Zovirax Filmtabl 200 Mg 25 Stk

Zovirax Filmtabl 200 Mg 25 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aciclovirum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Excip. pro compresso obducto.

Suspension: Conserv.: E 216 (Propylparaben), E 218 (Methylparaben), Aromatica: Vanillinum et alia (Orange), Excip. ad suspensionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Suspendierbare Filmtabletten zu 200 mg, 400 mg und 800 mg.

Suspension zu 400 mg/5 mL.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Herpes simplex 1- und 2-Virus Infektionen

  • Haut- und Schleimhautinfektionen, besonders primärer und rezidivierender Herpes genitalis und Herpes labialis.
  • Herpes simplex Enzephalitis.
  • Prophylaxe von Herpes simplex-Infektionen bei Immunsuppression.
  • Suppression von rezidivierenden Herpes simplex-Infektionen (besonders Herpes genitalis) bei Immunkompetenten, die anders ungenügend beeinflusst werden können und häufige und länger dauernde Beschwerden verursachen.
  • Herpes simplex Keratitis.

Herpes-Varizella-zoster-Virus Infektionen

Herpes zoster-Infekte (Therapiebeginn so früh wie möglich, d.h. innerhalb 72 Stunden) bei Immunkompetenten, vor allem aber bei Immunsupprimierten, bei disseminierten Formen und Zoster ophthalmicus.

Eine positive Beeinflussung der postherpetischen Neuralgie (PHN) ist zurzeit ungenügend belegt.

Dosierung/Anwendung

Ein frühzeitiger Therapiebeginn, eventuell schon im Prodromalstadium ist vorteilhaft.

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Herpes simplex, Herpes genitalis, mukokutane Infekte (Immunkompetente und normale Nierenfunktion):

5× 200 mg täglich alle 4 h (8 h Nachtpause).

Dauer der Behandlung: 5 Tage und mehr.

Antivirale Suppression bei rezidivierendem Herpes:

4× 200 mg täglich oder 2× 400 mg täglich.

Manchmal kann auch eine Dosis von 200 mg 3× täglich oder sogar 2× täglich genügen. (Ein periodischer Unterbruch nach 6-12 Monaten Therapie ist empfehlenswert.)

Prophylaxe von Herpes simplex bei Immungeschädigten:

4× 200 mg täglich.

In schweren Fällen (z.B. nach Knochenmarktransplantation) oder bei gestörter Resorption:

4× 400 mg täglich oder i.v. Therapie.

Dauer: Zeitspanne des Infektionsrisikos.

Varizellen und Herpes zoster:

5× 800 mg täglich über 7 Tage.

Bei Immungeschädigten ist die i.v.-Applikation vorzuziehen (siehe separate Fachinformation).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder

Herpes simplex und Prophylaxe bei Immungeschädigten:

>2 Jahre: Erwachsenendosis.

<2 Jahre: ½ Erwachsenendosis.

Neugeborene: siehe i.v.

Es gibt noch keine Daten zur antiviralen Suppressionsbehandlung bei immunkompetenten Kindern, auch nicht zur Behandlung des Herpes zoster.

Die wenigen vorhandenen Daten lassen annehmen, dass schwer immunsupprimierte Kinder, die älter als zwei Jahre sind, die Erwachsenendosis erhalten sollten.

Ältere Patienten

Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion muss bei älteren Patienten berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. «Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion»).

Bei älteren Patienten, die hohe Zovirax-Dosen einnehmen, muss speziell auf genügende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei der Verabreichung von Aciclovir an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr muss geachtet werden.

Beim Dosierungsschema 5× 200 mg/Tag ist eine Dosisanpassung nur bei schwerer Nierenfunktionsstörung nötig, nämlich:

Kreatinin-Clearance(mL/min)Dosis(mg)Dosierungsintervall(h)
<1020012

Beim Dosierungsschema mit 5× 800 mg/Tag ist eine Dosisanpassung nötig bei:

Kreatinin-Clearance(mL/min)Dosis(mg)Dosierungsintervall(h)
10-258008
<1080012

Es handelt sich hier um Maximaldosen. Aufgrund der interindividuell stark variierenden Plasmaspiegel, muss unter Umständen bei einzelnen Patienten tiefer dosiert werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit schwerer, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Am Computermodell durchgeführte Untersuchungen zeigen, dass nach einer «loading dose» von 400 mg eine Erhaltungsdosis von 2× 200 mg genügt, um vergleichbare therapeutische Plasmaspiegel aufrechtzuerhalten.

Hinweis zur Anwendung

Zovirax Suspension kann mit einem gleich grossen Volumen von Sirup oder Sorbitollösung verdünnt werden. Das verdünnte Produkt ist bei 25 °C 4 Wochen haltbar; besser ist jedoch, die Verdünnung bei Bedarf frisch herzustellen.

Die Filmtabletten Zovirax können entweder mit etwas Wasser ganz geschluckt oder in mindestens 50 mL Wasser suspendiert und getrunken werden.

Kontraindikationen

Zovirax ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir, Valaciclovir oder gegenüber einem in Zovirax (Filmtabletten oder Suspension) enthaltenen Hilfsstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und älteren Patienten: Aciclovir wird renal ausgeschieden, daher muss die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nierenfunktionsstörungen, die Notwendigkeit einer Dosisreduktion sollte in dieser Patientengruppe deshalb berücksichtigt werden. Sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie auch bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von neurologischen Störungen, sie sollten daher engmaschig auf Anzeichen für derartige unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In den gemeldeten Fällen waren die Störungen im Allgemeinen reversibel nach Absetzen der Behandlung (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Hydratationszustand: Es ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten, insbesondere bei Patienten, denen hohe perorale Dosen Aciclovir verabreicht werden.

Patienten sollten auf die Möglichkeit einer Virusübertragung, besonders bei frischen Läsionen, aufmerksam gemacht werden.

Da Herpes genitalis eine sexuell übertragbare Krankheit ist, sollen Patienten/-innen angewiesen werden, jeglichen Sexualkontakt zu vermeiden, solange sichtbare Läsionen erkennbar sind.

Interaktionen

Aciclovir wird vorwiegend durch aktive tubuläre Sekretion unverändert über die Nieren ausgeschieden. Gleichzeitig verabreichte Medikamente, die mit diesem Mechanismus konkurrieren, können einen Anstieg der Plasmaspiegel von Aciclovir bewirken. Probenecid und Cimetidin bewirken über diesen Mechanismus eine Erhöhung der AUC und eine Abnahme der renalen Clearance von Aciclovir. Analog wurde eine Erhöhung der AUC von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat mofetil, einem Immunsuppressivum, das bei Transplantationen eingesetzt wird, bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente festgestellt. Aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Aciclovir ist eine Anpassung der Dosierung jedoch nicht erforderlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ein Schwangerschaftsregister hat die Geburten von Frauen (basierend auf freiwilliger Angabe) dokumentiert, die mit Aciclovir behandelt wurden. Es wurde keine erhöhte Anzahl von Geburtsdefekten und von einzelnen Anomalien festgestellt, verglichen mit der Allgemeinbevölkerung. Bei 1082 Geburten wurden 28 Missbildungen beobachtet für die weder ein gleich bleibendes Muster noch eine gemeinsame Ursache anzunehmen ist. Trotzdem sind i.v. und orale Therapie während der Schwangerschaft nur angezeigt, wenn dies eindeutig erforderlich ist (vgl. auch «Präklinische Daten»).

Fertilität

Es gibt bis jetzt keine Daten über die Auswirkung von oral verabreichtem Zovirax auf die weibliche Fertilität.

Bei Männern mit normaler Spermienzahl konnten nach chronischer Verabreichung von Aciclovir keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Zahl, die Morphologie und die Motilität der Spermien nachgewiesen werden.

Stillzeit

Nach einer peroralen Dosierung von 200 mg 5× täglich wurden Aciclovir-Konzentrationen in der Muttermilch gefunden, die 0,6-4,1-mal dem Plasmaspiegel entsprechen. Diese Konzentrationen würden den Säugling einer Dosis bis zu 0,3 mg/kg täglich aussetzen. Deshalb sollte Zovirax während der Stillzeit nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Zovirax auf die Fähigkeit Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen durchgeführt. Aufgrund von zentralnervösen Nebenwirkungen unter Zovirax kann ein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht ausgeschlossen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000; <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Blut und Lymphsystem

Sehr selten: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie.

Systemische Überempfindlichkeitsreaktionen

Selten: Lebensbedrohliche Anaphylaxie, Fieber, Angioödeme.

Psychiatrische Störungen und Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%).

Häufig: Schwindel.

Sehr selten: Agitiertheit, Verwirrtheit, Tremor, Ataxie, Dysarthrie, Halluzinationen, psychotische Symptome, Konvulsionen, Somnolenz, Enzephalopathie (inkl. toxische Enzephalopathie), Koma.

Neben einzelnen fatalen Fällen waren diese Ereignisse überwiegend reversibel und wurden gewöhnlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten mit anderen prädisponierenden Faktoren, wie z.B. hohes Alter ohne vorbestehende Niereninsuffizienz, beobachtet. Therapeutisch wurde häufig erfolgreich eine Dialysebehandlung eingesetzt.

Atmungsorgane

Selten: Dyspnoe.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen.

Leber und Galle

Selten: Reversibler Anstieg der Leberenzymwerte und des Bilirubin.

Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis.

Haut und Unterhautgewebe

Häufig: Pruritus, Hautausschlag (einschliesslich Lichtempfindlichkeit).

Gelegentlich: Urtikaria, vermehrter, diffuser Haarausfall.

Nieren und Harnwege

Selten: Anstieg des Blutharnstoffs und des Kreatinin.

Sehr selten: Akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen.

Nierenschmerzen können mit Nierenversagen assoziiert werden.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr selten: Müdigkeit.

Überdosierung

Symptome und Anzeichen: Aciclovir wird im Magen-Darm-Trakt nur teilweise resorbiert. Bei Patienten, die eine einmalige Überdosis von bis zu 20 g Aciclovir einnahmen, traten in der Regel keine toxischen Wirkungen auf. Versehentliche, wiederholte, peroral verabreichte Überdosierungen von Aciclovir über mehrere Tage hatten gastrointestinale Wirkungen (wie Übelkeit und Erbrechen) und neurologische Wirkungen (Kopfschmerzen und Verwirrtheit) zur Folge.

Die Überdosierung von intravenös verabreichtem Aciclovir führte zu einem Anstieg des Serum-Kreatinins und des Harnstoff-Stickstoffs im Blut sowie zu einem anschliessenden Nierenversagen. Im Zusammenhang mit intravenös verabreichter Überdosierung wurden neurologische Wirkungen wie Verwirrtheit, Halluzinationen, Erregungszustände, Konvulsionen und Koma beschrieben.

Behandlung: Die Patienten müssen sorgfältig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden. Durch die Hämodialyse wird die Elimination von Aciclovir aus dem Blut signifikant verbessert und kann daher bei einer Überdosierung als Behandlungsmöglichkeit in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB01

Wirkmechanismus

Aciclovir ist eine antivirale Substanz, welche in vitro und in vivo eine hemmende Wirkung gegen Herpes simplex-Viren (HSV), Typ 1 und 2 und gegen Varicella zoster-Viren (VZV) aufweist.

In der Zellkultur hat Aciclovir die grösste antivirale Aktivität gegen das HSV 1, gefolgt mit abnehmender Wirkung gegen HSV 2 und VZV. Die Hemmwirkung von Aciclovir auf HSV 1, HSV 2 und VZV ist sehr selektiv. Die Thymidinkinase (TK) der normalen, nicht infizierten Zelle verwendet Aciclovir kaum als Substrat, daher ist die Toxizität auf die Wirtszelle gering. Die TK hingegen, die durch das HSV oder VZV codiert ist, führt Aciclovir in Aciclovirmonophosphat, ein Nukleosidanalogon, über, welches in ein Diphosphat und schliesslich durch Zellenzyme ins Triphosphat umgewandelt wird. Das Aciclovir-Triphosphat interferiert mit der viralen DNS-Polymerase und verhindert die virale DNS-Replikation, so dass nach Einbau in die Virus-DNS die Kette unterbrochen wird.

Lang andauernde und wiederholte Anwendungen von Aciclovir bei schwer Immunsupprimierten können zu Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen, die nicht mehr auf eine Aciclovirtherapie ansprechen. Meistens zeigen die klinischen Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit einen relativen Mangel an viraler TK, aber es wurden auch Stämme mit veränderter viraler TK oder viraler DNS-Polymerase gefunden. Auch in vitro können bei der Exposition von HSV-Isolaten mit Aciclovir weniger empfindliche Stämme entstehen. Die Beziehung zwischen der in vitro bestimmten Empfindlichkeit der HSV-Isolate und der klinischen Antwort auf die Aciclovirtherapie ist nicht klar. Es ist daher wichtig, bei aktiven Läsionen Kontakte zu meiden, die eine Virusübertragung begünstigen.

Pharmakokinetik

Absorption

Aciclovir (Filmtabletten und Suspension) wird im Magen-Darm-Trakt nur teilweise resorbiert; die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 15 und 30%, wobei durch Suspendieren der Filmtabletten im Vergleich zu früher registrierten Tabletten bis zu 20% höhere Plasmaspiegel erreicht werden.

Nach einer 4-stündlichen Dosierung von Aciclovir 200 mg ist im Steady-State Cmax 0,7 µg/mL und Cmin 0,4 µg/mL. Nach entsprechender Dosierung mit 400 mg, bzw. 800 mg 4-stündlich ist Cmax 1,2 µg/mL, bzw. 1,8 µg/mL und Cmin 0,6 µg/mL, bzw. 0,9 µg/mL.

Tmax wird nach ca. 1,5 h erreicht.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung ist relativ gering (9-33%) und Interaktionen durch Verdrängung sind nicht anzunehmen. Die Konzentration im Liquor erreicht ca. 50% des Plasmaspiegels und diejenige im Bläscheninhalt herpetischer Hauteffloreszenzen entspricht ungefähr der Plasmakonzentration. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beim Erwachsenen im Steady-State beträgt 48 l/1,73 m2. Aciclovir ist plazentagängig und tritt auch in die Muttermilch über. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind höher als die aktuellen Plasmakonzentrationen der Mutter (s. auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Die mittlere ED50 für HSV dürfte bei 0,1 µg/mL und für VZV bei 1 µg/mL liegen.

Metabolismus/Elimination

9-Carboxymethoxymethylguanin ist der einzige Aciclovir-Metabolit von Bedeutung und macht etwa 10-15% der im Urin ausgeschiedenen Menge aus.

Nach intravenöser Applikation von Aciclovir ist beim Erwachsenen die Halbwertszeit ungefähr 2,9 h. Der Hauptanteil von Aciclovir wird unverändert durch die Nieren ausgeschieden. Die renale Aciclovir-Clearance ist wesentlich grösser als die Kreatinin-Clearance, so dass neben der glomerulären Filtration auch eine tubuläre Sekretion an der renalen Ausscheidung des Medikamentes beteiligt sein muss.

Die extrarenale Elimination beträgt 10% (Q0 = 0,1) und die Gesamtkörper-Clearance 260 ± 81 mL/min/1,73 m2.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei älteren Patienten nimmt die Ganzkörper-Clearance mit zunehmendem Alter ab, verbunden mit einer Abnahme der Kreatinin-Clearance, ohne wesentliche Änderung der Halbwertszeit.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt die Halbwertszeit 19,5 h und die Halbwertszeit während der Hämodialyse 5,7 h. Der Plasmaspiegel von Aciclovir fällt während der Dialyse um zirka 60%.

Wie Studien gezeigt haben, ändern sich weder die pharmakokinetischen Daten von Aciclovir noch von Zidovudin, wenn die beiden Substanzen bei HIV-Infizierten gemeinsam eingesetzt werden.

Präklinische Daten

Mutagenität/Karzinogenität

In vitro- und tierexperimentelle Mutagenitätstests lassen bisher nicht auf ein genetisches Risiko für den Menschen schliessen; Aciclovir ist nicht kanzerogen.

Teratogenität

Bei der systemischen Anwendung hatte Aciclovir in international akzeptierten Standardtests bei Kaninchen, Ratten und Mäusen keine embryotoxische oder teratogene Wirkung. In einem nicht standardisierten Test bei Ratten traten foetale Missbildungen auf, aber lediglich bei sehr hohen, für die Mutter toxischen, subkutanen Dosen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist noch unklar.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel soll nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Zovirax Filmtabletten und Suspension sollen in der Originalpackung, nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

Filmtabletten: 45343 (Swissmedic).

Suspension: 47431 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Juli 2014.

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