Synrelina Nasenspray 60 Dos

Synrelina Nasenspray 60 Dos

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nafarelin (D-Nal(2)6-LH-RH).

Hilfsstoffe: Sorbitolum (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Conserv.: Benzalkonii chloridum, Acidum aceticum glaciale, Aqua purificata.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Nasenspray enthält Nafarelin-Acetat-Lösung (entsprechend 2 mg/ml Nafarelin-Base) für 60 Einzeldosen zu 100 µl, entsprechend 200 µg Nafarelin-Base.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Synrelina ist indiziert bei der Behandlung der Endometriose und der damit verbundenen Schmerzen und Gewebsläsionen.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene tägliche Dosis von Synrelina beträgt 1 Sprühstoss (200 µg Nafarelin-Base) in ein Nasenloch am Morgen und ein Sprühstoss in das andere Nasenloch am Abend (Tagesdosis 400 µg). Mit der Behandlung sollte zwischen dem 2. und 4. Tag des Menstruationszyklus begonnen werden.

Als Behandlungsdauer werden 6 Monate empfohlen. Die Erfahrung bezüglich einer längeren Behandlungsdauer oder einer Wiederholung ist ungenügend.

Zur Reduktion unerwünschter Wirkungen (Östrogen­mangel­erscheinungen) wird eine Addback-Therapie empfohlen.

Die Tagesdosis von 400 µg dürfte nicht bei allen Patientinnen eine Amenorrhö hervorrufen. Für diese Patientinnen sollte die Dosis auf 600 oder 800 µg täglich erhöht werden. Diese Dosis sollte auf einen Sprühstoss pro Nasenloch (total 2 Sprühstösse) am Morgen und entsprechend am Abend verteilt werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder/Jugendliche: Nafarelin wurde ausschliesslich bei Patientinnen >18 Jahre untersucht. Bei Kindern und Jugendlichen ist Synrelina kontraindiziert.

Ältere Patienten: Nach der Menopause besteht keine Indikation für Synrelina.

Leber-/Niereninsuffizienz: Es liegen keine Daten bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor. Daher sind keine Dosierungsempfehlungen möglich.

Kontraindikationen

Synrelina darf nicht angewendet werden bei:

  • einer Überempfindlichkeit gegenüber LH-RH, agonistischen LH-RH-Analoga oder anderen Komponenten in Synrelina
  • nicht abgeklärten Vaginalblutungen
  • Jugendlichen unter 18 Jahren sowie während der Schwangerschaft oder der Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei regelmässiger Anwendung der empfohlenen Dosen hemmt Nafarelin die Ovulation.

Falls die Anwendung nicht regelmässig erfolgt und falls die Tagesdosis reduziert wird, kann eine Ovulation mit der Möglichkeit einer Konzeption eintreten. Den Patientinnen sollte daher zu nicht-hormonalen Kontrazeptionsmethoden geraten werden. Vor Beginn der Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschliessen.

Wird eine Patientin während einer Behandlung schwanger, so muss die Anwendung von Nafarelin unterbrochen werden. Die Patientin muss auf eine mögliche Gefahr für die fötale Entwicklung aufmerksam gemacht werden.

LH-RH-Analoga können zu einer Reduktion der Knochendichte führen. Nach 6-monatiger Behandlung mit Synrelina war die Knochendichte, gemessen mittels dualer Photon-Absorptiometrie (DPA), gegenüber Baseline um durchschnittlich 5.9% verringert. Es fand sich eine geringgradige Reduktion des Mineralgehaltes der Kompakta im Bereich des distalen Radius und des zweiten Metakarpus. Ausserdem wurde eine Rückbildung der Knochentrabekel der Wirbel um 8.7% sowie eine Verminderung der gesamten Wirbelsubstanz um 4.3% beobachtet.

Nach Therapieende kommt es zu einer weitgehenden Regeneration des Knochens. Eine erneute DPA-Messung 6 Monate nach Abschluss der Behandlung ergab Werte, welche noch um 1.4% unter den Baseline-Werten lagen.

Unter der Therapie mit Synrelina wurden, wie bei anderen LH-RH-Analoga, Ovarialzysten beobachtet, vor allem in Verbindung mit dem PCO-Syndrom und während der ersten 2 Monate der Behandlung. Meist kam es innerhalb von 4-6 Wochen zu einer spontanen Rückbildung. Jedoch kann ein Abbruch der Pharmakotherapie und/oder eine chirurgische Intervention notwendig werden.

In kontrollierten klinischen Studien kam es während der ersten 2 Monate einer Synrelina-Behandlung zu vaginalen Blutungen verschiedener Grade.

Die Anwendung von Synrelina kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Interaktionen

Es ist nicht anzunehmen, dass Nafarelin an pharmakokinetischen Interaktionen mit andern Arzneimitteln beteiligt ist, da die Verbindung hauptsächlich unter der Wirkung von Peptidasen und nicht von Cytochrom P-450 abhängigen Enzymen abgebaut wird. Ein weiterer Grund ist, dass Nafarelin nur zu 80% an Plasmaproteine (Albumin) gebunden wird und Arzneimittel-Interaktionen durch Verdrängung aus der Proteinbindung nicht zu erwarten sind.

Die Anwendung nasaler Dekongestantien 30 Min. vor der Verabreichung von Nafarelin führt zu einer verminderten Wirkstoffabsorption.

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien am Tier haben eine Schädigung des Fötus gezeigt. Erfahrungen bei Schwangeren existieren nicht. Da die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte überwiegen, ist Synrelina kontraindiziert für schwangere Frauen oder für Frauen, die schwanger werden könnten.

Da es keine Angaben über eine Nafarelin-Ausscheidung in die Muttermilch und mögliche Auswirkungen auf den Säugling gibt, darf Synrelina in der Stillzeit nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Nafarelin führt nach mehrwöchiger Anwendung zu einem Abfall des Serum-Östradiolspiegel auf Konzentrationen, wie sie normalerweise während der Menopause gemessen werden. Daher stellen Östrogenmangelsymptome die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen dar.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden unter einer Synrelina‑Therapie beobachtet.

Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000) und sehr selten (<1/10'000).

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. mit Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Dyspnoe oder Brustschmerz).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (11%).

Häufig: Gewichtsverlust.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Abnahme der Libido (21%), emotionale Labilität (21%).

Häufig: Schlaflosigkeit, Depression, Zunahme der Libido.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%).

Sehr selten: Migräne.

Augen

Sehr selten: Sehstörungen.

Herz/Gefässe

Sehr häufig: Hitzewallungen (90%).

Häufig: Blutdruckschwankungen.

Gelegentlich: Tachykardie.

Sehr selten: Palpitationen.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Reizung der Nasenschleimhaut (10%).

Haut

Sehr häufig: Akne (18%), Seborrhoe (11%).

Häufig: Hirsutismus.

Gelegentlich: Alopezie.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Muskelschmerzen (14%).

Gelegentlich: arthritische Symptome.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Austrocknung der Vagina (17%), Rückbildung der Brust (16%).

Häufig: uterine Blutungen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Ödeme (11%).

Häufig: Parästhesien.

Überdosierung

Im Falle einer akzidentiellen Einnahme von Synrelina wird der Wirkstoff Nafarelin im Gastrointestinaltrakt durch Peptidasen abgebaut und dadurch inaktiviert. Über Symptome bei nasaler Verabreichung höherer Dosen liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CA02

Nafarelin ist ein agonistisches Analogon des Gonadotropin-Releasing-Hormons (LH-RH). Als Einzeldosis verabreicht, stimuliert Nafarelin die Ausschüttung der hypophysären Gonadotropine, des Luteinisierungs-Hormons (LH) und des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) und führt zu einer erhöhten Steroidbildung im Ovar oder in den Testikeln. Nach mehrmaliger Verabreichung wird die Stimulation allmählich schwächer, und ab einer Behandlungsdauer von 3-4 Wochen führt die weitere tägliche Verabreichung zu einer Verminderung der Ausschüttung von hypophysärem Gonadotropin mit dem Ergebnis, dass die Steroidbildung in den Keimdrüsen unterdrückt und alle funktionellen und gewebe­spezifischen Eigenschaften, die in ihrem Fortbestand von den entsprechenden Steroiden abhängen, eingeschränkt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nafarelin wird nach intranasaler Verabreichung rasch in den systemischen Kreislauf absorbiert. Maximale Plasma-Konzentrationen werden innerhalb von 20 Minuten erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt durchschnittlich 2,8% der intranasal verabreichten Dosis (Schwankungsbreite 1,2-5,6%). Die Absorption von Nafarelin wird durch eine allfällig vorhandene Rhinitis nicht beeinträchtigt. Die Anwendung nasaler Dekongestantien 30 Minuten vor der Verabreichung von Nafarelin führt zu einer verminderten Wirkstoffabsorption.

Distribution

Nafarelin liegt im Plasma zu 78-84% proteingebunden vor, überwiegend an Albumin. Bei Ratten, denen C14-Nafarelin verabreicht wurde, wurden die höchsten Radioaktivitäten in Nieren, Leber und Eingeweiden, die niedrigsten im Hirn festgestellt. Bei trächtigen Kaninchen, die mit H³-Nafarelin behandelt wurden, wurde weniger als 1% der Radioaktivität in Uterus, Plazenta, Föten und Amnionsflüssigkeit nachgewiesen.

Es ist nicht bekannt, ob oder in welchem Umfang Nafarelin in der Muttermilch ausgeschieden wird.

Metabolismus

Die Hauptmetaboliten, die im menschlichen Urin vorgefunden wurden, wurden identifiziert und scheinen inaktiv zu sein.

Elimination

Nafarelin wird zu 44-56% mit dem Urin und zu 19-44% über die Faeces ausgeschieden.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Zur Untersuchung der akuten Toxizität wurde Nafarelin Mäusen, Ratten, Hunden und Affen subkutan, Ratten und Mäusen intraperitoneal sowie Ratten auch intramuskulär verabreicht (Dosisbereich 0 bis 500 μg/kg Körpergewicht). Die verabreichten Dosen führten bei keiner der behandelten Tierarten zum Tode. Pathologische bzw. histopathologische Veränderungen wurden nur bei der Ratte beobachtet. Die Befunde betrafen die Reproduktionsorgane (siehe auch Hinweise zur chronischen Toxizität).

Chronische Toxizität

Bei Untersuchungen zur subchronischen Toxizität an Kaninchen (intravenös), Affen (subkutan, nasal) und Hunden (intravenös, nasal) wurden keine toxischen Effekte beobachtet. Es kam zu Dysfunktion und Atrophie der männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane.

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Nafarelin an Ratten und Affen mit intramuskulärer Applikation verursachten keine toxischen Effekte. Die pharmakologisch-hormonelle Wirkung auf das männliche und weibliche Reproduktionssystem zeigte sich z.B. in Form einer Hyperplasie der Leydigzellen. Die Befunde waren teilweise reversibel.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

In Langzeitstudien an Nagetieren (Maus, Ratte) bei parenteraler Applikation von Nafarelin wurden, wie auch bei anderen GnRH-Agonisten, Hyperplasien und Neoplasien der endokrinen Organe, einschliesslich des Hypophysenvorderlappens (Adenome und Karzinome), beobachtet. Tumore der Pankreasinselzellen, des Nebennierenrindenmarks, der Testes und Ovarien wurden nur in Langzeituntersuchungen bei Ratten beobachtet. Es wurde keine Metastasierung dieser Tumore beobachtet. In Untersuchungen an Affen, mit einer Dauer über ein Jahr mit hohen Dosen von Nafarelin, wurden keine Tumorentwicklung oder Gewebeproliferationen beobachtet.

Ausreichende Untersuchungen ergaben für Nafarelin keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität

Die umfassenden Fertilitäts- und Teratogenitätsprüfungen zeigten Wirkungen, wie sie von GnRH-Agonisten erwartet werden können.

Bei intramuskulärer Verabreichung an Ratten vom 6. bis 15. Tag der Trächtigkeit in Dosen von 0.4; 1.6 und 6.4 μg/kg Körpergewicht/Tag (entspricht bis zum 10fachen der empfohlenen Dosierung) zeigten 4 von 80 Feten in der Gruppe mit der höchsten Dosierung Anomalien, die jedoch bei einer Wiederholung der Studie nicht zu beobachten waren. Weitere Studien mit Mäusen und Kaninchen ergaben ebenfalls keine Hinweise für eine Zunahme fetaler Anomalien. Bei Ratten waren eine dosisabhängige Zunahme der fetalen Mortalität und in der Gruppe mit der höchsten Dosierung ferner eine Abnahme im Gewicht der Feten zu beobachten. Der Einfluss auf die Reproduktionsfunktion war reversibel nach Abbruch einer sechsmonatigen Behandlung.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die hypophysär-gonadale Achse wird durch die Anwendung therapeutischer Dosen von Nafarelin gehemmt. Vier bis acht Wochen nach Therapieende funktioniert dieses System in der Regel wieder normal. Es ist daher zu beachten, dass diagnostische Tests der Hypophysen-Gonaden-Funktion während und bis zu 4 bis 8 Wochen nach Ende der Behandlung mit Nafarelin beeinträchtigt werden könnten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Aufrecht, vor Licht geschützt und nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nach dem Öffnen nicht länger als 30 Tage zu verwenden.

Hinweise für die Handhabung

Patientinnen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass nach 30 Tagen Gebrauch der Flasche (entspr. 60 Sprühstössen) mit einem ungenügenden Synrelina-Gehalt/Spraystoss zu rechnen ist.

Zulassungsnummer

51442 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

April 2012.

LLD V006

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