beginn der Proleukintherapie.

Die Ansprechraten und Überleben sind bei Kumulation der Risikofaktoren reduzierter Allgemeinzustand, metastatischer Befall in mehr als einem Organ, und Intervall <24 Monaten zwischen Primärdiagnose und Beginn zur Proleukintherapie vermindert.

Vorbestehende schwere Herzkrankheit. Bei fraglichen Fällen sollte ein Belastungstest durchgeführt werden.

Akute schwere Infektion, die eine antibiotische Behandlung erfordert.

Arterieller pO2 <60 mmHg in Ruhe.

Vorbestehendes schweres Organleiden.

Metastasierung im Zentralnervensystem (ZNS), eventuell mit assoziiertem Anfallsleiden, ausser nach erfolgreicher Behandlung der ZNS-Metastasen und unauffälligem CT und unauffälligem neurologischen Befund.

Zusätzlich wird empfohlen, folgende Patienten von der Behandlung mit Proleukin auszuschliessen:

Leukozyten <4’000/mm³, Thrombozyten <100’000/mm³ oder Hämatokrit <30%.

Serumbilirubin- oder Serumkreatinin ausserhalb der Norm.

Status nach allogener Organtransplantation.

Voraussichtliche Behandlung mit Kortikosteroiden.

Vorbestehende Autoimmunkrankheit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Proleukin soll nur unter Aufsicht eines mit der Behandlung von Krebserkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden, welcher die notwendigen hämatologischen und blutchemischen Laboruntersuchungen und die klinische Überwachung (inklusive EKG, evtl. Belastungs-EKG, Thorax-Rx arterielle Blutgasanalyse, Blutdruck, Puls, Mentalstatus, Urinausscheidung) gewährleistet. Eine angemessene Durchführung der Behandlung erfordert geeignete (auch intensiv-medizinische) Einrichtungen, inklusive die Möglichkeit zur maschinellen Beatmung.

Äusserste Vorsicht und sorgfältige Überwachung ist geboten bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären und pulmonalen Erkrankungen, mit veränderter Bewusstseinslage, oder mit eingeschränkter Funktion von Leber oder Niere.

Es sollte ein Thallium-Belastungstest durchgeführt werden, um das Nichtvorhandensein von Bewegungsstörungen der Herzwand zu dokumentieren. Vor Beginn der Therapie sollte eine angemessene Lungenfunktion (FEV1 >2 Liter oder 75% des Normwertes bezogen auf Grösse und Alter) belegt werden.

«Capillary leak syndrome»: Es liegen Berichte über Fälle von schwerem «capillary leak syndrome» mit tödlichem Ausgang vor. Das «capillary leak syndrome» tritt gewöhnlich innerhalb weniger Stunden nach Beginn der Behandlung auf. Es ist eine sorgfältige Überwachung der Kreislauf- und Atemfunktion erforderlich. Bei Auftreten eines «capillary leak syndrom» sollte die Proleukin-Behandlung abgebrochen werden.

Pleura- und Perikardergüsse sollten vor Beginn einer Proleukin-Therapie behandelt werden.

Autoimmunerkrankungen: Proleukin kann eine bevorstehende Autoimmunerkrankung exazerbieren und lebensbedrohliche Komplikationen verursachen. Über Aktivierung einer stummen Crohn-Krankheit nach Behandlung mit Proleukin wurde berichtet.

Weil nicht bei allen Patienten, die Interleukin-2-assoziierte Autoimmunphänomene entwickeln, eine vorbestehende Autoimmunerkrankung bekannt ist, sind entsprechende Vorsicht und ein enges Monitoring auf Schilddrüsenerkrankungen oder andere potentielle Autoimmunerkrankungen angezeigt.

Zentralnervensystem: Bei Patienten, die eine schwere Lethargie oder Schläfrigkeit entwickeln, ist die Proleukinverabreichung abzubrechen; eine fortgesetzte Verabreichung kann zu Koma führen.

Proleukin kann Krankheitssymptome bei Patienten mit medizinisch unerkannten oder unbehandelten ZNS-Metastasen verschlimmern. Vor Erhalt einer Proleukintherapie sollten alle Patienten eine angemessene Abklärung und Behandlung der ZNS-Metastasen erhalten.

Patienten können unter der Behandlung mit Proleukin Veränderungen des mentalen Zustandes erleiden, einschliesslich Erregbarkeit, Verwirrung oder Depression. Obwohl nach Behandlungsabbruch üblicherweise reversibel, können diese Veränderungen des mentalen Zustandes über mehrere Tage anhalten. Proleukin kann das Ansprechen des Patienten auf Psychopharmaka verändern (s. «Interaktionen»).

Infektionen: Es wurde über erhöhte Häufigkeit und/oder Schwere von lokalen Infektionen an der Katheterstelle berichtet. Patienten mit zentralen Zugängen sollten prophylaktisch mit Antibiotika behandelt werden. Mit Ausnahme von mehreren durch Escherichia coli verursachten Harnwegsinfekten waren Staphylococcus aureus oder Staphylococcus epidermidis die primären verursachenden Erreger.

Vorbestehende bakterielle Infektionen sollten vor Beginn einer Proleukintherapie behandelt werden.

Störungen des Glukose-Stoffwechsels: Es besteht die Möglichkeit von Störungen im Glukose-Stoffwechsel. Die Blut-Glukose sollte überwacht werden; spezielle Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes geboten.

Ältere Patienten können empfindlicher auf die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Proleukin reagieren.

Interaktionen

Proleukin kann das zentrale Nervensystem beeinflussen. Daher sind Wechselwirkungen mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln möglich, die auf das zentrale Nervensystem wirken. Proleukin kann das Ansprechen des Patienten auf Psychopharmaka verändern, weshalb die Patienten überwacht werden sollten.

Gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln mit hepatotoxischen, nephrotoxischen, myelotoxischen oder kardiotoxischen Eigenschaften kann die Toxizität von Proleukin in diesen Bereichen steigern. Diese Arzneimittel sollten mit Vorsicht angewendet werden und diese Organsysteme sorgfältig beobachtet und kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Glukokortikosteroiden kann die Wirksamkeit von Proleukin verringern. Jedoch können Patienten mit lebensbedrohlicher Symptomatik mit Dexamethason behandelt werden, bis die Toxizität auf ein akzeptables Mass zurückgegangen ist.

Antihypertensive Mittel, wie z.B. Betablocker, können die von Proleukin verursachte Blutdrucksenkung potenzieren.

Die Anwendung von Kontrastmitteln nach Proleukin-Gabe kann zu einem erneuten Erscheinungsbild der Proleukin-Toxizität führen. Über die meisten Ereignisse wurde berichtet, dass sie innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Proleukin-Gabe auftreten, aber einige traten noch nach Monaten auf.

Über Tumorlyse-Syndrom mit fatalem Ausgang wurde bei begleitender Chemotherapie mit Cisplatin, Vinblastin und Dacarbazin berichtet. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird deshalb nicht empfohlen.

Bei Patienten, die Kombinationsbehandlungen mit sequentiellem hochdosiertem Proleukin und antineoplastischen Arzneimitteln erhalten haben, insbesondere Dacarbazin, Cisplatin, Tamoxifen und Interferon-alpha, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen umfassten Erytheme, Pruritus und Hypotonie und traten innerhalb weniger Stunden nach Verabreichung der Chemotherapie auf. Bei einigen Patienten mussten diese Symptome medizinisch behandelt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: Es liegen keine tierexperimentellen oder klinisch kontrollierten Studien zur Anwendung des Präparates während der Schwangerschaft vor. Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Aldesleukin in die Muttermilch übergeht oder die Laktation beeinflusst.

Proleukin darf weder Schwangeren noch Stillenden verabreicht werden, noch Patienten im reproduktionsfähigen Alter beiderlei Geschlechts, ausser im Falle einer strikten Kontrazeption.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Halluzinationen, Schläfrigkeit, Synkopen und Konvulsionen können während einer Behandlung mit Proleukin auftreten und die Fähigkeit des Patienten zum Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Die Patienten sollten bis zum Verschwinden der unerwünschten Wirkungen keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Der Schweregrad der unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist abhängig von dem angewandten Therapieschema und korreliert mit der applizierten Dosis von Proleukin. Obwohl unerwünschte Arzneimittelwirkungen manchmal schwer oder lebensbedrohlich sind, können sie doch normalerweise kontrolliert werden und sind meist innerhalb von 1–2 Tagen nach Beendigung der Proleukintherapie vollständig zurückgegangen. Die Häufigkeit von behandlungsbedingten Todesfällen bei den 255 Patienten mit metastasierendem Nierenkarzinom, die Proleukin als Monotherapie erhielten, betrug 4% (11/255).

Während der Behandlung treten bei den meisten Patienten eine Lymphozytopenie und Eosinophilie auf, die innerhalb von 24–48 Stunden nach Behandlungsende in eine Rebound-Lymphozytose übergehen. Diese können mit dem Mechanismus der antitumoralen Aktivität von Proleukin zusammenhängen. Schwerwiegende Erscheinungsformen von Eosinophilie wurden berichtet, einschliesslich ­eosinophile Infiltration von kardialen und pulmonalen Geweben.

Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Therapie sollte von der Schwere und dem Spektrum aufgetretener unerwünschter Arzneimittelwirkungen abhängig gemacht werden.

Die unten aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind gemäss Häufigkeiten kategorisiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000), «unbekannt».

Infektionen

Häufig: Atemwegsinfektionen, Sepsis.

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: Anämie (19%), Thrombozytopenie (15%).

Häufig: Leukopenie, Koagulopathie, Eosinophilie.

Gelegentlich: Neutropenie.

Selten: neutropenisches Fieber.

Unbekannt: Verbrauchskoagulopathie, Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Unbekannt: Anaphylaxie.

Endokrine Störungen

Sehr häufig: Hypothyreose (18%).

Häufig: Hyperthyreose.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (42%).

Häufig: Azidose, Hyperglykämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperkalämie, Dehydratation.

Gelegentlich: Hypoglykämie.

Selten: Diabetes mellitus.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Angstzustände (11%), Verwirrtheit (25%), Depression (12%), Schlaflosigkeit (25%).

Häufig: Reizbarkeit, Erregung, Halluzinationen.

Nervensystem

Sehr häufig: Benommenheit (17%), Kopfschmerzen (28%), Parästhesien (10%), Somnolenz (15%).

Häufig: Neuropathie, Bewusstlosigkeit, Sprachstörungen, Geschmacksverlust, Lethargie.

Gelegentlich: Koma, Konvulsionen, Lähmungen, Muskelschwäche.

Unbekannt: intracraniale/cerebrale Blutung, Leukoencephalopathie (siehe zusätzliche Information unten).

Augen

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Sehnervstörung einschliesslich Optikusneuritis.

Herz

Sehr häufig: Tachykardie (24%), Arrhythmie(16%).

Häufig: Zyanose, vorübergehende EKG-Veränderungen, Myokardischämie, Herzklopfen, kardiovaskuläre Störungen einschliesslich Herzversagen.

Gelegentlich: Angina pectoris, Myokarditis, Kardiomyopathie, Herzstillstand, Perikarderguss.

Selten: ventrikuläre Hypokinesie.

Unbekannt: Herztamponade.

Gefässe

Sehr häufig: Hypotonie (62%).

Häufig: Phlebitis, Hypertonie.

Gelegentlich: Thrombose, Thrombophlebitis, Hämorrhagie.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (41%), Husten (16%).

Häufig: Lungenödem, Hämoptysis, Epistaxis, verstopfte Nase, Rhinitis, Hypoxie, Pleuraergüsse.

Unbekannt: Adult Respiratory Distress Syndrom (ARDS), Lungenembolie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen (57%), Durchfall (59%), Stomatitis (15%).

Häufig: Dysphagie, Dyspepsie, Obstipation, gastrointestinale Blutung (inkl. rektale Hämorrhagie), Hämatemesis, Aszites, Cheilitis, Gastritis.

Gelegentlich: Pankreatitis, Darmverschluss, gastrointestinale Perforation einschliesslich Nekrose/Gangrän.

Selten: Aktivierung eines latenten Morbus Crohn.

Leber und Galle

Häufig: Hyperbilirubinämie, Erhöhung der Lebertransaminasen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Erhöhung der Laktatdehydrogenase, Hepatomegalie oder Hepatosplenomegalie.

Selten: Leberversagen (mit fatalem Ausgang).

Unbekannt: Cholezystitis.

Haut und subkutanes Gewebe

Sehr häufig: Erytheme und Hautausschläge (57%), Pruritus (35%), exfoliative Dermatitis (12%), Schwitzen (15%).

Häufig: Urtikaria, Alopezie.

Unbekannt: Quincke’s Oedem, Vitiligo, blasenbildender Hautausschlag, Steven’s-Johnson Syndrom.

Muskelskelettsystem

Häufig: Myalgie, Arthralgie.

Gelegentlich: Myopathie, Myositis.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Oligurie (34%), Serumharnstoff- (8%) erhöht, Serumkreatininwerte (23%) erhöht.

Häufig: Hämaturie, Nierenversagen, Anurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (38%), Gewichtszunahme mit Ödem (18%), Fieber mit oder ohne Schüttelfrost (74%), Krankheitsgefühl, Asthenie und Müdigkeit (10%), Schmerzen (14%).

Häufig: Mukositis, Gewichtsverlust.

Gelegentlich: Hypothermie.

Selten: Nekrose an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Leukoencephalopathie

In der Literatur wurde selten über Leukoencephalopathie im Zusammenhang mit Interleukin-2 berichtet, zumeist bei Patienten, die in einer nicht zugelassenen Indikation behandelt wurden. Die Rolle von Interleukin-2 im Zusammenhang mit diesem Ereignis bleibt ungewiss. Jedoch sind opportunistische Infektionen, die gleichzeitige Gabe von Interferonen sowie mehrere Chemotherapie-Runden weitere Faktoren, welche die behandelte Population für solch ein Ereignis prädisponieren können.

Immunogenität

Niedrige Titer nicht-neutralisierender Anti-Aldesleukin-Antikörper wurden bei 70% der Patienten beobachtet. Neutralisierende Antikörper wurden bei 1/106 Patienten gefunden. Die klinische Bedeutung der Anti-Aldesleukin-Antikörper ist unbekannt. Die Antikörper führen zu keiner Reduktion der Aldesleukin Exposition.

Überdosierung

Der Schweregrad der unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist abhängig von dem angewandten Therapieschema und korreliert mit der applizierten Dosis von Proleukin; die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bilden sich nach Absetzen von Proleukin in der Regel zurück. Bei schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen muss die Dosis von Proleukin reduziert oder gegebenenfalls die Therapie unterbrochen werden.

Persistierende und schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen sollten zusätzlich symptomatisch behandelt werden. Lebensbedrohliche Nebenwirkungen können sich durch intravenöse Gabe von Dexamethason bessern, was auch zu einem Verlust der therapeutischen Wirkungen von Proleukin führen kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AC01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Aldesleukin wird mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung eines E. coli Stammes, der eine genetisch gesteuerte Modifikation des menschlichen Interleukin-2 (IL-2)-Gens enthält, hergestellt. Das modifizierte rekombinante IL-2 unterscheidet sich vom natürlichen IL-2 auf folgende Weise:

a) Das Molekül ist nicht glykosiliert.

b) Das Molekül hat kein N-terminales Alanin.

c) In Position 125 der Aminosäuresequenz wird Cystein durch Serin ersetzt.

Die beiden Veränderungen an der Aminosäuresequenz ergeben ein IL-2-Produkt, das homogener ist. Aldesleukin hat ein Molekulargewicht von ca. 15’600 Dalton.

Die biologischen Aktivitäten von Aldesleukin und nativem menschlichen IL-2, einem natürlich auftretenden Lymphokin, sind vergleichbar: beide regulieren die Immunantwort.

Proleukin wirkt immunregulatorisch. Die in-vivo Verabreichung von Proleukin ruft dosisabhängig multiple immunologische Effekte im Tier und Mensch hervor. Aldesleukin kann in Maustumormodellen das Wachstum von Tumoren inhibieren. Es ist noch nicht genau geklärt, über welchen Mechanismus die Aldesleukin-vermittelte Immunstimulation zur antitumoralen Aktivität führt.

Klinische Wirksamkeit

193 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom sind in zwei klinischen Studien mit einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von Proleukin als Monotherapeutikum behandelt worden. In den gepoolten Ergebnissen für die Patienten, die hinsichtlich der Wirksamkeit als auswertbar galten, war bei 28 von 193 Patienten (15%) ein objektives Ansprechen feststellbar, 7 (4%) zeigten ein vollständiges Ansprechen und 21 (11%) ein partielles Ansprechen. Ein Ansprechen auf die Therapie wurde sowohl bei Tumoren in der Lunge als auch bei Tumoren in anderen Organen, einschliesslich der Leber, Knochen, Haut, Lymphknoten, der Nierenloge und in den Weichteilen, festgestellt.

Pharmakokinetik

Absorption und Distribution

Das pharmakokinetische Profil von Proleukin nach kurzer intravenöser Infusion ist gekennzeichnet durch hohe Plasmakonzentrationen gefolgt von einer schnellen Verteilung in den extravasalen Raum. Nach subkutaner Gabe werden maximale Serum Spiegel 2–6 h nach der Injektion erreicht.

Metabolismus und Ausscheidung

Die Clearance von Aldesleukin im Serum nach einer intravenösen einmaligen Injektion weist eine biexponentielle Kurve auf; die terminale Halbwertszeit beträgt 100–123 Min.

Die Ausscheidung scheint vorwiegend renal zu erfolgen.

Die mittlere Clearance-Rate von Proleukin bei Krebspatienten beträgt 155 bis 420 ml/min. Die beobachteten Serumspiegel sind proportional zur Proleukin-Dosis.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Eine mehrmalige intravenöse oder subkutane Verabreichung von Aldesleukin an Tiere hatte dosisabhängige pharmakologische Auswirkungen wie z.B. Lymphozytose, Eosinophilie, Anämie, extramedulläre Hämatopoese, Hepatosplenomegalie und lymphoide Hyperplasie, die vollständig oder teilweise reversibel waren.

Mutagenese und Karzinogenese: Es existieren keine Studien. Das Mutagenitäts- oder Karzinogenitätspotenzial wird in Anbetracht der Ähnlichkeit von Struktur und Funktion zwischen Aldesleukin und endogenem IL-2 als gering erachtet.

Reproduktionstoxikologie: Aldesleukin wurde nicht untersucht bezüglich Auswirkungen auf die Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung und die prä-und postnatale Entwicklung. Bei einer Studie an Ratten wurde eine erhöhte Embryolethalität festgestellt. Teratogenität wurde bei Ratten nicht beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Rekonstitutionen und Verdünnung in anderer als empfohlener Weise kann zu unvollständiger Verfügbarkeit der Bioaktivität und/oder zu biologisch inaktivem Protein führen. Der Gebrauch von bakteriostatischem Wasser für Injektionszwecke oder von 0,9%-iger Natriumchloridlösung sollte wegen erhöhter Aggregatbildung vermieden werden.

Der fertigen Infusionslösung dürfen keine anderen Arzneimittel zugesetzt und gleichzeitig verabreicht werden. Es wird empfohlen, keine Applikationsmaterialien zu verwenden, bei denen eine Filterung des Proleukins eingeschaltet wird, da Bioassays einen signifikanten Verlust von Aldesleukin durch Filtration aufzeigten.

Haltbarkeit

Proleukin darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Raumtemperatur 48 Stunden haltbar und die verdünnte Lösung 24 Stunden. Da das Präparat kein Konservierungsmittel enthält, sollte es jedoch so schnell wie möglich nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung verabreicht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel muss im Kühlschrank (2–8 °C) und für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden. Vor Licht schützen. In der Originalverpackung aufbewahren. Die gebrauchsfertige Lösung sowie die verdünnte Lösung können bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung und Verdünnung

Die Injektionsflasche enthält einen 20% Entnehmbarkeitszuschlag. Die Trockensubstanz wird mit 1,2 ml aqua ad iniectabilia aufgelöst. Da der Inhalt der Flasche unter Unterdruck steht, sollte das aqua ad iniectabilia vorsichtig gegen die Seitenwand gerichtet eingebracht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Danach vorsichtig schwenken, bis sich das Proleukin gelöst hat. Nicht schütteln.

Von dieser gebrauchsfertigen Lösung wird 1,0 ml (entsprechend 18× 106 IE Aldesleukin) entnommen. Die gesamte Tagesdosis von rekonstituiertem Aldesleukin sollte nach Bedarf in bis zu 500 ml einer 5% Glukose-Infusionslösung mit einem Zusatz von 0,1% Humanalbumin verdünnt werden und über 24 Stunden infundiert werden.

Herstellungsanweisung

Humanalbumin sollte vor Zugabe des rekonstituierten Aldesleukins zur Glukoselösung gegeben und mit ihr vermischt werden. Das Humanalbumin wird zum Schutz vor Verlust der Bioaktivität benötigt.

Proleukin enthält keine Konservierungsmittel, so dass es erforderlich ist, die Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen herzustellen.

Zulassungsnummer

50581 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Juni 2012.

Verwendung dieser Informationen

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