Trialix Tabl 100 Stk

Trialix Tabl 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ramipril und Piretanid.

Hilfsstoffe: Quellstärke, mikrokristalline Cellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette (mit Bruchrille) enthält 5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Hypertonie, wenn eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach erwünschtem Blutdruck und Verträglichkeit im Einzelfall. Die Dauer der Behandlung mit Trialix bestimmt der Arzt.

Die übliche Anfangsdosierung beträgt ½ Tablette täglich.

Wenn nötig, kann die Dosis im Abstand von jeweils 2 bis 3 Wochen gesteigert werden. Mit einer Tablette Trialix täglich wird der Blutdruck in den meisten Fällen ausreichend gesenkt.

Maximale Tagesdosis: 2 Tabletten.

Bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind, ist zu erwägen, dieses wenigstens 2-3 Tage oder (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) länger vor Beginn der Behandlung mit Trialix abzusetzen oder zumindest in der Dosis zu verringern.

Ist ein Absetzen nicht möglich, so wird empfohlen, das Diuretikum zunächst mit der niedrigstmöglichen Ramipril-Dosierung (1,25 mg täglich) frei zu kombinieren und anschliessend auf eine Anfangsdosis von nicht mehr als ½ Tablette Trialix umzustellen.

Üblicherweise ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

(Siehe auch «Kontraindikationen».)

Kinder und Jugendliche

Trialix wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche und ältere Patienten

Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten). Die Erhaltungsdosis beträgt ½ Tablette Trialix, die Maximaldosis 1 Tablette Trialix täglich.

Falls der Blutdruck auf die Kombination unzureichend anspricht, darf die Dosierung von Trialix nicht erhöht werden, sondern die erforderliche Erhaltungsdosis ist durch eine erneute Dosierung mit der freien Kombination herauszufinden.

Korrekte Art der Einnahme

Trialix Tabletten sind unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit (etwa einem ½ Glas Wasser) einzunehmen. Die Einnahme kann vor, während oder nach einer Mahlzeit erfolgen.

Grundsätzlich wird empfohlen, die verordnete Tagesdosis morgens auf einmal einzunehmen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Ramipril, einen anderen ACE-Hemmer, Piretanid, Sulfonamidderivate oder andere enthaltene Hilfsstoffe.

Hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere). Klinisch relevante Elektrolytstörungen (z.B. Hypokaliämie, Hyponatriämie), die sich durch die Behandlung mit Trialix verschlechtern können, und Flüssigkeitsmangel (Gefahr eines lebensbedrohlichen Blutdruckabfalls, Nierenversagens und einer Verstärkung der Elektrolytstörungen). Schwere Störungen der Leberfunktion (Gefahr von Störungen des Flüssigkeits- und Salzhaushaltes).

Trialix ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei Patienten, bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein Angioödem entwickelt hatte.

Zum Einsatz von Trialix bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) sowie bei Dialysepatienten liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporalen Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrylonitril) und LDL-Apheresen mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).

Einnahme von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Diabetikern (Typ 1 und Typ 2) oder Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m2).

Kombination mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.

Trialix darf in der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit Trialix erfordert regelmässige ärztliche Kontrolle.

Trialix stellt keine Behandlung der Wahl für primären Hyperaldosteronismus dar.

Von der Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Kombination von Trialix mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) oder mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln wird abgeraten, da hierdurch im Vergleich zu einer Monotherapie insbesondere bei Patienten, die mit einer Behandlung beginnen une einen normalen bis hohen Blutdruck haben, das Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie sowie für Veränderungen der Nierenfunktion (bis hin zur akuten Niereninsuffizienz) steigt. Wenn die Therapie mit einer Doppelblockade jedoch als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

Die Anwendung von Trialix in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m2) leiden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Hyperstimuliertes Renin-Angiotensin-System

Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosis oder eine erste Dosiserhöhung muss durch eine enge Blutdrucküberwachung solange begleitet werden bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist. Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems kann bei folgenden Patienten erwartet werden:

Patienten mit schwerer, insbesondere maligner Hypertonie, Patienten mit begleitender, insbesondere schwerer Herzinsuffizienz, Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Mitralklappen- oder Aortenklappenstenose), Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen oder entwickeln könnten (z.B. infolge unzureichender Flüssigkeits- oder Kochsalzzufuhr oder z.B. infolge Durchfalls, Erbrechens oder bei zu starkem Schwitzen, wenn Salz und Flüssigkeit nicht ausreichend ersetzt werden), Patienten mit vorbestehender Diuretika-Therapie, Patienten mit einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose (ein Abbruch der Diuretikabehandlung kann erforderlich werden).

Patienten mit einem erhöhten Risiko infolge eines ausgeprägten Blutdruckabfalls

Eine besonders sorgfältige Überwachung zu Beginn der Behandlung ist auch erforderlich bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (z.B. bei hämodynamisch relevanten Koronarstenosen oder cerebrovaskulären Stenosen).

Um das Ausmass einer akuten Blutdrucksenkung erfassen und nötigenfalls Gegen­massnahmen treffen zu können, muss im Allgemeinen nach Gabe der ersten Dosis und jeder ersten erhöhten Dosis von Trialix der Blutdruck solange kontrolliert werden, bis keine weitere bedeutsame akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Bei schwerer begleitender Herzinsuffizienz und maligner Hypertonie sollte der Therapiebeginn sowie jede Dosisanpassung stationär erfolgen.

Ein zu starker Blutdruckabfall kann eine Flachlagerung des Patienten mit Anheben der Beine, Flüssigkeits- oder Volumenersatz sowie weitere Massnahmen erfordern.

Chirurgie/Anästhesie

Im Zusammenhang mit einer Anästhesie (Vollnarkose oder Regionalanästhesie) oder Blut- und Volumenverlusten (z.B. während eines operativen Eingriffs) muss bei der Beurteilung und Behandlung von hypotensiven Reaktionen und Hypovolämie berücksichtigt werden, dass infolge der ACE-Hemmung Angiotensin-II-Bildung und Aldosteronausschüttung reduziert sind. Dies bedeutet auch, dass die Kompensationsfähigkeit des Flüssigkeits- und Volumenhaushalts eingeschränkt sein kann. Als vorbeugende und Gegenmassnahme kommt z.B. eine Erhöhung des Plasmavolumens in Betracht. Auch die Gabe von Angiotensin II ist in Erwägung zu ziehen.

Nierenfunktion

Es wird empfohlen, besonders in den Anfangswochen der Behandlung die Nierenfunktion zu überwachen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulärer Erkrankung (z.B. hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose oder unilateraler, hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose), vorbestehender Nieren­funktionsstörung und bei nierentransplantierten Patienten ist eine besonders sorgfältige Überwachung (vorzugsweise in der Klinik) im Hinblick auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion erforderlich.

Laborwerte

Es wird empfohlen, Serum-Natrium, -Kalium, -Calcium, -Kreatinin, -Harnsäure und Blutzuckerwerte regelmässig zu überwachen. Bei Nierenfunktionsstörungen oder gleichzeitiger Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika (wie z.B. Spironolacton) sowie mit Kaliumsalzen sind engmaschige Kalium-Kontrollen erforderlich.

Kontrollierte Studien mit Trialix zeigten, dass Ramipril die kaliuretische Wirkung von Piretanid reduziert. Die natriuretische Wirkung von Piretanid wird durch Ramipril verstärkt.

Leukopenie/Thrombozytopenie

Um mögliche Leukopenien erkennen zu können, werden Kontrollen des weissen Blutbildes empfohlen; häufigere Kontrollen werden in der Anfangsphase der Therapie sowie bei den unter «Unerwünschte Wirkungen» genannten Risikogruppen empfohlen.

Treten mögliche Zeichen einer Leukopenie-bedingten Abwehrschwäche (z.B. Fieber, Lymphknotenschwellungen, Tonsilitis) oder einer Thrombozytopenie-bedingten Blutungsneigung (z.B. Petechien, Purpura, schwer stillbares Zahnfleischbluten) auf, so ist Trialix abzusetzen.

Angioödem

Ein Angioödem (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen») kann lebensbedrohlich werden und Notfallmassnahmen erfordern. Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer muss unverzüglich abgebrochen werden. Ein Angioödem kann Gesicht, Zunge, Lippe, Stimmapparat und den Kehlkopf mit einbeziehen.

Auch intestinale Angioödeme sind unter ACE-Hemmern beobachtet worden.

Anaphylaktische Reaktionen während Hymenoptera-Desensibilisierung

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie während der Desensibilisierung mit Insektengift lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In diesem Fall darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktoiden Reaktionen kommen.

Interaktionen

Kontraindizierte und nicht empfohlene Kombinationen

Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe unter «Kontraindikationen»).

Zu berücksichtigen ist, dass die Ototoxizität von Aminoglykosid-Antibiotika bei gleichzeitiger Anwendung von Piretanid erhöht werden kann. Dabei auftretende Hörstörungen können irreversibel sein. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung vitalen Indikationen vorbehalten bleiben.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze und alle anderen Arzneimittel, die die Kaliämie verstärken können, verstärken das Risiko einer Hyperkaliämie, die bisweilen schwerwiegend sein kann. Gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsalzen oder mit Arzneimitteln, die das Risiko einer Hyperkaliämie verstärken, erfordert eine enge Überwachung des Serumkaliumspiegels.

Die Kombination von Trialix mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes oder mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Ebenfalls wird bei anderen Patientenkategorien davon abgeraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Die Kombination von Trialix mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Kombinationen unter Vorsichtsmassnahmen oder besonderer Aufmerksamkeit

Gefässverengende Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von Trialix beeinträchtigen; eine engmaschige Blutdruckkontrolle wird empfohlen.

Die Kombination von Trialix mit Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika) kann die blutdrucksenkende Wirkung potenzieren (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Vermehrte Kochsalzzufuhr mit der Nahrung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Trialix vermindern.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden, Carbenoxolon, anderen kaliuretischen Substanzen, längerem Gebrauch von Laxantien sowie bei Genuss von grösseren Mengen Lakritze kann es zu einer Hypokaliämie kommen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Indomethacin und Acetylsalicylsäure) können die antihypertensive Wirkung abschwächen und zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels und zu einem akuten Nierenversagen führen. Die Wirkung und Toxizität von Salicylaten kann verstärkt werden.

Heparin verstärkt das Risiko einer Hyperkaliämie.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden ist zu beachten, dass eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie die Toxizität der Digitalispräparate verstärkt.

Die Ausscheidung von Lithiumsalzen wird vermindert. Dies kann zu einer Verstärkung kardio- und neurotoxischer Effekte führen. Die gleichzeitige Einnahme von Trialix und Lithiumsalzen sollte daher vermieden werden. Falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen, muss der Lithiumspiegel im Serum sorgfältig überwacht werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung kann durch Probenecid abgeschwächt werden.

Piretanid kann die Wirkung von Antidiabetika abschwächen. Bei Ramipril und Antidiabetika besteht die Möglichkeit einer verstärkten Blutzuckersenkung. Es wird vermutet, dass ACE-Hemmer die Insulinsensitivität des Gewebes erhöhen. Diabetiker müssen daher auf das mögliche Auftreten von hypoglykämischen Reaktionen hingewiesen und besonders in der Anfangsphase einer Kombination entsprechend überwacht werden.

Piretanid kann die Wirkung von kurarehaltigen Muskelrelaxantien verstärken.

Piretanid kann die toxischen Effekte nephrotoxischer Antibiotika verstärken.

Bei Patienten, die Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere blutbildverändernde Substanzen einnehmen, können Blutbildveränderungen auftreten.

Ramipril kann die Wirkung von Alkohol verstärken.

Piretanid kann die Wirkung von Katecholaminen abschwächen.

Desensibilisierungstherapie: Die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktischen Reaktionen auf Insektengift und deren Schweregrad ist unter ACE-Hemmung erhöht.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Vildagliptin behandelt wurden, kam es zu einem verstärkten Auftreten von Angioödemen.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und mTOR-Hemmern (mTor: Ziel des Rapamycins bei Säugetieren) behandelt wurden, kam es zu einem verstärkten Auftreten von Angioödemen.

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NEP-Hemmern (neutrale Endopeptidase), z.B. Racecadotril, das potenzielle Risiko von Angioödemen erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien zu ACE-Hemmern bei Tieren oder Menschen haben eine Schädigung des Fetus gezeigt. Trialix darf in der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden.

Eine Einnahme von Ramipril im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildungen im Gesicht und am Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Fetus steht. Alle Neugeborenen müssen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.

Vor Beginn der Behandlung mit Trialix ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Eine Schwangerschaft muss vermieden werden, wenn bei ihrem Eintritt nicht auf eine andere Therapieform (ohne ACE-Hemmer und Diuretika) umgestellt werden kann.

Ist eine Schwangerschaft beabsichtigt, so muss die Behandlung der Hypertonie mit ACE-Hemmern enthaltenden Arzneimitteln beendet, d.h. durch eine andere Behandlungsform ersetzt werden.

Stillzeit:

Bei Tieren wird Ramipril in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Ramipril in die Muttermilch von stillenden Frauen ausgeschieden wird.Von Piretanid ist bekannt, dass es die Laktation hemmen kann. Trialix sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Bei den unerwünschten Wirkungen handelt es sich um das für Ramipril und Piretanid bereits bekannte Spektrum.

Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen wurde wie folgt klassifiziert:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1,000 bis <1/100); selten (≥1/10,000 bis <1/1,000); sehr selten (<1/10,000), unbekannt (lässt sich anhand verfügbarer Daten nicht abschätzen). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen geordnet nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Ramipril:

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie.

Selten: herabgesetzte Leukozytenzahl (einschliesslich Neutropenie oder Agranulozytose), herabgesetzte Erythrozytenzahl, herabgesetzte Hämoglobinwerte, herabgesetzte Thrombozytenzahl.

Unbekannte Häufigkeit: Knochenmarkinsuffizienz, Panzytopenie, hämolytische Anämie.

Störungen des Immunsystems

Unbekannte Häufigkeit: anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (Häufigkeit schwerer anaphylaktischer und anaphylaktoider Reaktionen auf Insektengift im Falle von ACE-Hemmung erhöht), antinukleäre Antikörper erhöht.

Endokrine Störungen:

Unbekannte Häufigkeit: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: erhöhte Kaliumspiegel im Blut.

Gelegentlich: Anorexie, Appetitverlust.

Unbekannte Häufigkeit: herabgesetzte Natriumspiegel im Blut.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: depressive Stimmung, Angstzustand, Nervosität, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen einschliesslich Somnolenz.

Selten: Verwirrtheit.

Unbekannte Häufigkeit: Aufmerksamkeitsstörungen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Ageusie, Dysgeusie.

Selten: Tremor, Gleichgewichtsstörungen.

Unbekannte Häufigkeit: Hirnischämie einschliesslich Schlaganfall und transiente ischämische Attacke, Beeinträchtigung der psychomotorischen Fähigkeiten (beeinträchtigtes Reaktionsvermögen), brennendes Gefühl, Parosmie.

Augenstörungen

Gelegentlich: Sehstörungen einschliesslich Verschwommensehen.

Selten: Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten: Beeinträchtigung des Hörvermögens, Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Herzischämie einschliesslich Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Palpitationen, peripheres Ödem.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypotonie, verminderter orthostatischer Blutdruck (Störung der orthostatischen Regulation), Synkope.

Gelegentlich: Flush.

Selten: Gefässstenosen, Minderdurchblutung (Verschlimmerung von Durchblutungsstörungen), Vaskulitis.

Unbekannte Häufigkeit: Raynaud-Syndrom.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: unproduktiver Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe.

Gelegentlich: Bronchospasmen einschliesslich verschlimmertes Asthma, verstopfte Nase.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: entzündliche Reaktionen des Magen-Darm-Trakts, Verdauungsstörungen, Bauchbeschwerden, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Pankreatitis (in sehr seltenen Fällen wurde bei ACE-Hemmern von einem tödlichem Ausgang berichtet), erhöhte Pankreasenzyme, Angioödem des Dünndarms, Oberbauchschmerzen einschliesslich Gastritis, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Selten: Glossitis.

Unbekannte Häufigkeit: Stomatitis aphtosa (entzündliche Reaktion der Mundschleimhaut).

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: Leberenzyme und/oder konjugiertes Bilirubin erhöht.

Selten: Cholestaseikterus, Leberzellschädigung.

Unbekannte Häufigkeit: akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatitis (sehr selten mit tödlichem Ausgang).

Funktionsstörungen der Haut und Unterhaut

Häufig: Ausschlag, insbesondere makulopapulös.

Gelegentlich: Angioödem (kann lebensbedrohlich werden, schwerer Verlauf selten, kann tödliche Atemwegsobstruktionen verursachen), Juckreiz, Hyperhidrose.

Selten: exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse.

Sehr selten: Lichtempfindlichkeitsreaktionen.

Unbekannte Häufigkeit: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme Dermatitis, pemphigoides oder lichenoides Exanthem bzw. Enanthem, Alopezie.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: Muskelspasmen, Myalgie.

Gelegentlich: Arthralgie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen, erhöhte Urinausscheidung, Verschlimmerung einer vorbestehenden Proteinurie, erhöhte Harnstoffspiegel im Blut, erhöhte Kreatininspiegel im Blut.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: transiente erektile Dysfunktion, verminderte Libido.

Unbekannte Häufigkeit: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Brustschmerzen, Müdigkeit.

Gelegentlich: Fieber.

Selten: Asthenie.

Piretanid

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Haemokonzentration.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erhöhung des Cholesterol- bzw. Triglyceridspiegels im Serum; Ausbildung oder Verstärkung einer metabolischen Alkalose; verstärkte Ausscheidung von Kalzium und Magnesium; herabgesetzte Kaliumspiegel; erhöhte Harnstoffspiegel im Blut, herabgesetzte Glukosetoleranz; verstärkter Durst.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Muskelschwäche, Tetanie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Blasenentleerungsstörung; Flüssigkeitsmangel.

Überdosierung

Zu den möglichen Symptomen einer Überdosierung gehören: anhaltende Diurese, übermässige periphere Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und Schock, Nierenversagen, Elektrolytstörungen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, zerebrale Krampfanfälle, Paresen, paralytischer Ileus.

Bei Patienten mit Behinderung des Urinabflusses (z.B. bei Prostatahyperplasie) kann es durch eine plötzlich einsetzende Harnflut zur Harnsperre mit akuter Blasenüberdehnung kommen.

Die Therapie richtet sich nach Art und Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben Massnahmen, die der Elimination von noch nicht resorbiertem Ramipril dienen (wie z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbantien und Natriumsulfat, möglichst innerhalb der 1. halben Stunde), müssen die Vital- und Organfunktionen unter intensivmedizinischen Bedingungen überwacht und nötigenfalls gesichert werden. Die Überwachung muss auch engmaschige Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Base-Haushaltes umfassen.

Bei Hypotonie kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Gabe von α1-adrenergen Agonisten oder, falls verfügbar, Angiotensin II (Angiotensinamid) erwogen werden.

Es liegen keine Erfahrungen zur Effektivität von forcierter Diurese, Änderungen des Urin-pH, einer Dialyse oder Hämofiltration zwecks Beschleunigung der Elimination von Ramiprilat vor. Wird dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen, siehe auch unter «Kontraindikationen».

Piretanid ist kaum dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ramipril ist ein Inhibitor des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE), der als «prodrug» vorliegt und in der Leber in die aktive Form Ramiprilat umgewandelt wird. Ramiprilat hemmt das ACE und somit die Umwandlung von Angiotensin I in das vasokonstriktorisch wirksame Angiotensin II und den Abbau des vasodilatorisch wirksamen Bradykinins.

Piretanid ist ein Schleifendiuretikum. Es hemmt die tubuläre Reabsorption von Natrium- und Chloridionen sowie Wasser im dicken aufsteigenden Schenkel der Henleschen Schleife.

Klinische Wirksamkeit

In kontrollierten Studien konnte eine synergistisch blutdrucksenkende Wirkung der beiden Komponenten von über 24 Stunden bewiesen werden. Die Wirkungen auf das RAA-System ergänzen sich. Die Kombinationsbehandlung hat den Vorteil, dass niedrigere Ramipril-Dosen eingesetzt werden können. Die Ansprechrate kann gegenüber der Behandlung mit den Einzelkomponenten erhöht werden.

Pharmakokinetik

Ramipril

Absorption

Die Absorption von Ramipril aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.

Ramipril wird vorwiegend in der Leber durch Esterasen zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Disäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2-4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.

Distribution

Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ca. am 4. Behandlungstag erreicht.

Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter.

Die Serum-Proteinbindung beträgt bei Ramipril ca. 73% und bei Ramiprilat ca. 56%.

Metabolismus

Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im weiteren abgebaut zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester. Ramiprilat wird glucuroniert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Rampiril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Rampiril konnte ca. 50-60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal eliminierte Anteil ca. 30-50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seine Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80-90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat Metaboliten identifiziert werden.

Die effektive Halbwertszeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt nach Mehrfachgabe 13–17 Stunden. Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertszeit beläuft sich auf 3 Stunden. Die terminale Eliminationsphase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen dauert ungefähr 4–5 Tage. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1× tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr am vierten Tag Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat.

Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertszeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach 2-wöchiger Behandlung mit 1× 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden.

Leberinsuffizienz

Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Ausscheidung von Ramiprilat (s. auch unter «Kontraindikationen»). Sonst konnten keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik festgestellt werden.

Bei älteren Patienten (65-76 J.) war die Ramipril- und Ramiprilat-Kinetik derjenigen junger, gesunder Probanden vergleichbar.

Piretanid

Absorption

Piretanid wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Die maximale Serum-Konzentration ist etwa 1 Stunde nach Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 80-90%.

Distribution

Die Serumproteinbindung beträgt etwa 90%.

Metabolismus

Piretanid wird überwiegend unverändert ausgeschieden.

Es werden wenige hydroxylierte Metabolite als Konjugate in Urin und Faeces gefunden, Hauptmetabolit ist dabei ein Gamma-Aminobutanolderivat des Piretanids.

Elimination

Die Ausscheidung von Piretanid und seinen Metaboliten erfolgt hauptsächlich durch die Nieren. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden 40-70% einer Dosis im Urin gefunden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1-1,7 Stunden.

Kombination

Bei gleichzeitiger Gabe von Ramipril und Piretanid wurde ein Anstieg der maximalen Konzentration sowie der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Ramipril und Ramiprilat beobachtet. Die wiedergefundene Menge von Ramiprilat im Urin war erhöht, die wiedergefundene Gesamtmenge von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin blieb jedoch unverändert.

Die maximale Serumkonzentration von Piretanid war bei gleichzeitiger Gabe von Ramipril leicht erniedrigt, unbeeinflusst blieben jedoch die Fläche unter der Kurve, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration sowie die Eliminationshalbwertszeit.

Die beschriebene Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Gabe beider Substanzen führte zu keiner Beeinflussung der pharmakodynamischen Effekte von Ramipril und Piretanid.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Halbwertszeit von Piretanid wird auf etwa 9 Stunden verlängert.

Leberinsuffizienz

Die Resorption von Piretanid ist bei Leberinsuffizienz mit Ascites verzögert. Sonst konnten keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik festgestellt werden.

Präklinische Daten

Ramipril

In chronischen Toxizitätsstudien wurden Blutbildveränderungen sowie eine Elektrolytverschiebung bei allen Spezies gefunden, inklusive Affen.

Mutagenität/Karzinogenität

Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine neoplastischen Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen an mehreren Systemen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz.

Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung).

Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet. Im Tierversuch ging Ramipril in die Milch über.

Piretanid

Mutagenität/Karzinogenität

Keine der an Mäusen und Ratten durchgeführten Untersuchungen zeigte einen Hinweis auf eine etwaige Kanzerogenität von Piretanid. Mutagenitätsuntersuchungen an mehreren Systemen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxizitätsstudien an Ratten, Mäusen und Kaninchen nach oraler und intravenöser Verabreichung von Piretanid zeigten keine Beeinflussung der Fertilität, der Gravidität und der fetalen und postnatalen Entwicklung.

Kombination

Es ergaben sich keine Hinweise auf eine toxikologische Interaktion von Ramipril und Piretanid im Sinne einer Potenzierung der Effekte.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen an Ratten und Kaninchen zeigten, dass die Kombination etwas toxischer ist als die Einzelkomponenten, ein Hinweis auf teratogene Effekte ergab sich jedoch nicht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis an dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Trialix-Tabletten vor Licht geschützt in der Originalpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

52941 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

September 2016.

Verwendung dieser Informationen

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