Sivextro Filmtabl 200 Mg 6 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Tedizolidphosphat.

Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumhydroxid (zur pH Einstellung), Salzsäure (zur pH Einstellung).

Filmtabletten

Wirkstoff: Tedizolidphosphat.

Hilfstoffe:

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Povidon, Crospovidon, Magnesiumstearat.

Filmbeschichtung: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Macrogol, Talkum, gelbes Eisenoxid (E 172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede 10 ml Durchstechflasche enthält eine 200 mg-Dosis Tedizolidphosphat zur i.v. Applikation.

Filmtablette zu 200 mg Tedizolidphosphat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sivextro wird angewendet zur Behandlung akuter bakterieller Haut- und Weichteilinfektionen (ABSSSI) bei Erwachsenen. Für die Behandlung von solchen Infektionen ist Sivextro nur dann angezeigt, wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht oder ein starker Verdacht besteht, dass die Infektion durch empfindliche Gram-positive Bakterien verursacht ist. Sivextro ist nicht wirksam gegen Gram-negative Infektionen. Bei Patienten mit akuten bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen (ABSSSI), bei welchen eine Co-Infektion mit Gram-negativen Erregern vermutet oder nachgewiesen wird, darf Sivextro nur angewendet werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung einer weiteren Zunahme von Antibiotikaresistenz. Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Tedizolid im Spital unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgt. Die Therapie kann ambulant weitergeführt werden.

Siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die für das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder die Filmtabletten empfohlene Dosis beträgt 200 mg einmal täglich für 6 Tage. Patienten, bei denen die Behandlung mit der parenteralen Formulierung begonnen wird, können ohne Dosisanpassung auf die orale Darreichungsform umgestellt werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tedizolidphosphat bei Anwendungen über 6 Tage hinaus ist bei Patienten nicht belegt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht belegt, die Anwendung von Tedizolid ist in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe auch «Präklinische Daten» und «Pharmakokinetik»).

Geschlecht

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Sivextro wird als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht. Es darf nicht als intravenöser Bolus verabreicht werden.

Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».

Filmtabletten

Zum Einnehmen. Die Tablette kann zu einer Mahlzeit bzw. einem Getränk oder unabhängig davon eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder dem Hilfsstoff gemäss «Zusammensetzung».

Neutropenie

Bei Patienten, die eine vorbestehende Neutropenie oder eine sich während der Behandlung entwickelnde Neutropenie haben, darf Sivextro nicht ausserhalb von gut kontrollierten klinischen Studien mit gesicherter fortlaufender Überwachung angewendet werden. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Sivextro bei Patienten mit Neutropenie (Neutrophile <1000 Zellen/mm3) ist bisher nicht ausreichend untersucht worden. In einem Tiermodell für Infektionen war die antibakterielle Aktivität von Sivextro bei fehlenden Granulozyten in einem bisher nicht beobachteten Ausmass reduziert, was darauf hindeutet, dass eine antibakterielle Wirkung von Sivextro bei Patienten mit Neutropenie nicht zu erwarten ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe

Über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD) wurde bei fast allen systemischen Antibiotika, einschliesslich Tedizolidphosphat, berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die CDAD kann in ihrem Schweregrad von leichter Diarrhoe bis zu einer tödlich verlaufenden Kolitis reichen. Die Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Flora des Dickdarms und kann zu einer Überwucherung mit C. difficile führen.

Bei allen Patienten, bei denen es nach der Anwendung von Antibiotika zu einer schweren Diarrhoe kommt, ist an die Möglichkeit einer CDAD zu denken. Eine sorgfältige Anamneseerhebung ist erforderlich, da über das Auftreten von CDAD bis zu zwei Monate nach der Verabreichung von Antibiotika berichtet wurde.

Wenn eine CDAD vermutet oder bestätigt wird, sind neben Tedizolidphosphat möglichst auch andere, nicht gegen C. difficile gerichtete Antibiotika abzusetzen und sofort entsprechende Therapiemassnahmen einzuleiten. Angemessene unterstützende Massnahmen, eine Antibiotikatherapie gegen C. difficile sowie eine chirurgische Abklärung sollten erwogen werden. Peristaltik-hemmende Arzneimittel sind in dieser Situation kontraindiziert.

Nicht-sensitive Mikroorganismen

Ohne Nachweis oder starken Verdacht auf eine bakterielle Infektion ist ein Nutzen für den Patienten im Rahmen der Anwendung von Tedizolidphosphat unwahrscheinlich; hingegen erhöht sich das Risiko für die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien.

Sivextro ist nicht wirksam gegen Gram-negative Bakterien.

In einer offenen klinischen Studie an schwerkranken Patienten mit (intravaskulär-) Katheter-assoziierten Infektionen wurde bei Patienten, die mit einer anderen Substanz aus der Klasse der Oxazolidinone behandelt wurden, eine erhöhte Mortalität im Vergleich zu den mit Vancomycin/Dicloxacillin/Oxacillin behandelten Patienten beobachtet. Es konnte keine definitive Ursache für die Mortalitätsunterschiede in den beiden Studienarmen gefunden werden. Jedoch war ein Risikofaktor das Bestehen einer Gram-negativen Infektion zu Beginn der Therapie, inkl. Gram-positive/Gram-negative Mischinfektionen. Wegen dieser Beobachtungen, und da Tedizolid nicht bei Gram-positiven/Gram-negativen Mischinfektionen getestet wurde, sollte Tedizolid bei akuten bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen bei Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener Co-Infektion mit Gram-negativen Erregern nur angewendet werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen (siehe Abschnitt «Indikationen»).

Einschränkungen der klinischen Daten

Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen mit Tedizolidphosphat bei gleichzeitiger akuter bakterieller Haut- und Weichteilinfektion und sekundärer Bakteriämie und keinerlei Erfahrungen in der Behandlung von ABSSSI bei schwerer Sepsis oder septischem Schock vor.

Patienten mit Diabetischem Fusssyndrom, Dekubitus oder ischämischem Ulkus, Infektionen der Knochen oder Gelenke, schweren Verbrennungen, nekrotisierenden Infektionen oder Gangrän wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien miteingeschlossen, da diese Krankheiten einen chronischen Verlauf und/oder in der Regel eine polymikrobielle Ursache aufweisen.

Periphere Neuropathie/Neuropathie des Nervus opticus

Periphere Neuropathie und Neuropathie des Nervus opticus wurden in Patienten beschrieben, die über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen mit einer anderen Substanz aus der Klasse der Oxazolidinone behandelt wurden.

Für die Anwendung von Sivextro bei Patienten über 6 Tage hinaus liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Alle Patienten sollten angewiesen werden, neu auftretende Zeichen von Sehverschlechterung wie Verminderung der Sehschärfe, Veränderung des Farbsehens, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In diesen Fällen ist eine sofortige Kontrolle empfohlen, wenn nötig mit einer Überweisung an den Ophtalmologen. Bei Patienten, welche Tedizolid länger als die empfohlene Therapiedauer von 6 Tagen einnehmen, sollte die Sehfunktion regelmässig überprüft werden.

Myelosuppression

Über Fälle von Myelosuppression (einschliesslich Anämie, Leukopenie, Panzytopenie und Thrombozytopenie) wurde bei einigen Patienten berichtet, die mit einer anderen Substanz aus der Klasse der Oxazolidinone behandelt wurden. Das Risiko für diese Effekte schien in einem Zusammenhang mit der Therapiedauer zu stehen. Thrombozytopenie kann bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, mit oder ohne Dialysebehandlung häufiger vorkommen. Bei Patienten, welche länger als 2 Wochen behandelt werden, solche mit vorbestehender Myelosuppression, bei Patienten mit Begleitmedikation, die eine Knochenmarkssuppression verursachen kann oder bei Patienten mit chronischen Infektionen und vorhergehender oder gleichzeitiger Antibiotika-Therapie, sollte eine engmaschige Überwachung gewährleistet sein. Bei Auftreten oder Verschlechterung einer Myelosuppression sollte ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass es sich bei Tedizolidphosphat und Tedizolid nicht um Inhibitoren der Metabolisierung handelt, die von einem der folgenden Cytochrom-P450-Isoenzyme vermittelt wird: CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6 und CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Sivextro die Elimination von Arzneimitteln, die über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden, in klinisch relevantem Umfang hemmt.

In-vitro-Untersuchungen an humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass es sich bei Tedizolidphosphat und Tedizolid nicht um Induktoren der Metabolisierung handelt, die durch CYP1A2 und 2B6 vermittelt wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass Sivextro die Elimination von Arzneimitteln, die über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden, in klinisch relevantem Umfang induziert. Für CYP3A4 kann eine Induktion durch Tedizolid nicht ausgeschlossen werden. Dies kann möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln mit enger Substratspezifität zu CYP3A4 (wie orales Midazolam, Triazolam, Alfentanil, Cyclosporin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus) führen. Die Enzyminduktion durch Tedizolid kann möglicherweise auch die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva vermindern.

Das Potential von Tedizolid oder Tedizolidphosphat zur Hemmung des Transports von Testsubstraten durch wichtige Arzneistoffaufnahme- (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2) und -effluxtransporter (P-gp und BCRP) wurde in vitro untersucht. Potenziell besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen oralem Tedizolidphosphat und oral angewendeten Substraten des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP). Aufgrund der Hemmung von BCRP könnte sich die Exposition von Arzneimitteln wie Imatinib, Lapatinib, Methotrexat, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sulfasalazin und Topotecan erhöhen (siehe «Pharmakokinetik»). Falls möglich sollte in Betracht gezogen werden, die Behandlung mit dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel während der sechstägigen Behandlung mit Tedizolid­phosphat zu unterbrechen.

In vitro Daten weisen auf eine potentiell inhibitorische Wirkung von Tedizolidphosphat auf einen organischen Anionen-Transporter (OATP1B1) hin. Es ist nicht bekannt, inwieweit dies in vivo relevant ist. Die Hemmung von OATP1B1 könnte eine erhöhte Exposition von Arzneimitteln wie Statinen (Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin und Lovastatin), Repaglinid, Bosentan, Valsartan, Olmesartan und Glyburid zur Folge haben. Eine begleitende Therapie mit Statinen sollte abgesetzt werden, es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte die Statin-Dosis sorgfältig titriert und die tiefst mögliche Dosis verwendet werden, bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit bezüglich Statin-assoziierter unerwünschter Wirkungen im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Sivextro. Die Hemmung von OAT3 durch Tedizolid in einer in vitro Studie betrug ~25% bei 30 µM, einer Konzentration von mehr als das 18-Fache oberhalb der klinischen fCmax und mehr als das 3-Fache oberhalb der Löslichkeitsgrenze in Wasser. Es ist nicht bekannt, inwieweit dies in vivo relevant ist.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

In vitro ist Tedizolid ein reversibler MAO-Hemmer; da die freie Plasmakonzentration jedoch um ein Mehrfaches unterhalb der IC50 für MAO-A Hemmung liegt, ist keine Wechselwirkung zu erwarten.

In Dosen bis zum 30-Fachen der entsprechenden Dosis beim Menschen bewirkte Sivextro im «5-HTP Mouse Head Twitch»-Modell keine verstärkte serotonerge Reaktion gegenüber der Vehikelkontrolle. Aufgrund der Wahl der Vergleichsmedikation konnten keine Patienten in klinische Versuche eingeschlossen werden, die serotonerg wirksame Substanzen einnahmen. Daher sollten Patienten, welche Sivextro zusammen mit serotonerg wirksamen Arzneimitteln (z.B. gewisse Antidepressiva [trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) und MAO-Hemmer] wie beispielsweise Amitriptylin, Cipramil, Clomipramin, Dosulepin, Doxepin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Imipramin, Lofepramin, Paroxetin, Sertralin, Phenelzin, Isocarboxazid, Selegilin, Moclobemid, gewisse Arzneimittel gegen Migräne (Triptane) wie beispielsweise Sumatriptan und Zolmitriptan) erhalten, sorgfältig in Hinblick auf Symptome eines Serotonin-Syndroms (Verwirrtheit, Hyperpyrexie, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) beobachtet werden. Treten entsprechende Anzeichen auf, sollte das Absetzen eines oder beider Medikationen (Sivextro oder des gleichzeitig verabreichten serotonerg wirksamen Arzneimittels) erwogen werden.

In zwei Placebo-kontrollierten crossover Studien wurde ein möglicher Verstärkungseffekt von 200 mg oral verabreichtem Tedizolidphosphat auf die blutdrucksteigernden Effekte von Pseudoephedrin und Tyramin in gesunden Probanden untersucht. Mit Pseudoephedrin wurden keine relevanten Veränderungen des Blutdruckes oder der Herzfrequenz beobachtet. Es wurden keine relevanten Erhöhungen des Blutdrucks bei Versuchspersonen beobachtet, die Tedizolid zusammen mit weniger als 275 mg Tyramin erhalten haben. Dies legt nahe, dass nur übermässiger Konsum von tyraminhaltigen Ess- und Trinkwaren (z.B. reifer Käse, Hefeextrakte, undestillierte alkoholische Getränke, fermentierte Sojaprodukte wie Sojasauce) zu vermeiden ist.

Wechselwirkungen mit anderen Antibiotika

In-vitro-Untersuchungen zur Kombination von Tedizolid mit Aztreonam, Ceftriaxon, Ceftazidim, Imipenem, Rifampicin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Minocyclin, Clindamycin, Ciprofloxacin, Daptomycin, Vancomycin, Gentamicin, Amphotericin B, Ketoconazol und Terbinafin ergaben weder für Synergien noch für Antagonismen Anhaltspunkte.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Tedizolidphosphat bei Schwangeren vor. Es wurde Reproduktionstoxizität in tierexperimentellen Studien beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Sivextro darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tedizolidphosphat oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tedizolid geht bei Ratten in die Muttermilch über (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Sivextro verzichtet werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Sivextro kann Schwindel, Müdigkeit oder gelegentlich Schläfrigkeit hervorrufen; dadurch könnte die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Tedizolidphosphat wurde an 1485 Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis Tedizolidphosphat oral oder intravenös erhielten. Die am häufigsten in den gepoolt ausgewerteten kontrollierten klinischen Phase-3-Studien (n=662) gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Tedizolidphosphat erhielten (Tedizolid 200 mg einmal täglich für 6 Tage), waren Übelkeit (6,9%), Kopfschmerzen (3,5%), Durchfall (3,2%) und Erbrechen (2,3%). Bei weniger als 2% der Patienten kam es zu einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis; keines dieser Ereignisse wurde als in Zusammenhang mit Sivextro stehend angesehen.

Die unerwünschten Wirkungen, die in zwei pivotalen (zulassungsrelevanten) Vergleichsstudien der Phase 3 auftraten, und bei denen zumindest eine plausible Möglichkeit eines Kausalzusammenhangs mit Sivextro bestand, sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeiten der in Zusammenhang mit der Behandlung mit Tedizolidphosphat (200 mg, n=662) in den Studien der klinischen Phase 3 beobachteten unerwünschten Ereignisse sind gemäss der Standardkonvention als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000) in Tabelle 1 aufgelistet. Die unerwünschten Wirkungen werden für die Organklassen, bei denen ein oder mehr Ereignisse für Tedizolid berichtet wurden, nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen von Sivextro nach Systemorganklasse aus den gepoolten klinischen Phase 3 Vergleichsstudien

Systemorgan­klasse

Häufigkeit

SivextroN=662

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

vulvovaginale Pilzinfektion, vulvovaginale Candidose, Pilzinfektion, Abszess, Clostridium difficile-Kolitis, Dermatophytose, orale Candidose, Infektion der Atemwege

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Lymphadenopathie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Arzneimittelüberempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen

Gelegentlich

Dehydratation, Diabetes Mellitus ungenügend eingestellt, Hyperkaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Schlaflosigkeit, Schlafstörung, Angststörung, Alptraum

Erkrankungen des Nervensy­stems

Häufig

Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Gelegentlich

Somnolenz, Dysgeusie, Tremor, Parästhesie, Hypästhesie

Augenerkran­kungen

Gelegentlich

Sehen verschwommen, Mouches volantes

Herzerkran­kungen

Gelegentlich

Bradykardie

Gefässer­kran­kungen

Gelegentlich

Hitzegefühl, Hitzewallung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Husten, Nasenschleimhaut trocken, Lungenstauung

Erkrankungen des Gastrointesti­nal­trakts

Häufig

Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen

Gelegentlich

Abdominalschmerz, Obstipation, abdominale Beschwerden, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Schmerzen Oberbauch, Flatulenz, gastroösophageale Refluxerkrankung, Blutstuhl, Brechreiz

Erkankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes

Häufig

Pruritus generalisiert

Gelegentlich

Hyperhidrosis, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, Alopezie, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Akne, allergischer Pruritus, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag pruritisch

Skelettmus­kulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen

Gelegentlich

Arthralgie, Muskelspasmen, Rückenschmerzen, Gliederbeschwerden, Nackenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Uringeruch abnormal

Erkrankungen der Geschlechts­organe und der Brustdrüse

Gelegentlich

Vulvovaginaler Pruritus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei­chungsort

Häufig

Ermüdung

Gelegentlich

Schüttelfrost, Schmerzen an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusionsstelle, Reizbarkeit, Pyrexie, Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, peripheres Ödem

Untersuchun­gen

Gelegentlich

Griffstärke abgeschwächt, Transaminasen erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt

Arzneimittelüberempfindlichkeit wurde in einer nicht kontrollierten Studie beobachtet, ist hier aber der Vollständigkeit halber aufgeführt.

Da die Erfahrungen mit Tedizolid derzeit beschränkt sind, ist vorsichtshalber damit zu rechnen, dass seltene unerwünschte Wirkungen, die bisher nur mit Linezolid beobachtet wurden, auch bei Tedizolid auftreten könnten (vergleiche auch den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu besonderen unerwünschten Wirkungen).

Tabelle 2: Aufgelistete unerwünschte Ereignisse, die in ≥2% der mit Sivextro behandelten Patienten in den gepoolten klinischen Phase 3 ABSSSI Vergleichsstudien auftraten, unabhängig von der Kausalität

Unerwünschte Ereignisse

Gepoolte Phase 3 ABSSSI klinische Studien

Sivextro (200 mg oral/intravenöseinmal täglich für 6 Tage)(N=662)

Linezolid (600 mg oral/intravenöszweimal täglich für 10 Tage)(N=662)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

8%

12%

Diarrhoe

4%

5%

Erbrechen

3%

6%

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Abszess

5%

4%

Phlegmone

3%

2%

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

6%

6%

Schwindelgefühl

2%

2%

Beschreibung ausgewählter Untersuchungen

Bei den Blutbildkontrollen im Rahmen der aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien betrug die Häufigkeit von Werten unterhalb der unteren Normgrenze bei den mit Tedizolidphosphat bzw. mit Linezolid behandelten Patienten: Hämoglobin (40,2% vs. 44,5%), Thrombozytenzahl (6,4% vs. 12,6%) und absolute Neutrophilenzahl (ANC) (1,9% vs. 4,7%). Die Häufigkeit von Werten, die für diese Parameter als potentiell klinisch relevant bestimmt wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen in den gepoolt ausgewerteten klinischen Studien der Phase 3 in der Indikation ABSSSI mindestens ein potentiell klinisch signifikant* auffälliger Laborwert erhoben wurde

Laborwert

Potentiell klinisch signifikante Werte*

Tedizolid(200 mg)

Linezolid(1200 mg)

Hämoglobin

(<10,1 g/dl [Männer])

(<9 g/dl [Frauen])

3,1%

3,7%

Thrombozytenzahl

(<112× 103/mm3)

2,3%

4,9%

Absolute Neutrophilenzahl

(<0,8× 103/mm3)

0,5%

0,6%

* <75% (<50% bei der absoluten Neutrophilenzahl) der unteren Normgrenze (LLN) für Werte, die bei Baseline normal waren;

‡ umfasst nur Patienten mit mindestens einem verfügbaren Laborwert (Tedizolid: 618 bis 632 Patienten; Linezolid: 617 bis 633 Patienten).

Myelosuppression

In Phase 1 Studien an gesunden Erwachsenen mit einer einmal täglichen Anwendung von Sivextro über 21 Tage zeigte sich nach mehr als 6 Tagen ein möglicher, von Dosis und Behandlungsdauer abhängiger Effekt auf die hämatologischen Parameter. Es zeigte sich eine deutlichere Abnahme von hämatologischen Parametern (Anzahl Thrombozyten und Retikulozyten) bei Personen, welche Tedizoliddosen höher als 200 mg pro Tag für 21 Tage erhielten. Von denjenigen Personen, welche hochdosiert (>200 mg pro Tag) Tedizolid erhielten (n=16), hatte eine Person eine klinisch relevante Abnahme der Thrombozytenanzahl (definiert als weniger als 120× 103/mm3), eine Person eine klinisch relevante Abnahme der absoluten Neutrophilenanzahl (definiert als weniger als 50% der unteren Normgrenze) und eine weitere Person eine Abnahme der Retikulozytenanzahl (definiert als weniger als 7,7 tausend/µl). Diese Veränderungen traten während der zweiten Behandlungswoche auf und bildeten sich nach Behandlungsende zurück. Bei keiner der Personen in dieser Studie, welche 200 mg Tedizolid über 21 Tage erhielten (n=8), traten klinisch relevante Veränderungen von hämatologischen Parametern auf.

In den Phase 3 Studien waren die klinisch relevanten Veränderungen dieser Parameter für beide Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 3).

Periphere Neuropathie/Neuropathie des Nervus opticus

Periphere Neuropathie und Neuropathien des Nervus opticus wurden bei Patienten beschrieben, die über mehr als 28 Tage mit einer anderen Substanz aus der Klasse der Oxazolidinone behandelt wurden. In Phase 3 Studien war die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen für periphere Neuropathien und Neuropathien des Nervus opticus in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (Periphere Neuropathie 1,2% für Tedizolidphosphat, 0,6% für Linezolid; Neuropathien des Nervus opticus 0,3% für Tedizolidphosphat, 0,6% für Linezolid).

Für die Anwendung von Sivextro bei Patienten über 6 Tage hinaus liegen keine Daten vor.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist Sivextro abzusetzen und eine allgemein unterstützende Behandlung einzuleiten. Durch Hämodialyse lässt sich Tedizolid nicht in nennenswertem Umfang aus dem systemischen Kreislauf entfernen. Die höchste Dosis, die in klinischen Studien verabreicht wurde, betrug 1200 mg. Alle bei dieser Dosierung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mässig ausgeprägt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01XX11

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Tedizolidphophat ist ein Oxazolidinon-Phosphat-Prodrug. Die antibakterielle Aktivität von Tedizolid wird über eine Bindung an die 50S Untereinheit des Bakterienribosoms vermittelt, was in einer Inhibierung der Proteinsynthese resultiert.

Tedizolid wirkt bakteriostatisch gegenüber Staphylokokken, Enterokokken und Streptokokken.

Resistenzmechanismen

Die bei Staphylokokken und Enterokokken am häufigsten beobachteten Mutationen, die in einer Resistenz gegen Oxazolidinone resultieren, finden sich in einer oder mehreren Kopien der 23S rRNA-Gene (G2576T und T2500A). Organismen, die durch Mutationen in für 23S rRNA oder ribosomale Proteine (L3 und L4) kodierenden chromosomalen Genen gegen Oxazolidinone resistent sind, sind generell auch kreuzresistent gegenüber Tedizolid.

Ein zweiter Resistenzmechanismus wird von einem plasmidständigen und Transposon-assoziierten Chloramphenicol-Florfenicol-Resistenz (cfr)-Gen kodiert; hieraus resultiert bei Staphylokokken und Enterokokken eine Resistenz gegen Oxazolidinone, Phenicole, Lincosamide, Pleuromutiline, Streptogramin A und 16-gliedrige Makrolide (Josamycin). Durch eine Hydroxymethylgruppe an der C5-Position behält Tedizolid eine signifikante Aktivität gegen Stämme von Staphylokokken und Enterokokken, welche das cfr-Gen exprimieren.

Der Wirkmechanismus der Oxazolidinone, einschliesslich Tedizolid, unterscheidet sich von dem der Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Glykopeptide, Lipopeptide, Streptogramine, Chinolone, Makrolide und Tetrazykline. Daher ist für Tedizolid nicht mit Kreuzresistenzen mit Antibiotika aus diesen Substanzklassen zu rechnen.

Resistenzhäufigkeit

Spontane Mutationen, welche zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Tedizolid führen, treten in vitro mit einer Häufigkeitsrate von ungefähr 10-10 auf.

Grenzkonzentrationen in der Empfindlichkeitsprüfung

Die EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-Grenzkonzentrationen für die Empfindlichkeitsprüfung sind nachfolgend angegeben.*

Erreger

Minimale Hemmkonzentrationen(µg/ml)

Empfindlich≤(µg/ml)

Resistent>(µg/ml)

Staphylococcus spp.

0,5

0,5

Streptococcus A,B,C,G

0,5

0,5

Streptococcus viridans-Gruppe (nur Streptococcus anginosus-Gruppe)

0,25

0,25

* EUCAST breakpoints sind im Entwurf

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Es wurde gezeigt, dass der AUC/MHK-Quotient mit der Wirksamkeit in Modellen einer Infektion mit S. aureus (MRSA und MSSA) an Oberschenkel und Lunge der Maus die beste Korrelation aufweist.

Im Mausmodell einer Oberschenkelinfektion mit S. aureus war die Abtötungsaktivität gegenüber Staphylokokken durch die Anwesenheit von Granulozyten beeinflusst. Bei granulozytopenischen Mäusen wurde die Bakteriostase bei Dosen erreicht, die ungefähr 2000 mg/Tag beim Menschen entsprechen; bei nicht granulozytopenischen Tieren hingegen wurde die Bakteriostase bei Dosen erreicht, die ungefähr 100 mg/Tag beim Menschen entsprechen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sivextro bei der Behandlung von neutropenischen Patienten (Neutrophilenanzahl <1000 Zellen/mm3) wurden nicht evaluiert.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte Erreger

In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit gegen folgende Pathogene gezeigt, die in vitro gegen Tedizolid empfindlich waren.

Akute bakterielle Haut- und Weichteilinfektionen

Aerobe und fakultativ anaerobe Gram-positive Mikroorganismen:

  • Staphylococcus aureus (einschliesslich methicillinresistenter Stämme)
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus agalactiae
  • Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus)
  • Enterococcus faecalis

Die folgenden In-vitro-Daten stehen zur Verfügung; ihre klinische Relevanz ist jedoch nicht gesichert. Mindestens 90% der folgenden Mikroorganismen weisen in vitro eine minimale Hemmkonzentration (MHK) ≤0,5 µg/ml für Tedizolid auf. Sicherheit und Wirksamkeit von Sivextro in der Behandlung klinischer Infektionen durch diese Mikroorganismen wurden allerdings nicht in adäquaten und ausreichend kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen.

Aerobe und fakultativ anaerobe Gram-positive Mikroorganismen:

  • Staphylococcus epidermidis (einschliesslich methicillinresistenter Stämme)
  • Staphylococcus haemolyticus
  • Staphylococcus lugdunensis
  • Enterococcus faecium

Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit in der Indikation ABSSSI

In zwei weltweit durchgeführten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, pivotalen Phase-3-Studien (Studie 112 und Studie 113), in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Tedizolidphosphat 200 mg einmal täglich über 6 Tage versus Linezolid 600 mg alle 12 Stunden über 10 Tage zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen (ABSSSI) bei erwachsenen Patienten untersucht wurde, erwies sich Tedizolid gegenüber Linezolid als nicht unterlegen. In der Studie 112 erfolgte die Antibiotikatherapie ausschliesslich oral, während in der Studie 113 die Patienten zunächst intravenös behandelt wurden und dann die Möglichkeit hatten, auf orale Verabreichung umzustellen. In beiden Studien musste als Einschlussdiagnose eine schwere Phlegmone/ein schweres Erysipel, ein ausgedehnter Hautabszess oder eine Wundinfektion mit einer Läsionsgesamtfläche von ≥75 cm2 vorliegen. Hinsichtlich regionaler/systemischer Krankheitszeichen mussten die Patienten mindestens eines der folgenden aufweisen: Lymphadenopathie (regional), Fieber (systemisch), pathologische Leukozytenanzahl (systemisch) oder eine erhöhte Anzahl unreifer neutrophiler Granulozyten (systemisch). Die Untersuchungen zur Erhebung der Ausgangslage (Baseline) mussten innerhalb von 24 Stunden vor Dosis 1 erfolgen. Während der Behandlung waren die Patienten an Tag 1, Tag 2, 48-72 Stunden nach der ersten Dosis, an Tag 7 und an Tag 11 im Rahmen der Visite bei Therapieende (EOT) zu beurteilen, ferner bei der Visite zur Nachkontrolle nach Therapieende (Post-Therapy Evaluation = PTE; 7 bis 14 Tage nach der EOT-Visite) sowie bei einer weiteren Nachkontrolle, welche 18 bis 25 Tage nach der EOT-Visite erfolgte. Primäres Studienziel war der Nachweis der Nichtunterlegenheit bei der Rate des durch den Prüfer beurteilten klinischen Erfolgs bei der PTE-Visite in den intention-to-treat (ITT)- und clinical-evaluable-at-PTE (CE-PTE)-Auswertungskollektiven.

In der Studie 112 litten ca. 40% der Patienten an einer Phlegmone/einem Erysipel, 30% an einem ausgedehnten Hautabszess und 30% an einer Wundinfektion. Insgesamt betrug die von der akuten bakteriellen Haut- und Weichteilinfektion betroffene Oberfläche im Median bei Baseline in der Tedizolidgruppe 188 cm2 und in der Linezolidgruppe 190 cm2; eine Lymphadenopathie benachbarter Lymphdrüsen lag in 86% bis 87% der Fälle und eine Leukozytenanzahl ≥10'000 Zellen/mm³ oder <4000 Zellen/mm³ in 40% bis 42% der Fälle vor. In der Studie 113 wurde bei ca. 50% der Patienten eine Phlegmone/ein Erysipel, bei ca. 20% ein ausgedehnter Hautabszess und bei ca. 30% eine Wundinfektion angegeben. Die von der akuten bakteriellen Haut- und Weichteilinfektion betroffene Oberfläche betrug im Median bei Baseline in der Tedizolidgruppe 231 cm2 und in der Linezolidgruppe 239 cm2. Eine Lymphadenopathie benachbarter Lymphdrüsen lag bei ca. 70% der Fälle und eine Leukozytenanzahl ≥10'000 Zellen/mm³ oder <4000 Zellen/mm³ bei 53% der mit Tedizolid und bei 45% der mit Linezolid behandelten Patienten vor.

In beiden Studien war die Untergrenze des 95%-Konfidenzintervalls (KI) bei allen Visiten grösser als 10%, dem vorab festgelegten Kriterium zum Nachweis der Nichtunterlegenheit. Sowohl unter Tedizolid als auch unter Linezolid wurde eine hohe Erfolgsrate verzeichnet. Die bei der PTE-Visite erhobenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Prüferbeurteilung des klinischen Erfolgs bei der PTE-Visite

Klinischer Erfolg

Auswertungskollektiv

Tedizolid% (n/N)

Linezolid% (n/N)

Differenz(%)

95%-KI für die Differenz

Studie 112

ITT

85,5(284/332)

86,0(288/335)

-0,5

(-5,8-4,9)

CE-PTE

94,6(264/279)

95,4(267/280)

-0,8

(-4,6-3,0)

Studie 113

ITT

88,0(292/332)

87,7(293/334)

0,3

(-4,8-5,3)

CE-PTE

92,4(268/290)

96,1(269/280)

-3,7

(-7,7-0,2)

CE-PTE = klinisch auswertbar bei der Nachkontrolle nach Therapieende;

KI = Konfidenzintervall;

ITT = Intent-to-treat

Differenz (%) = Responderrate in der Tedizolid-Behandlungsgruppe minus Responderrate in der Linezolid-Behandlungsgruppe.

Tabelle 5: Klinische Reaktion nach Baseline-Pathogenen bei PTE aus zwei klinischen Phase 3 Studien in ABSSSI (MITT Population)

Pathogen

Klinische Reaktion bei PTE

Sivextro (200 mg)n/N (%)

Linezolid (1200 mg)n/N (%)

Staphylococcus aureus

291/329(88,5)

303/342(88,6)

Methicillinresistenter S. aureus

118/141(83,7)

119/146(81,5)

Methicillinempfindlicher S. aureus

173/188(92,0)

186/198(93,9)

Streptococcus pyogenes

30/33(90,9)

19/20(95,0)

Streptococcus anginosus-Gruppe

21/30(70,0)

25/28(89,3)

Streptococcus agalactiae

8/9(88,9)

8/10(80,0)

Enterococcus faecalis

7/10(70,0)

4/4(100,0)

Pharmakokinetik

Oral und intravenös verabreichtes Tedizolidphosphat ist ein Prodrug, das von Phosphatasen rasch in Tedizolid, die mikrobiologisch aktive Wirkform, umgewandelt wird. Im Weiteren wird ausschliesslich das pharmakokinetische Profil von Tedizolid besprochen. Die Cmax und AUC von Tedizolid steigen im Dosisbereich oraler Einmalgaben von 200 bis 400 mg und im intravenösen Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg dosisproportional an. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht und weisen auf eine geringfügige Wirkstoffakkumulation von ca. 30% nach wiederholter einmal täglicher oraler oder intravenöser Verabreichung hin, wie bei einer Halbwertszeit von 12 Stunden zu erwarten.

Tabelle: 6 Mittelwerte (Standardabweichung) der pharmakokinetischen Parameter von 200 mg oral oder intravenös verabreichtem Tedizolidphosphat nach Einmalgabe und wiederholter (einmal täglicher) Verabreichung

Pharmakokinetische Parameter von Tedizolid*

oral

i.v.

Einmalgabe

Steady State

Einmalgabe

Steady State

Cmax (μg/ml)

2,0(0,7)

2,2(0,6)

2,3(0,6)

3,0(0,7)

Tmax (h)

2,5(1,0-8,0)

3,5(1,0-6,0)

1,1(0,9-1,5)

1,2(0,9-1,5)

AUC (µg·h/ml)

23,8(6,8)

25,6(8,4)

26,6(5,2)

29,2(6,2)

CL oder CL/F (l/h)

6,9(1,7)

8,4(2,1)

6,4(1,2)

5,9(1,4)

* Cmax = maximale Konzentration; Tmax = Zeit bis zur Cmax; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL = systemische Clearance; CL/F = scheinbare orale Clearance;

i.v. = intravenös

Median (Spanne)

AUC ist bei Einmalgabe die AUC0-∞ (AUC vom Zeitpunkt 0 extrapoliert bis unendlich) und bei wiederholter Verabreichung die AUC0-24 (AUC vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden)

Absorption

Die nach Einmalgabe erhobenen pharmakokinetischen Ergebnisse sind für die wiederholte Verabreichung prädiktiv (siehe Tabelle 6).

Bei oraler Verabreichung von Sivextro werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Tedizolid innerhalb von ca. 3 Stunden p.a. erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ist ca. 91%. Wenn Patienten von der intravenösen Formulierung auf die orale Darreichungsform umgestellt werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Tedizolid im Steady State lag bei gesunden Erwachsenen (n=8) nach intravenöser Einmalgabe von Tedizolidphosphat 200 mg zwischen 67 und 80 l.

Tedizolid dringt schnell in den interstitiellen Raum des Fettgewebes und der Skelettmuskeln vor und erreicht dort nach Gabe von Einzeldosen Expositionswerte, die mit der Exposition des freien Wirkstoffes im Plasma vergleichbar sind. In der Lunge scheint sich Tedizolid in der Flüssigkeit des Epithels und der alveolaren Makrophagen zu konzentrieren.

Die durchschnittliche Bindung von Tedizolid an menschliche Plasmaproteine beträgt ca. 70-90%.

Metabolismus

Neben Tedizolid, das ca. 95% der totalen Radioaktivität im Plasma ausmacht, wurden keine weiteren nennenswerten zirkulierenden Metaboliten gefunden. Tedizolid wurde in humanen Lebermikrosomen nicht abgebaut, was darauf schliessen lässt, dass Tedizolid vermutlich kein Substrat für CYP450-Enzyme der Leber ist.

Elimination

Tedizolid wird in Exkreten eliminiert, in erster Linie als ein nicht im Plasma zirkulierendes Sulfatkonjugat. Nach oraler Einmalgabe von 14C-markiertem Sivextro unter Nüchternbedingungen erfolgte die Elimination überwiegend über die Leber, wobei 81,5% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und 18% im Urin wiedergefunden wurden; die Elimination erfolgte dabei zum grossen Teil (>85%) innerhalb von 96 Stunden. Weniger als 3% der verabreichten Sivextro-Dosis werden als aktives Tedizolid ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von Tedizolid liegt bei 10 bis 12 Stunden.

Kinetik Spezieller Patientengruppen:

Niereninsuffizienz

Nach intravenöser Einmalgabe von 200 mg Tedizolidphosphat an 8 Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von <30 ml/min/1,73 m2, war die Cmax im Wesentlichen unverändert und die AUC0-∞ um weniger als 10% verändert, jeweils im Vergleich zu 8 entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Durch Hämodialyse lässt sich Tedizolid nicht in nennenswertem Umfang aus dem systemischen Kreislauf entfernen, wie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) ermittelt wurde. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Leberinsuffizienz

Nach oraler Einmalgabe von 200 mg Sivextro ist die Pharmakokinetik von Tedizolid bei Patienten mit mässig (n=8) oder stark (n=8) eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B bzw. C) unverändert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Tedizolid wurde in einer Phase-1-Studie an älteren gesunden Freiwilligen (ab 65 Jahren, mindestens 5 Probanden waren mindestens 75 Jahre alt; n=14) im Vergleich zu jüngeren Kontrollpersonen (Alter 25 bis 45 Jahre; n=14) nach oraler Einmalgabe von Sivextro 200 mg untersucht. Bei älteren Patienten ist für Sivextro keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tedizolid wurde an jugendlichen Probanden (Alter 12 bis 17 Jahre; n=20) nach oraler oder i.v. Einmalgabe von Sivextro 200 mg untersucht. Die mittleren Cmax- und AUC0‑∞-Werte bei oraler bzw. i.v. Gabe von Tedizolid 200 mg waren bei jugendlichen und gesunden erwachsenen Probanden vergleichbar.

Geschlecht

Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Sivextro wurde an gesunden männlichen und weiblichen Probanden in klinischen Studien und in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Die Pharmakokinetik von Tedizolid war bei Männern und Frauen vergleichbar. Aufgrund des Geschlechts ist bei Sivextro keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

In ein- und dreimonatigen Toxizitätsstudien nach wiederholter oraler und intravenöser Anwendung von Tedizolidphosphat bei Ratten kam es zu einer dosis- und zeitabhängigen Hypozellularität des Knochenmarks (myeloide und erythroide Vorläuferzellen sowie Megakaryozyten) in Verbindung mit einem Rückgang der Erythrozyten-, Leukozyten und Thrombozytenzahlen im peripheren Blut. Die Effekte waren reversibel und traten bei Tedizolid-Plasmaexpositions (AUC)-Werten auf, die mindestens das 6-Fache der beim Menschen nach therapeutischer Dosis auftretenden Plasmaexposition betrugen. In einer einmonatigen Studie zur Immuntoxizität bei Ratten führte die wiederholte orale Gabe von Tedizolidphosphat zu einer signifikanten Verringerung der B- und T-Zellen der Milz sowie zu verringerten IgG-Titern im Plasma. Die Effekte traten bei Tedizolid-Plasmaexpositions (AUC)-Werten auf, die mindestens das 3-Fache der beim Menschen nach therapeutischer Dosis zu erwartenden Plasmaexposition betrugen.

Es wurde eine spezielle neuropathologische Studie durchgeführt, in der pigmentierte Long-Evans-Ratten täglich bis zu neun Monate Tedizolidphosphat erhielten. In dieser Studie wurden perfusionsfixierte Gewebeproben des peripheren und zentralen Nervensystems einer sensitiven morphologischen Beurteilung unterzogen. Es zeigten sich keine Hinweise auf Neurotoxizität, einschliesslich neurologischer Verhaltensstörungen, Optikusneuropathie oder peripherer Neuropathie, im Zusammenhang mit der oralen Verabreichung von Tedizolid nach 1, 3, 6 oder 9 Monaten in Dosierungen mit Plasmaexpositions (AUC)-Werten, die bis zu etwa dem 8-Fachen der beim Menschen nach oraler therapeutischer Dosis zu erwartenden Plasmaexposition betrugen.

Mutagenität und Kanzerogenität

Tedizolidphosphat war in allen in vitro-Untersuchungen (bakterielle Rückmutation [Ames], Chromosomenaberrationen in Lungenzellen des chinesischen Hamsters [CHL]) sowie in sämtlichen in vivo-Tests (Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen, ungeplante DNA-Synthese [Rattenleber]) nicht genotoxisch. Das durch metabolische Aktivierung aus Tedizolidphosphat (in vitro und in vivo) gebildete Tedizolid wurde ebenfalls auf Genotoxizität untersucht. Tedizolid war in einem in vitro-Test auf Chromosomenaberrationen in CHL-Zellen genotoxisch, wohingegen es in anderen in vitro-Tests (Ames-Test, Mutagenitätstest mit Mauslymphomzellen) und einem in vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen keine Genotoxizität zeigte.

Langzeitstudien zur Karzinogenität von Tedizolidphosphat wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Studien zur embryo-fetalen Entwicklung an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf teratogene Effekte bei Expositionen, die dem 4-bzw. 5,3 bis 6-Fachen der beim Menschen nach intravenöser oder oraler Anwendung zu erwartenden Werte entsprachen. In Untersuchungen zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Mäusen und Ratten führte Tedizolidphosphat zu fetalen Entwicklungstoxizitäten. Zu den Effekten auf die fetale Entwicklung bei Mäusen ohne bestehende maternale Toxizität gehörten ein reduziertes Fetusgewicht und eine erhöhte Inzidenz von Rippenknorpelverschmelzung (Sicherheitsabstand von 4 bezogen auf die klinische Exposition). In Ratten wurde vermindertes fetales Körpergewicht und vermehrte Skelettanomalien, einschliesslich unvollständiger Ossifikation von Sternumsegmenten, Wirbeln und Schädel, in Verbindung mit maternaler Toxizität (verringertes maternales Körpergewicht) (Sicherheitsabstand von 6 bezogen auf die klinische Exposition) beobachtet. Die NOAEL-Werte von 5 mg/kg/Tag für die fetale Toxizität bei Mäusen und 2,5 mg/kg/Tag für die maternale und fetale Toxizität bei Ratten waren mit Plasma-AUC-Werten von Tedizolid verbunden, die etwa den AUC-Werten von Tedizolid beim Menschen nach oraler therapeutischer Dosis entsprechen.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung zeigten sich keine unerwünschten Effekte für das Muttertier oder die Nachkommen, wenn weibliche Ratten während der Trächtigkeit und Laktationsperiode Tedizolidphosphat in der höchsten untersuchten Dosis von 3,75 mg/kg/Tag erhielten; die Plasmaexposition von Tedizolid (AUC) entspricht dabei etwa der beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 200 mg/Tag auftretenden Plasmaexposition (AUC).

In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten hatte die orale Verabreichung von Tedizolidphosphat keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität oder Reproduktionsleistung, einschliesslich Spermatogenese, bei der höchsten untersuchten Dosis (50 mg/kg/Tag; Sicherheitsabstand von 5 bezogen auf die klinische Exposition). Ebenso zeigte Tedizolidphosphat keine unerwünschten Effekte auf die Fertilität oder Reproduktionsleistung erwachsener weiblicher Ratten bei Verabreichungen bis zur Höchstdosis (15 mg/kg/Tag; Sicherheits­abstand von 4 bezogen auf die klinische Exposition).

Tedizolid tritt bei laktierenden Ratten in die Milch über und die gemessenen Konzentrationen lagen 1,1 bis 1,3-fach über den maternalen Plasmakonzentrationen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Sivextro ist inkompatibel mit Lösungen, die divalente Kationen (z.B. Ca2+, Mg2+) enthalten, einschliesslich Ringer-Laktat- und Hartmann-Lösung. Falls dieselbe intravenöse Leitung für aufeinander folgende Infusionen mehrerer verschiedener Arzneimittel verwendet wird, ist diese vor und nach der Infusion von Sivextro mit 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung zu spülen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Filmtabletten: In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Sivextro Durchstechflaschen enthalten keine antimikrobiell wirksamen Konservierungsmittel und sind nur zur einmaligen Verwendung vorgesehen.

Sivextro darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden. Es darf nicht als intravenöser Bolus verabreicht werden. Sivextro darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die Herstellung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Der Inhalt einer Sivextro Durchstechflasche ist mit 4 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren; dabei ist die Durchstechflasche vorsichtig zu schwenken, bis das gesamte Pulver gelöst ist. Schütteln oder schnelle Bewegungen sind zu vermeiden, da es sonst zu Schaumbildung kommen kann.

Zur Verabreichung muss die rekonstituierte Lösung in 250 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung weiter verdünnt werden. Beutel nicht schütteln. Es entsteht eine klare, farblose oder hellgelbe Lösung; diese ist über ca. 1 Stunde zu infundieren. Die Zeit in der Durchstechflasche plus die Zeit im Infusionsbeutel darf bei Raumtemperatur insgesamt höchstens 4 Stunden bzw. bei Lagerung im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C insgesamt höchstens 24 Stunden betragen.

Zur Kompatibilität von Sivextro mit anderen intravenös angewendeten Substanzen stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung; daher dürfen den Sivextro Durchstechflaschen zur einmaligen Verwendung keine Zusätze oder anderen Arzneimittel zugespritzt werden oder gleichzeitig infundiert werden.

Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel zu unterziehen. Lösungen, die sichtbare Schwebstoffe enthalten, sind zu verwerfen.

Zulassungsnummer

65270, 65388 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

August 2015.

SVX-CCDSV3.0/MK1986-CHE-2015-012104

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