Targin Ret Tabl 80 Mg/40 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Zusammensetzung

Wirkstoffe: oxycodoni hydrochloridum et naloxoni hydrochloridum.

Hilfsstoffe: lactosum monohydricum, excip. pro compresso obducto.

Targin 5 mg/2,5 mg: color.: Brillantblau FCF (E 133).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Targin 5 mg/2,5 mg: hellblaue, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette, ohne Bruchrille, mit Prägung «OXN» auf der einen Seite und «5» auf der anderen Seite, enthält 5 mg Oxycodonhydrochlorid wasserfrei bzw. 4,5 mg Oxycodon und 2,73 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat entsprechend 2,5 mg Naloxonhydrochlorid wasserfrei bzw. 2,25 mg Naloxon.

Targin 10 mg/5 mg: weisse, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette, ohne Bruchrille, mit Prägung «OXN» auf der einen Seite und «10» auf der anderen Seite, enthält 10 mg Oxycodonhydrochlorid wasserfrei bzw. 9 mg Oxycodon und 5,45 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat entsprechend 5 mg Naloxonhydrochlorid wasserfrei bzw. 4,5 mg Naloxon.

Targin 20 mg/10 mg: rosarote, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette, ohne Bruchrille, mit Prägung «OXN» auf der einen Seite und «20» auf der anderen Seite, enthält 20 mg Oxycodonhydrochlorid wasserfrei bzw. 18 mg Oxycodon und 10,9 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat entsprechend 10 mg Naloxonhydrochlorid wasserfrei bzw. 9 mg Naloxon.

Targin 40 mg/20 mg: gelbe, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette, ohne Bruchrille, mit Prägung «OXN» auf der einen Seite und «40» auf der anderen Seite, enthält 40 mg Oxycodonhydrochlorid wasserfrei bzw. 36 mg Oxycodon und 21,8 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat entsprechend 20 mg Naloxonhydrochlorid wasserfrei bzw. 18 mg Naloxon.

Targin 60 mg/30 mg: rote, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette, ohne Bruchrille, mit Prägung «OXN» auf der einen Seite und «60» auf der anderen Seite, enthält 60 mg Oxycodonhydrochlorid wasserfrei bzw. 54 mg Oxycodon und 32,7 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat entsprechend 30 mg Naloxonhydrochlorid wasserfrei bzw. 27 mg Naloxon.

Targin 80 mg/40 mg: braune, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette, ohne Bruchrille, mit Prägung «OXN» auf der einen Seite und «80» auf der anderen Seite, enthält 80 mg Oxycodonhydrochlorid wasserfrei bzw. 72 mg Oxycodon und 43,6 mg Naloxonhydrochlorid-Dihydrat entsprechend 40 mg Naloxonhydrochlorid wasserfrei bzw. 36 mg Naloxon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mittelstarke bis starke prolongierte Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika.

Der Naloxon-Anteil in der fixen Kombination mit Oxycodon dient der Therapie und/oder Prophylaxe einer opioidinduzierten Obstipation.

Dosierung/Anwendung

Art der Anwendung

Targin Tabletten retard sind für die orale Anwendung bestimmt und alle 12 Stunden nach einem festen Zeitschema einzunehmen.

Die Tabletten retard können sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Sie müssen ganz geschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerkleinert werden.

Die verschiedenen Dosisstärken können kombiniert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Dosierung

Die Dosierung ist stufenweise an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten anzupassen.

Die korrekte Dosierung für einen Patienten ist die, welche genügt, um den Schmerz für volle 12 h ohne oder mit lediglich erträglichen unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren.

Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen für Erwachsene:

Nicht-Opioid-gewöhnte (opioidnaive) Patienten

Die Anfangsdosis beträgt für opioidnaive Patienten im Allgemeinen 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid alle 12 Stunden.

Patienten, welche bereits mit einem anderen Opioid vorbehandelt sind

Obwohl für die therapeutische Äquivalenz von oral und parenteral verabreichten Opioiden nützliche Tabellen existieren, bestehen bezüglich der relativen Potenz grosse interindividuelle Variabilitäten für die verschiedenen Wirkstoffe und Darreichungsformen. Spezifische Dosierungsempfehlungen sind auch nicht möglich, da systematische klinische Studien für entsprechende Wechsel von allen potentiell eingesetzten Opioiden fehlen. Bei einem Wechsel des Wirkstoffes oder der Darreichungsform muss unter klinischer Kontrolle neu titriert werden. Generell ist es sicherer, die tägliche Retard-Oxycodondosis eines Patienten tief einzuschätzen als mit einer zu hohen Dosis gefährliche unerwünschte Wirkungen auszulösen. In der Regel wird mit der Hälfte der geschätzten Tagesdosis begonnen, verteilt auf zwei Dosen im Abstand von 12 h und schnell freisetzendes Oxycodon als Reservemedikation bereitgestellt.

Die analgetische Wirksamkeit von Targin entspricht der von isomolaren Dosen des Wirkstoffes Oxycodonhydrochlorid in Oxycontin.

Eine Umstellung von Oxycontin auf Targin kann ohne Dosisanpassung von einem Tag auf den anderen erfolgen.

Ergänzende Schmerzmedikation und Dosistitration

Einige Patienten, die Targin nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigen schnell freisetzende Opioidanalgetika als Reservemedikation zur Behandlung von Durchbruchschmerzen. Targin ist für die Behandlung von Durchbruchschmerzen nicht geeignet.

In den Zulassungsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Targin wurden schnell freisetzende Darreichungsformen von Oxycodon als Reservemedikation und für die Dosistitration eingesetzt.

Die Einzeldosis der Reservemedikation sollte ca. 1/6 der entsprechenden Tagesdosis von Oxycodonhydrochlorid betragen. Wird eine Reservemedikation häufiger als zweimal pro Tag benötigt, ist dies ein Anzeichen dafür, dass eine Dosiserhöhung von Targin erforderlich ist. Diese Anpassung sollte alle 1‑2 Tage in Dosisschritten von 2× täglich 5 mg/2,5 mg oder wenn nötig 2× täglich 10 mg/5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid bis zum Erreichen einer angemessenen Dosis erfolgen. Das Ziel ist eine patientenspezifische Dosierung, die bei 2× täglicher Gabe eine adäquate Analgesie und so wenig wie möglich Reservemedikation so lange ermöglicht, wie eine Schmerztherapie notwendig ist.

Erhaltungstherapie

Bei Tagesdosierungen von über 80 mg/40 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid wurde eine dosisabhängige Zunahme der bekannten unerwünschten Wirkungen gezeigt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Anwendung von Targin in Tagesdosierungen von über 160 mg/80 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid (entsprechend einer zweimal täglichen Gabe von zwei Tabletten retard Targin 40 mg/20 mg) wurden nicht untersucht.

Patienten, die höhere Dosierungen benötigen, sollten im gleichen Zeitschema zusätzlich mit einer geeigneten Menge an retardiertem Oxycodon behandelt werden. Der günstige Einfluss von Naloxon auf die Darmtätigkeit kann hierbei beeinträchtigt werden.

Obwohl die gleichmässige Gabe (gleiche Dosis morgens und abends) nach einem festen Zeitschema (alle 12 Stunden) für die Mehrzahl der Patienten angemessen ist, kann es für einige Patienten von Vorteil sein, in Abhängigkeit von der individuellen Schmerzsituation, die Mengen ungleich zu verteilen. Im Allgemeinen sollte die geringste analgetisch wirksame Dosis ausgewählt werden.

Bei der Behandlung von nicht tumor-assoziierten Schmerzen sind Tagesdosierungen bis 40 mg/20 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid im Allgemeinen ausreichend, jedoch können höhere Dosierungen von Targin erforderlich sein.

Therapiedauer

Targin sollte nicht länger als unbedingt notwendig angewendet werden. Falls in Abhängigkeit von Art und Schwere der Erkrankung eine Langzeitbehandlung erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmässige Beobachtung sicherstellen, in welchem Ausmass eine Weiterbehandlung notwendig ist. Falls eine Opioid-Therapie nicht länger angezeigt ist, sollte die Therapie ausschleichend beendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nach Absetzen der Therapie mit Targin mit anschliessendem Wechsel auf ein anderes Opioid ist mit einer Verschlechterung der Darmfunktion zu rechnen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Sicherheit und Wirksamkeit von Targin wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Die Einnahme wird deshalb nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Wie bei jüngeren Erwachsenen ist die Dosierung an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit des Patienten anzupassen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht waren. Naloxonplasmaspiegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die klinische Relevanz der relativ hohen Naloxonplasmaspiegel bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nicht bekannt.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Score (CPS) 5-6) sollte die Dosis reduziert und mit Vorsicht auftitriert werden. Für opioidnaive Patienten wird eine Anfangsdosis von 5 mg/2,5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid alle 12 Stunden empfohlen.

Bei Patienten mit mässig (CPS 7-9) bis stark eingeschränkter Leberfunktion (CPS 10-15) ist Targin kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Nierenfunktionsstörung

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxycodon und Naloxon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht waren (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Naloxonplasmaspiegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxycodon. Die klinische Relevanz der relativ hohen Naloxonplasmaspiegel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht bekannt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Anwendung von Targin mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance <30 ml/min) sollte die Dosis reduziert und nur unter regelmässiger medizinischer Kontrolle auftitriert werden. Für opioidnaive Patienten wird eine Anfangsdosis von 5 mg/2,5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid alle 12 Stunden empfohlen.

Genetische Polymorphismen

Genetische Polymorphismen von CYP2D6 können die Wirksamkeit von Oxycodon verändern, respektive zu unerwünschten Wirkungen führen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Oxycodon und/oder Naloxon und/oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,
  • schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie,
  • schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung,
  • Cor pulmonale,
  • schweres Bronchialasthma,
  • nicht opioid-bedingter paralytischer Ileus,
  • mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion,
  • Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie bei anderen Opioid-Präparaten stellt das Auftreten einer Atemdepression das grösste Risiko bei einer Überdosierung dar (siehe Rubrik «Überdosierung»).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Targin bei:

  • älteren oder geschwächten Patienten,
  • opioid-bedingtem paralytischem Ileus,
  • stark eingeschränkter Lungenfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion, leicht eingeschränkter Leberfunktion,
  • Myxödem, Hypothyreose,
  • Addisonscher Krankheit (Nebennierenrindeninsuffizienz),
  • Intoxikationspsychose, Alkoholismus, Delirium tremens,
  • Cholelithiasis oder sonstiger akuter biliärer Erkrankung,
  • Pankreatitis,
  • Prostatahypertrophie,
  • Hypotonie, Hypertonie, vorbestehenden Herzkreislauferkrankungen,
  • Kopfverletzungen (wegen des Risikos eines erhöhten Hirndrucks),
  • Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen,
  • gleichzeitiger Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Bei disponierten Patienten (z.B. bei instabilem Kreislauf) können teils deutliche Blutdruckabfälle auftreten.

Beim Auftreten von Diarrhö sollte als Ursache die Wirkung von Naloxon in Betracht gezogen werden.

Die Umstellung von Patienten unter Langzeitanwendung von anderen Opioiden auf Targin kann anfänglich Entzugssymptome und Diarrhö auslösen. Eine besondere Beobachtung dieser Patienten kann notwendig sein.

Bei längerfristiger Anwendung kann es zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber Targin kommen, so dass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes erforderlich sein kann. Die chronische Anwendung von Targin kann zu physischer Abhängigkeit führen. Bei abrupter Beendigung der Therapie können Entzugssymptome auftreten. Falls die Therapie mit Targin nicht länger erforderlich ist, kann es deshalb ratsam sein, die Tagesdosis stufenweise zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden.

Der Wirkstoff Oxycodon für sich hat, ähnlich wie andere stark wirksame Opioidrezeptoragonisten, ein Missbrauchspotenzial. Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie Targin entwickeln. Bei anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch ist Targin nur mit besonderer Vorsicht zu verordnen.

Vor jedem Missbrauch von Targin durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt.

Bei Personen, die von Opioidrezeptoragonisten wie Heroin, Morphin oder Methadon abhängig sind, sind bei parenteralem, intranasalem oder oralem Missbrauch von Targin – auf Grund der opioidrezeptorantagonistischen Eigenschaften von Naloxon – deutliche Entzugssymptome zu erwarten oder es können bereits bestehende Entzugssymptome verstärkt werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Targin ist für die Entzugsbehandlung bei Opioidabhängigkeit nicht geeignet.

Eine Hyperalgesie, bei der eine weitere Dosiserhöhung von Targin zu keiner weiteren Schmerzreduktion führen wird, kann insbesondere bei hoher Dosierung auftreten. Eine Reduktion der Oxycodon-Dosis oder der Wechsel auf ein anderes Opioid kann dann erforderlich werden.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Krebspatienten mit Peritonealkarzinose oder beginnender Darmobstruktion im fortgeschrittenen Stadium von Tumorerkrankungen des Verdauungstraktes oder Beckenbereichs vor. Daher wird eine Anwendung von Targin bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die Gabe von Targin wird präoperativ und während der ersten 12‑24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesieverfahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes von Targin nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall festzulegen.

Targin ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht worden. Sicherheit und Wirksamkeit sind daher nicht überprüft, so dass eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen wird.

Targin Tabletten retard bestehen aus einer dualen Polymer-Matrix und sind nur für die orale Einnahme bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Verabreichung der Tablettenbestandteile (insbesondere von Talk) kann zur Nekrose lokalen Gewebes und zu Lungengranulomen oder zu anderen schwerwiegenden, potenziell letalen unerwünschten Ereignissen führen.

Um die Retardierung der Tabletten nicht zu beeinträchtigen, müssen die Tabletten retard als Ganzes eingenommen und dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerkleinert werden. Die Einnahme zerteilter, zerkauter oder zerkleinerter Tabletten führt zu einer schnelleren Wirkstofffreisetzung und Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Oxycodon (siehe auch Rubrik «Überdosierung»).

Die leere Tablettenmatrix wird unter Umständen sichtbar mit den Faeces ausgeschieden.

Targin Tabletten retard enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Targin nicht einnehmen.

Die Einnahme von Targin kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Interaktionen

Zentral dämpfend wirkende Substanzen wie Benzodiazepine, Barbiturate, Opioide, Alkohol, Neuroleptika (Phenothiazine), trizyklische Antidepressiva, sedierende H1-Antihistaminika, zentralwirkende Antiemetika, Gabapentin, Pregabalin, weitere Narkotika, Sedativa, Hypnotika oder Anxiolytika können das Risiko von Atemdepression, Hypotonie und/oder einem sedierenden Effekt von Targin erhöhen und die Aufmerksamkeit beeinträchtigen.

Falls eine kombinierte Therapie in Betracht gezogen wird, sollte eine Reduktion der Dosis einer oder beider Substanzen erwogen und die Patientin bzw. der Patient regelmässig auf Anzeichen von Atemdepression, Sedierung und Hypotonie überwacht werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol ist zu vermeiden (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere Fälle von Interaktionen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion wurden nach gleichzeitiger Einnahme von Pethidin und Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) beobachtet. Ähnliches Interaktionspotenzial mit Targin kann nicht ausgeschlossen werden. Targin ist nicht für die gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern oder innerhalb 14 Tagen nach Unterbruch solcher Therapie vorgesehen (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Oxycodon und Cumarin-Derivaten sind relevante Veränderungen der Thromboplastinzeit (International Normalized Ratio/INR bzw. Quick-Wert) in beide Richtungen beobachtet worden.

Eine gleichzeitige Einnahme von Oxycodon und Anticholinergika bzw. Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (z.B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsychotika, Muskelrelaxantien, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) kann anticholinergische unerwünschte Wirkungen verstärken.

Arzneimittelinteraktionen via CYP3A4 und CYP2D6 mit Oxycodon und anderen Wirkstoffen können Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, die analgetische Wirkung und die Sicherheit von Oxycodon haben (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

CYP3A4-Inhibitoren wie Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin), Antimykotika der Imidazol-Klasse (z.B. Ketoconazol), Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir), Cimetidin und Grapefruitsaft können zu einer reduzierten Oxycodon-Clearance und folglich zu erhöhten Oxycodon-Plasmakonzentrationen sowie zu einer Überproduktion des aktiven Metaboliten Oxymorphon mit verstärkten pharmakodynamischen Effekten führen.

CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut können zu einer erhöhten Oxycodon-Clearance und folglich zu reduzierten Oxycodon-Plasmakonzentrationen führen.

CYP2D6-Inhibitoren wie Paroxetin und Chinidin können zu einer reduzierten Oxycodon-Clearance und folglich zu erhöhten Oxycodon-Plasmakonzentrationen führen.

Interaktionen zwischen Oxycodon und Naloxon wurden im therapeutischen Dosierungsbereich von Targin nicht beobachtet.

In therapeutischen Konzentrationen ist die Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante Interaktionen von Paracetamol, Acetylsalicylsäure oder Naltrexon mit der Kombination von Oxycodon und Naloxon äusserst gering.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Targin in der Schwangerschaft oder unter der Geburt vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren mit Oxycodon deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko von angeborenen Fehlbildungen hin. Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Naloxon bei Schwangeren vor. Die systemische Verfügbarkeit von Naloxon bei Frauen nach der Einnahme von Targin ist jedoch relativ gering (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Sowohl Oxycodon als auch Naloxon passieren die Plazenta. Tierstudien mit der Kombination von Oxycodon und Naloxon wurden nicht durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»), jedoch haben Tierstudien mit Oxycodon oder Naloxon als Einzelsubstanzen reproduktionstoxikologische Wirkungen gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Eine längerfristige Anwendung von Targin während der Schwangerschaft kann zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen. Während der Geburt angewendet, kann Targin beim Neugeborenen eine Atemdepression hervorrufen.

Targin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus oder das Neugeborene eindeutig überwiegt.

Stillzeit

Oxycodon geht in die Muttermilch über. Es wurde ein Milch-Plasma-Konzentrationsverhältnis von 3,4:1 gemessen und es ist daher möglich, dass beim gestillten Kind Oxycodon-Effekte auftreten.

Es ist nicht bekannt, ob Naloxon ebenfalls in die Muttermilch übergeht. Systemische Naloxon-Spiegel sind nach Gabe von Targin jedoch sehr niedrig (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ein Risiko für das gestillte Kind besteht insbesondere nach wiederholter Einnahme von Targin durch die stillende Mutter.

Targin darf während der Stillzeit nicht eingenommen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Targin kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Dies ist insbesondere zu Beginn der Therapie, nach einer Dosisanpassung oder einer Umstellung auf Targin sowie beim Zusammenwirken von Targin mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Bei einer stabilen Therapie sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1’000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitabnahme bis Appetitverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Denkstörungen, Angst, Verwirrtheit, Depressionen, Nervosität, Unruhe.

Häufigkeit nicht bekannt: euphorische Stimmung, Halluzinationen, Albträume.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Schläfrigkeit.

Gelegentlich: Konvulsionen (insbesondere bei Personen mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen), Aufmerksamkeitsstörungen, Sprachstörungen, Dysgeusie, Tremor, Trägheit.

Häufigkeit nicht bekannt: Parästhesien, Sedierung.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Angina pectoris (insbesondere bei Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit), Palpitationen (im Zusammenhang mit einem Entzugssyndrom).

Selten: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hitzewallung.

Gelegentlich: Blutdrucksenkung, Blutdruckanstieg, Synkope.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnö, Rhinorrhö, Husten.

Selten: Gähnen.

Häufigkeit nicht bekannt: Atemdepression.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerz, Obstipation, Diarrhö, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Flatulenz.

Häufigkeit nicht bekannt: Aufstossen.

Affektionen der Leber und der Gallenblase

Gelegentlich: Erhöhung leberspezifischer Enzyme, Gallenkolik.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhidrosis, Pruritus, Rash.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelspasmen, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harndrang.

Häufigkeit nicht bekannt: Harnretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: verminderte Libido.

Häufigkeit nicht bekannt: Erektionsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Asthenie, Müdigkeit.

Gelegentlich: Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Arzneimittelentzugssyndrom, Schmerzen, periphere Ödeme, Unwohlsein, Durst, Gewichtsabnahme.

Selten: Gewichtszunahme.

Verletzung

Gelegentlich: Verletzungen durch Unfälle.

Für den Wirkstoff Oxycodon sind die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen bekannt und könnten deshalb bei Targin auch vorkommen:

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Dehydratation.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Affektlabilität, Agitiertheit, Arzneimittelabhängigkeit.

Häufigkeit nicht bekannt: Aggression.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Amnesie, erhöhter Muskeltonus, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Hypoästhesie.

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperalgesie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Miosis.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchospasmen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Dysphagie, Schluckauf, Ileus.

Häufigkeit nicht bekannt: Zahnkaries.

Affektionen der Leber und der Gallenblase

Häufigkeit nicht bekannt: Cholestase, Spasmen des Sphincter Oddi.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Trockene Haut.

Selten: Urtikaria.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Hypogonadismus.

Häufigkeit nicht bekannt: Amenorrhö.

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Schüttelfrost, Ödeme, Toleranzentwicklung.

Häufigkeit nicht bekannt: neonatales Arzneimittelentzugssyndrom.

Übelkeit und Erbrechen treten meist nur zu Beginn der Therapie auf und verschwinden nach einigen Tagen spontan. In gewissen Fällen kann die Gabe eines Antiemetikums angezeigt sein.

Überdosierung

Wie bei allen Opioiden ist die Gefahr einer Intoxikation bzw. Überdosierung für Nicht-Gewöhnte hoch.

Symptome

Abhängig von der Applikationsart kann sich eine Intoxikation bzw. Überdosierung von Targin durch Symptome äussern, die entweder durch Oxycodon (Opioidrezeptoragonist) oder durch Naloxon (Opioidrezeptorantagonist) hervorgerufen werden.

Akute Symptome umfassen Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis Stupor oder Koma. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, Verlängerung des QT-Intervalls, verminderter Muskeltonus und Darmatonie. In Fällen schwerer Überdosierung können Atemstillstand, nicht-kardiogenes Lungenödem, Kreislaufversagen und Tod eintreten.

Symptome einer reinen Naloxon-Überdosierung sind unwahrscheinlich.

Behandlung

Überwachung von Atmung und Bewusstsein, bei klinisch signifikanter Atem- oder ZNS-Depression: Künstliche Beatmung, Stabilisieren des Kreislaufs und Gabe von Naloxon.

Dosierung: 0,4-2 mg Naloxon intravenös (Kinder: 0,01 mg/kg Körpergewicht). Falls notwendig 2-3× jeweils nach 2-3 min wiederholen oder als Dauerinfusion verabreichen (siehe entsprechende Fachinformation).

Die Wirkungsdauer von Naloxon ist relativ kurz (Plasmahalbwertszeit: t½ Naloxon = 1-1,5 Stunden, t½ Oxycodon = 3‑4 Stunden), zudem besteht eine protrahierte Wirkstoffabgabe bei Targin. Der Patient ist deshalb auch nach Naloxon-Gabe längerfristig zu überwachen und wiederholte Naloxon-Gaben können notwendig sein.

Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise einen Langzeitgebrauch mit Opioiden (Toleranz) aufweisen. Eine abrupte oder vollstandige Aufhebung der Opioidwirkung kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,04 mg Naloxon.

Entzugssymptome aufgrund der Naloxon-Überdosierung sollen symptomatisch behandelt werden.

In speziellen Situationen kann eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle in Erwägung gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02AA55

Wirkmechanismus

Oxycodon und Naloxon haben eine Affinität zu μ-, κ- und δ-Opioidtrezeptoren in Gehirn, Rückenmark und peripheren Organen (z.B. Darm).

Oxycodon ist ein reiner Agonist dieser Rezeptoren ohne antagonistischen Effekt. Die therapeutische Wirkung von Oxycodon ist hauptsächlich analgetisch, anxiolytisch, antitussiv und sedierend durch die Bindung an die endogenen Opioid-Rezeptoren im ZNS.

In seiner Wirkungsweise ähnelt Oxycodon dem Morphin, unterscheidet sich aber in seiner Pharmakokinetik und seinem Metabolismus.

Im Gegensatz dazu ist Naloxon ein reiner Antagonist an allen Opioidrezeptortypen. Aufgrund des ausgeprägten hepatischen First-pass-Metabolismus liegt die Bioverfügbarkeit von Naloxon bei oraler Gabe bei ca. 2% (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), so dass eine klinisch relevante systemische Wirkung von Naloxon nach oraler Einnahme nicht zu erwarten ist.

Aufgrund der im Vergleich zu Oxycodon höheren Rezeptor-Affinität von Naloxon lokal im Darm wird das Auftreten der für eine Behandlung mit Opioiden typischen Darmfunktionsstörungen deutlich reduziert.

Bei vorbestehenden Darmfunktionsstörungen können insbesondere das Ausmass und die Schwere dieser unerwünschten Wirkung reduziert werden.

Im Vergleich zu schnell freisetzenden Darreichungsformen von Oxycodon bewirkt Targin für einen erheblich längeren Zeitraum eine Schmerzlinderung (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Klinische Wirksamkeit

In einer zwölfwöchigen randomisierten, plazebo- und aktiv kontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie an 463 Patienten mit mittelstarken bis starken chronischen Rückenschmerzen konnte gezeigt werden, dass die tägliche Verabreichung von Targin (Dosierung 20 mg/10 mg bis 40 mg/20 mg) zu einer im Vergleich zu Plazebo signifikanten Reduktion rekurrenter Schmerzevents führte (um 42%, p<0,0001). Die Wirksamkeit hinsichtlich Schmerzkontrolle war dabei mit dem Effekt von 20-40 mg retardiertem Oxycodon gut vergleichbar.

In einer vierwöchigen, randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie an 185 Patienten mit mittelstarken bis starken tumor-assoziierten Schmerzen liess sich eine Nicht-Unterlegenheit von Targin versus retardiertes Oxycodon hinsichtlich der Schmerzkontrolle messen (sekundärer Studienendpunkt).

In einer zwölfwöchigen randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie an 322 Patienten mit mittelstarken bis starken nicht tumor-assoziierten Schmerzen und opioid-induzierter Obstipation hatten Patienten, die mit 20 mg/10 mg bis 50 mg/25 mg Targin täglich behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die 20 bis 50 mg retardiertes Oxycodon täglich erhielten, im Durchschnitt einen zusätzlichen spontanen Stuhlgang in der letzten Behandlungswoche (p <0,0001). Der Gebrauch von Laxantien in den ersten 4 Wochen war signifikant niedriger in der Gruppe mit Targin im Vergleich zur Gruppe mit retardiertem Oxycodon (31% vs 55%, p<0,0001).

Ähnliche Ergebnisse wurden in einer fünfwöchigen, randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie an 243 Patienten mit nicht tumor- bzw. tumor-assoziierten Schmerzen und opioid-induzierter Obstipation erzielt, die vergleichbare Tagesdosierungen von 100 mg/50 mg bis 160 mg/80 mg Targin bzw. 100 mg bis 160 mg retardiertem Oxycodon erhielten.

Der primäre Endpunkt (Bowel Function Index: Maximale Obstipation = 100 Punkte) basierte auf einem Patientenfragebogen und die entsprechenden Werte betrugen zu Beginn im Mittel für Targin 68, respektive für Oxycodon 67 Punkte. Nach einer Woche sank der Index mit Targin um -28 und mit Oxycodon -13 Punkte, nach fünf Wochen betrug der BFI für Targin 37 und für Oxycodon 52 Punkte. Diese Ergebnisse sind statistisch signifikant und klinisch relevant.

Ein sekundärer Endpunkt untersuchte die Anzahl Darmentleerungen pro Woche; zu Beginn waren es im Mittel 3.8 für Targin und 3.7 für Oxycodon; nach einer Woche stiegen die Frequenzen unter Targin auf 6.7 und für Oxycodon auf 4.3. Nach fünf Wochen betrugen die Stuhlfrequenzen unter Targin 5.2, respektive 4.7 für Oxycodon.

Die Studie belegte weiterhin die Gleichwertigkeit von Targin versus retardiertes Oxycodon hinsichtlich der Schmerzkontrolle. Höhere Dosen von Naloxon hatten demnach keinen Einfluss auf den analgetischen Effekt von Oxycodon.

In all diesen Studien wurden schnell freisetzende Darreichungsformen von Oxycodon als Reservemedikation und für die Dosistitration eingesetzt (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Weitere pharmakologische Wirkungen

Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den Veränderungen, die beobachtet werden können, zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.

Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Effekte natürlicher Opioide auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Oxycodon, ein semisynthetisches Opioid, ähnliche Wirkungen auf das Immunsystem aufweist wie natürliche Opioide.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oxycodon in Targin Tabletten retard sind äquivalent zu denjenigen von Oxycodon in Oxycontin Tabletten retard bei gleichzeitiger Verabreichung von Naloxon-Retardtabletten.

Alle Wirkstärken von Targin sind dosisproportional bioäquivalent und untereinander austauschbar.

Absorption

Nach oraler Einnahme weist Oxycodon eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 87% auf.

Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Oxycodon werden nach median 3‑4 h gegenüber median 0,75-1,25 h mit schnell freisetzenden Darreichungsformen von Oxycodon erreicht.

Aufgrund der kurzen Eliminationshalbwertszeit von Oxycodon in Targin erreichen die Oxycodon-Plasmakonzentrationen das Fliessgleichgewicht innerhalb von 24 h.

Bei Einnahme von Targin nach einem fettreichen Frühstück wurde im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand eine klinisch nicht signifikante Erhöhung der AUC um bis zu 17% und der Cmax um bis zu 42% von Oxycodon beobachtet. Targin kann sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Der Nutzen von Naloxon wird lokal im Gastrointestinaltrakt erzielt. Nach Absorption wird Naloxon extensiv zu 6β-Naloxol, Naloxon-3-Glucuronid und 6β-Naloxol-Glucuronid in der Leber und im Darm metabolisiert. Bei oraler Einnahme weist Naloxon eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 2%, was nur zu vernachlässigbaren systemischen Plasmakonzentrationen und zu keinem signifikanten Antagonismus der zentral schmerzlindernden Wirkung von Oxycodon führt. Pharmakokinetische Analysen werden mit Naloxon-3-Glucuronid als Surrogatparameter durchgeführt.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Oxycodon beträgt im Fliessgleichgewicht 2,6 l/kg, die Plasmaproteinbindung ca. 45%.

Oxycodon tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.

Naloxon tritt in die Plazenta über. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon ebenfalls in die Muttermilch übergeht.

Metabolismus

Oxycodon wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem zu Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon und diversen Glucuroniden metabolisiert.

Oxycodon wird primär über CYP3A4-Enzyme zum Hauptmetaboliten Noroxycodon und über CYP2D6 zu Oxymorphon metabolisiert. Beide Metaboliten werden weiter zu Noroxymorphon umgewandelt.

Die Metaboliten Noroxymorphon und vor allem Oxymorphon zeigen teilweise stärkere pharmakodynamische Eigenschaften als Oxycodon.

In-vitro-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass das Auftreten von klinisch relevanten Interaktionen von Targin mit anderen Substanzen nicht zu erwarten ist.

Elimination

Oxycodon und seine Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Oxycodon im Plasma beträgt ca. 4,5 h.

Naloxon wird über den Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Oxycodon

Die Oxycodon AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 118% (90% C.I.: 103, 135) an. Die Oxycodon Cmax stieg auf durchschnittlich 114% (90% C.I.: 102, 127). Die Oxycodon Cmin stieg auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 107, 152).

Naloxon

Die Naloxon AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 182% (90% C.I.: 123, 270) an. Die Naloxon Cmax stieg auf durchschnittlich 173% (90% C.I.: 107, 208). Die Naloxon Cmin stieg auf durchschnittlich 317% (90% C.I.: 142, 708).

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 113, 147) an. Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg durchschnittlich auf 127% (90% C.I.: 112, 144). Die Naloxon-3-Glucuronid Cmin stieg durchschnittlich auf 125% (90% C.I.: 105, 148).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

In pharmakokinetischen Studien hatten nicht-opioidgewöhnte Frauen bis zu 25% höhere durchschnittliche Oxycodon-AUC als Männer, adjustiert auf das Körpergewicht.

Genetische Polymorphismen

Bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern (7-8% aller Kaukasier) ist ein schwächerer analgetischer Effekt möglich. Bei ultra-schnellen CYP2D6 Metabolisierern (2‑4% aller Kaukasier) ist ein höherer analgetischer Effekt und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen möglich.

Leberfunktionsstörung

Im Vergleich zu Gesunden können Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion höhere Plasmakonzentrationen von Oxycodon sowie niedrigere Plasmakonzentrationen von Oxymorphon haben. Eine Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit von Oxycodon ist möglich, was zu einer Steigerung der Wirksamkeit führen kann (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Oxycodon

Die Oxycodon AUCINF stieg bei Patienten mit leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 143% (90% C.I.: 111, 184), 319% (90% C.I.: 248, 411) und 310% (90% C.I.: 241, 398).

Die Oxycodon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf Durchschnittlich 120% (90% C.I.: 99, 144), 201% (90% C.I.: 166, 242) und 191% (90% C.I.: 158, 231) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.

Die Oxycodon t½z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 108% (90% C.I.: 70, 146), 176% (90% C.I.: 138, 215) und 183% (90% C.I.: 145, 221) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.

Naloxon

Die Naloxon AUCt stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 411% (90% C.I.: 152, 1112), 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) und 10666% (90% C.I.: 3944, 28847) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.

Die Naloxon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 193% (90% C.I.: 115, 324), 5292% (90% C.I: 3148, 8896) und 5252% (90% C.I.: 3124, 8830) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.

Die Naloxon t1/2Z und die entsprechende AUCINF konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten.

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 157% (90% C.I.: 89, 279), 128% (90%C.I.: 72, 227) und 125% (90% C.I.: 71, 222) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.

Die Naloxon- 3-Glucuronid Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei leicht eingeschränkter Leberfunktion auf 141% (90% C.I.: 100, 197), bei mässig eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 118% (90% C.I.: 84, 166) und sank bei stark eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 98% (90% C.I.: 70, 137).

Die Naloxon-3-Glucuronid t½Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei leicht eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 117% (90% C.I.: 72, 161), und sank auf durchschnittlich 77% (90% C.I.: 32, 121) und 94% (90% C.I.: 49, 139) bei mässig und starker eingeschränkter Leberfunktion.

Nierenfunktionsstörung

Im Vergleich zu Gesunden können Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance <60 ml/min) höhere Plasmakonzentrationen von Oxycodon und seinen Metaboliten haben. Eine Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit von Oxycodon ist möglich, was zu einer Steigerung der Wirksamkeit führen kann (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Oxycodon

Die Oxycodon AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 153% (90% C.I.: 130, 182), 166% (90% C.I.: 140, 196) und 224% (90% C.I.: 190, 266) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Oxycodon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 110% (90% C.I.: 94, 129), 135% (90% C.I.: 115, 159) und 167% (90% C.I.: 142, 196) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Oxycodon t½Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 149%, 123% und 142% bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.

Naloxon

Die Naloxon AUCt stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 2850% (90% C.I.: 369, 22042), 3910% (90% C.I.: 506, 30243) und 7612% (90% C.I.: 984, 58871) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Naloxon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 1076% (90% C.l.: 154, 7502), 858% (90% C.I.: 123, 5981) und 1675% (90% C.I.: 240, 11676) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Naloxon t1/2Z und die entsprechende AUCINF konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten. Die Quotienten wurden möglicherweise dadurch beeinflusst, dass die Naloxonplasmaspiegel in gesunden Probanden nicht ausreichend charakterisiert werden konnten.

Naloxon-3-Glucuronid

Die Naloxon-3-Glucuronid AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 220% (90% C.I.: 148, 327), 370% (90% C.I.: 249, 550) und 525% (90% C.I.: 354, 781) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 148% (90% C.I.: 110, 197), 202% (90% C.I.: 151, 271) und 239% (90% C.I.: 179, 320) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Naloxon-3-Glucuronid t½Z zeigte keine signifikante Änderung bei eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden.

Fehlgebrauch und Missbrauch

Um die verlängerte Wirkstofffreisetzung von Targin nicht zu beeinträchtigen, dürfen die Tabletten retard nicht zerteilt, zerkaut oder zerkleinert werden, da dies zu einer schnelleren Wirkstofffreisetzung führt.

Nach parenteraler Anwendung wird Naloxon bioverfügbar und kann zu einem signifikanten Antagonismus der Oxycodon-Wirkung führen.

Nach intranasaler Anwendung wird Naloxon nur langsam eliminiert und weist eine Halbwertszeit von ca. 9 h auf (intravenös: 1–1,5 h).

In einer Studie mit Oxycodon abhängigen Ratten führte die i.v. Gabe von Oxycodon/Naloxon im Verhältnis 2:1 zu Entzugssymptomen.

Eine missbräuchliche Anwendung von Targin Tabletten retard führt deshalb nicht zum beabsichtigten Effekt.

Präklinische Daten

Resultate aus Kombinationsversuchen

Die Kombination von Oxycodon und Naloxon im Verhältnis 2:1 wurde in einer 4-Wochen Rattenstudie mit Dosen von 5/2,5, 50/25 und 200/100 mg/kg und einer 4-Wochen Hundestudie mit Dosen von 5/2,5, 10/5 und 20/10 mg/kg untersucht. Mit der Kombination wurden gegenüber den Einzelkomponenten keine synergistischen Effekte bezüglich Toxizität beobachtet. Zu erwähnen ist jedoch, dass die Exposition im NOAEL gegenüber Naloxon bei Hund (Faktor 3,7-4,3) und Ratte (Faktor 1,7-3,4) über der Exposition in der Klinik lag, die Exposition gegenüber Oxycodon jedoch nur beim Hund (Faktor 2,3-2,7). Die Exposition bei der Ratte lag deutlich unter der Exposition beim Menschen (Faktor 0,1-0,2).

Resultate mit den Monosubstanzen

Mutagenität

Die einzelnen Wirkstoffe Oxycodon und Naloxon zeigten in in-vitro-Untersuchungen ein klastogenes Potenzial. Unter in-vivo-Bedingungen wurden jedoch entsprechende Befunde selbst bei toxischen Dosierungen nicht beobachtet. Das genotoxische Risiko der therapeutischen Anwendung von Targin beim Menschen kann als gering eingestuft werden.

Karzinogenität

Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit einer Kombination von Oxycodon und Naloxon oder Oxycodon als Einzelsubstanz wurden nicht durchgeführt.

Eine 24-monatige orale Kanzerogenitätsstudie mit bis zu 100 mg/kg/Tag Naloxon in Ratten zeigte, dass Naloxon unter diesen Bedingungen nicht kanzerogen ist.

Reproduktionstoxikologie

Für die Kombination von Oxycodon und Naloxon liegen keine Daten aus reproduktionstoxikologischen Untersuchungen vor.

Studien mit den Einzelsubstanzen zeigten, dass Oxycodon keine Auswirkung auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung in Dosierungen von bis zu 8 mg/kg Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Ratten hat (äquivalent dem 0,5‑fachen einer humanen Dosis von 160 mg/Tag). Ebenso in Dosierungen von bis zu 125 mg/kg Körpergewicht beim Kaninchen (äquivalent dem 15-fachen einer humanen Dosis von 160 mg/Tag), eine Dosierung, die schwere toxische Wirkung in den tragenden Muttertieren zeigte. Wurden beim Kaninchen Daten der einzelnen Feten zur statistischen Auswertung herangezogen, konnte eine dosisabhängige Zunahme in Entwicklungsstörungen beobachtet werden (Zunahme der Inzidenz an 27 Rumpfwirbeln oder zusätzlichen Rippenpaaren). Wurden die gesamten Würfe der statistischen Auswertung dieser Parameter zugrunde gelegt, war nur die Inzidenz der 27 Rumpfwirbel in der 125 mg/kg Gruppe erhöht.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten war das Körpergewicht der F1 Generation in der 6 mg/kg/Tag Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe, bei einer Dosis, die Gewicht und Nahrungseinnahme der Muttertiere reduzierte (NOAEL 2 mg/kg Körpergewicht).

In einer neueren Studie führte die Gabe von 15 mg/kg/Tag Oxycodon (äquivalent einer humanen Dosis von 160 mg/Tag) an Muttertiere über einen längeren Zeitraum zu subtilen und transienten Lernstörungen bei den männlichen, nicht aber weiblichen Nachkommen. Darüber hinaus zeigten die Tiere am Tag nach der Geburt eine Gewichtsreduktion und Änderungen in der HPA-Achse.

In Standardstudien zur Reproduktionstoxizität war Naloxon nach oraler Einnahme auch bei hohen Dosen weder teratogen noch embryo/fetotoxisch und beeinflusste nicht die peri-/postnatale Entwicklung. In sehr hohen Dosen (800 mg/kg/Tag) bewirkte Naloxon eine erhöhte Jungtiersterblichkeit unmittelbar nach der Geburt in Dosen, die signifikante Toxizität in den Muttertieren bewirkte (z.B. Gewichtsverlust, Krämpfe). In überlebenden Jungtieren wurde jedoch keine Auswirkung auf Entwicklung oder Verhalten festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für Kinder unerreichbar lagern.

Zulassungsnummer

58683 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

Stand der Information

September 2016.

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