Inhibace Plus Filmtabl 5 Mg 28 Stk

Inhibace Plus Filmtabl 5 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Cilazaprilum anhydricum ut Cilazaprilum monohydricum und Hydrochlorothiazidum.

Hilfsstoffe: excip. pro compr. obduct.

Die Filmtabletten enthalten Laktose.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit Bruchrille zu 5 mg wasserfreiem Cilazapril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Hypertonie bei Patienten, bei denen eine Kombinationstherapie zweckmässig ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

1 Filmtablette Inhibace Plus einmal täglich.

Eine Therapie mit Inhibace Plus sollte erst begonnen werden, nachdem die Patienten stabil auf beide Einzel-Komponenten mit der entsprechenden Dosierung wie in Inhibace Plus eingestellt worden sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Inhibace Plus sollte einmal pro Tag verabreicht werden. Da die Einnahme von Nahrung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Resorption hat, kann der Patient die tägliche Filmtablette vor oder während des Essens einnehmen. Das Arzneimittel sollte immer etwa zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Die Filmtabletten sollten weder gekaut oder zerbrochen werden und sollten immer mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Ältere Patienten

Im Rahmen von klinischen Studien waren die Wirksamkeit und die Verträglichkeit der Kombination von Cilazapril und Hydrochlorothiazid bei älteren und bei jüngeren Hypertonikern vergleichbar. Daher wird keine Dosisanpassung notwendig.

Pädiatrische Patienten

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit ist bei Kindern und Jugendlichen noch nicht bestimmt worden, so dass die Verabreichung von Inhibace Plus an Kinder und Jugendliche nicht empfohlen wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisreduktion erforderlich. Die Anwendung sollte mit besonderer Vorsicht erfolgen. Die Tageshöchstdosis beträgt 2,5 mg Inhibace Plus bei Patienten mit einer eGFR zwischen 10 und 40 ml/min. Bei einer eGFR von <10 mg/min wird die Anwendung von Inhibace Plus nicht empfohlen. Wegen des enthaltenen Hydrochlorothiazid ist Inhibace Plus bei Patienten mit Anurie kontraindiziert.

Patienten mit Leberzirrhose

Es sind keine pharmakokinetischen Studien mit Inhibace Plus bei Patienten mit Leberzirrhose durchgeführt worden.

Eine Tageshöchstdosis von 0,5 mg Cilazapril wird bei Patienten mit Leberzirrhose empfohlen. Da die Inhibace Plus Filmtablette 5 mg Cilazapril enthält und nur einmalig auf 2,5 mg geteilt werden kann, kann die Behandlung von Patienten mit Leberzirrhose mit Inhibace Plus nicht gewährleistet werden und wird daher nicht empfohlen. Sollte dennoch eine Therapie mit Inhibace Plus begonnen werden, ist – aufgrund des Risikos einer ausgeprägten Hypotonie – auf eine besonders vorsichtige Dosistitration der Einzelkomponenten zu achten.

Patienten unter Diuretika

Bei Patienten, die gegenwärtig ein Diuretikum bekommen, das jedoch nicht zur Behandlung einer Hypertonie dient, kann sich nach der Initialdosis von Inhibace Plus gelegentlich eine symptomatische Hypotonie einstellen. Um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Hypotonie zu reduzieren, sollte das Diuretikum nach Möglichkeit 2-3 Tage vor dem Beginn der Behandlung mit Inhibace Plus abgesetzt werden. Sollte das Absetzen des Diuretikums nicht möglich sein, müssen die Patienten über mehrere Stunden nach der Verabreichung überwacht werden, bis sich der Blutdruck stabilisiert hat.

Kontraindikationen

Inhibace Plus ist kontraindiziert:

  • bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Cilazapril oder anderen ACE-Hemmern, gegenüber Thiaziden oder anderen Sulfonamid-Derivaten oder gegenüber einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
  • bei Patienten, bei denen es in der Vergangenheit unter der Therapie mit anderen ACE-Hemmern zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist und bei Patienten mit angeborenem oder idiopathischem Angioödem;
  • bei Patienten mit Anurie;
  • während der Schwangerschaft und in der Stillzeit (siehe Schwangerschaft/Stillzeit);
  • in Kombination mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aortenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie

Bei Patienten mit obstruktiven kardialen Störungen (z.B. Mitralstenose, Aortenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie) sollten ACE-Hemmer mit Vorsicht angewendet werden, da eine Steigerung des kardialen Outputs zur Kompensierung einer systemischen Vasodilatation nicht möglich ist und das Risiko einer schweren Hypotonie besteht.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Unter der Therapie mit ACE-Hemmern (einschliesslich Inhibace Plus) kann es zum Auftreten von Angioödemen kommen, wobei die berichtete Inzidenz zwischen 0,1 und 0,5% liegt. Durch ACE-Hemmer ausgelöste Angioödeme können sich als wiederholte Episoden von Gesichtsschwellungen manifestieren, die sich nach Abbruch der Therapie zurückbilden, oder als akutes oropharyngeales Ödem und als Atemwegsobstruktion, welche einer notfallmässigen Behandlung bedürfen und lebensbedrohlich sein können. Als Variante kann es auch zu einem intestinalen Angioödem kommen, welches meist innert der ersten 24-48 Stunden der Behandlung auftritt. Das Risiko für das Auftreten von Angioödemen scheint bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe grösser als bei anderen Patienten zu sein. Patienten, bei denen in der Vorgeschichte Angioödeme ohne einen Zusammenhang mit ACE-Hemmern aufgetreten sind, weisen eventuell ein höheres Risiko auf.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und mTOR-Hemmern (mammalian Target of Rapamycin) oder Hemmern der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV-Hemmer) kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von mTOR-Hemmern oder DPP-IV-Hemmern mit ACE-Hemmern ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).

Sobald ein angioneurotisches Ödem an den Extremitäten, im Gesicht, an den Lippen, auf der Zunge, an Glottis und/oder Kehlkopf auftritt, muss die Behandlung mit Inhibace Plus sofort abgebrochen werden. Der Patient muss streng überwacht werden, bis die Schwellung abklingt.

Überempfindlichkeitsreaktionen können unabhängig davon auftreten, ob die Anamnese eine Allergie oder Bronchialasthma im Zusammenhang mit der Verwendung von Thiaziden aufweist (siehe auch Unerwünschte Wirkungen).

Anaphylaxie

Hämodialyse

Bei Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern, die mit High-Flux-Membranen (z.B. AN 69) dialysiert werden, ist es zum Auftreten von Anaphylaxien gekommen. Die Verwendung einer anderen Art von Dialysemembran oder einer anderen Klasse von Antihypertensiva sollte bei diesen Patienten in Erwägung gezogen werden.

Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)

Bei Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ist es während der Durchführung von LDL-Apheresen mit Dextransulfat zum Auftreten von lebensbedrohlichen Anaphylaxien gekommen. Deswegen sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern vor jeder Apherese zeitweise sistiert werden.

Desensibilisierung

Anaphylaktische Reaktionen können bei Patienten unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern während einer desensibilisierenden Therapie mit Wespen- oder Bienengift auftreten. Vor Beginn einer desensibilisierenden Therapie muss die Behandlung mit Inhibace Plus beendet werden und sollte nicht mit einem Betablocker ersetzt werden.

Hämatologische Funktionsstörungen

Thrombozytopenie, Neutropenie und Agranulozytosen sind mit ACE-Hemmern und Thiaziden in Verbindung gebracht worden. Agranuloyztosen wurden vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenosen, oder bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie beobachtet. Bei solchen Patienten ist daher eine regelmässige Überwachung der Leukozytenzahl angeraten.

Über autoimmunhämolytische Anämie wurde bei der Behandlung mit Thiaziden berichtet.

Hypotonie

ACE-Hemmer können, insbesondere zu Behandlungsbeginn, zu einer schweren Hypotonie führen. Eine Hypotonie nach der ersten Dosis tritt mit der grössten Wahrscheinlichkeit bei Patienten auf, deren Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert ist. Dies ist häufig der Fall bei Patienten mit beispielsweise renovaskulärer Hypertonie oder anderen schweren Hypertonieformen, Volumenmangel, kardialer Dekompensation oder begleitender Therapie mit Diuretika oder Vasodilatantien. Bei solchen Patienten kann es nach der initialen Dosis zu einem exzessiven Blutdruckabfall kommen. Deswegen ist für solche Patienten eine niedrigere Startdosis empfohlen. Eine Salz- oder Volumenmangel sowie eine kardiale Dekompensation sollte vor Beginn der Behandlung behoben werden. Der Beginn der Behandlung sollte unter medizinischer Überwachung stattfinden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit Angina pectoris oder einer zerebrovaskulären Erkrankung sollten ähnliche Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden, da eine Hypotonie bei ihnen zu einer myokardialen oder zerebralen Ischämie führen kann.

Leberfunktionsstörungen

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Unter der Behandlung mit Cilazapril ist es zum Auftreten von Leberfunktionsstörungen gekommen, wie z.B. zu erhöhten Leberwerten (Transaminasen, Bilirubin, alkalischer Phosphatase, Gamma-GT) und cholestatischer Hepatitis. Patienten die einen Ikterus entwickeln oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme aufweisen, sollten die Behandlung mit Inhibace Plus beenden und entsprechend medizinisch nachuntersucht werden.

Thiazide können bei diesen Patienten Elektrolytimbalancen, hepatische Enzephalopathien sowie ein hepatorenales Syndrom auslösen. Die Verarbeitung von Inhibace Plus bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.

Die Anwendung von Inhibace Plus bei Patienten mit Leberzirrhose wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Sollte Inhibace Plus dennoch bei diesen Patienten zur Anwendung kommen, ist – aufgrund des Risikos einer ausgeprägten Hypotonie - auf eine besonders vorsichtige Dosistitration der Einzelkomponenten zu achten.

Niereninsuffizenz

Unter der Behandlung mit ACE-Hemmer kann es durch die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems vor allem bei disponierten Patienten (beispielsweise bei Volumenmangel) zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion (einschliesslich akutem Nierenversagen) kommen.

Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren.

Bei einer Behandlung mit Inhibace Plus sollte die Nierenfunktion deshalb regelmässig kontrolliert werden. Erhöhungen des Serumharnstoffs/-kreatinins sind meist geringfügig und nach Absetzen von Inhibace Plus reversibel.

Die Verabreichung von Inhibace Plus bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.

Nierenarterienstenose

Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, können bei Patienten mit Nierenarterienstenose zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Daher ist bei diesen Patienten besonderer Vorsicht geboten und die Nierenfunktion muss genau kontrolliert werden.

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Serumelektrolyte

Kalium

Thiaziddiuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokaliämie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden wird die Korrektur einer Hypokaliämie empfohlen. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Da Inhibace Plus einen ACE-Hemmer enthält, welche bei prädisponierten Patienten (beispielsweise bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion oder Diabetes mellitus) zu einer Hyperkaliämie führen können, ist jede Substitution von Kalium unter der Behandlung mit Inhibace Plus abzuwägen und sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Kalium- und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Inhibace Plus erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.

Natrium

Thiaziddiuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiaziddiuretika sollen nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Kalzium

Thiaziddiuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiaziddiuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Operationen, Anästhesie

Anästhetika mit blutdrucksenkenden Eigenschaften können bei Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern eine Hypotonie verursachen.

Metabolische Effekte

Hydrochlorothiazid ist mit akuten Anfällen von Porphyrie in Verbindung gebracht worden. Daher sollte Inhibace Plus bei Patienten mit Porphyrie mit Vorsicht verabreicht werden.

Inhibace Plus kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Inhibace Plus bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.

Thiaziddiuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid können die Glukosetoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Hingegen können ACE-Hemmer bei bestehendem Diabetes mellitus die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika oder Insulin potenzieren (siehe «Interaktionen»).

Die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.

Ethnische Zugehörigkeit

Bei Patienten afrikanischer Abstammung mit schwarzer Hautfarbe wurde eine verminderte Wirksamkeit von ACE-Hemmern zur Blutdrucksenkung beschrieben. Bei diesen Patienten wurde ebenfalls ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Angioödemen beschrieben.

Systemischer Lupus erythematodes

Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes auslösen oder verschlechtern.

Laktoseintoleranz

Die galenische Zubereitung enthält Laktosemonohydrat. Patienten, die an den seltenen Erbkrankheiten Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden, sollten daher dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde mit einer idiosynkratischen Reaktion, die zu einer akuten transienten Myopie und einem akuten Winkelblockglaukom führt, in Verbindung gebracht. Zu den Symptomen gehören akute Sehminderung oder Augenschmerzen, die typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme auftreten. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zu bleibendem Sehverlust führen. Als primäre Behandlung wird das Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abgesetzt. Eine rasche medizinische oder chirurgische Behandlung muss möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck nicht unter Kontrolle gebracht werden kann. Zu den Risikofaktoren für ein akutes Windelblockglaukom kann eine anamnestische Sulfonamid- oder Penicillinallergie gehören.

Interaktionen

Primär mit Cilazapril in Zusammenhang stehende Wechselwirkungen

Andere Antihypertensiva

Eine additive Wirkung kann sich ergeben, wenn Inhibace Plus in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln verabreicht wird.

Lithium

Unter gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern ist es zu reversiblen Erhöhungen der Lithiumspiegel im Serum gekommen. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer Lithiumtoxizität bei gleichzeitiger Gabe mit ACE-Hemmern noch verstärken. Die gleichzeitige Verabreichung von Cilazapril und Lithium wird nicht empfohlen; falls die Kombination jedoch notwendig ist, sollten die Serumspiegel von Lithium sorgfältig überwacht werden.

Kaliumzufuhr, Kaliumsparende Diuretika, Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Kaliumspiegel

Unter der Kombinationsbehandlung mit ACE-Hemmer mit kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Infusionslösungen kann das Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie erhöht sein. Daher ist die Kombination von Cilazapril mit den oben genannten Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Kalium-Substitution indiziert ist, sollte diese mit Vorsicht erfolgen und mit einer häufigen Überprüfung der Kaliumspiegel einhergehen.

Vorsicht ist auch geboten bei der Kombination von ACE-Hemmern mit Arzneimittel, welche den Serum-Kaliumspiegel erhöhen können, beispielsweise Heparin.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorhergehende Behandlung mit hohen Diuretikadosen kann zu einer Volumendepletion und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Beginn einer Behandlung mit Cilazapril führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die hypotensive Wirkung kann reduziert werden, indem das Diuretikum abgesetzt, die Volumenzufuhr oder Salzaufnahme gesteigert oder die Therapie mit Cilazapril mit einer niedrigen Dosis begonnen wird.

Trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Anaesthetika oder Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung von Anaesthetika im Rahmen einer Allgemeinanästhesie kann genau wie die Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) inklusive Cyclooxygenase (COX)-2 Hemmer und Aspirin ≥3 g/Tag

Die Verabreichung von NSAR kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von ACE-Hemmern führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAR mit einem ACE-Hemmer das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) und eines Anstiegs des Serumkaliums erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Arzneimittel deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion und des Kaliums kombiniert werden.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

mTOR-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und mTOR-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antidiabetika

Epidemiologische Studien haben Hinweise auf eine verstärkte Senkung des Blutzuckerspiegels mit dem Risiko einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale blutzuckersenkende Antidiabetika) ergeben. Dieses Phänomen scheint häufiger in den ersten Wochen einer Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufzutreten.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und DPP-IV-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hingegen kann sich unter der Gabe von Thiaziddiuretika eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. In jedem Fall soll das Blutzuckerprofîl mit Diabetes mellitus unter der Behandlung mit Inhibace Plus überwacht werden.

Gold

Bei Patienten unter der Therapie mit injizierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) und gleichzeitiger Verabreichung von ACE-Hemmern wurden selten über nitritoide Reaktionen (Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) berichtet.

«Dual Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Andere Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cilazapril mit Digoxin kam es zu keiner Erhöhung der Plasmaspiegel von Digoxin. Es wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Cilazapril mit Nitraten, Coumarin-Antikoagulanzien und H2-Rezeptor-Blockern beobachtet. Es gab keine signifikanten pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zwischen Cilazapril und Furosemid oder Thiaziden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und bestimmten Hämodialyse-Membranen (z.B. Polyacrylnitrat-metalylsulfonat-Membranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfat) wurden im Rahmen der Dialyse Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Primär mit Hydrochlorothiazid in Zusammenhang stehende Wechselwirkungen

Digoxin

Da es während der Therapie mit Inhibace Plus zu einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie kommen kann, durch die sich das mit Digoxintherapien einhergehende Arrhythmierisiko erhöht, ist die Überwachung des Plasmakaliumspiegels ratsam.

Arzneimittel, die eine Torsades-de-Pointes-Tachykardie induzieren können

Aufgrund des Hypokaliämierisikos ist Vorsicht angezeigt, wenn Hydrochlorthiazid gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die eine Torsades-de-Pointes-Tachykardie induzieren können, z.B.:

  • Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)
  • Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Defetilid, Ibutilid)
  • Bestimmte Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Trifluoperazin, Sulpirid, Tiaprid, Haloperidol, Droperidol)
  • Andere Arzneimittel (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Halofantrin, Ketanserin, Pentamidin, Terfenadin)

Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien

Aufgrund einer möglichen Intensivierung und Verlängerung der muskelentspannenden Wirkung sollte keine gleichzeitige Gabe nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien erfolgen.

Kalziumsalze und Vitamin D

Die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und Vitamin D oder Kalziumsalzen kann zu einer Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen.

Cholestyramin/Colestipol

Cholestyramin und Colestipol reduzieren die Absorption von Hydrochlorothiazid.

Anticholinergika

Bei gleichzeitiger Anwendung von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) kann sich die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid aufgrund einer Verringerung der gastrointestinalen Motilität erhöhen.

Amantidin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amantidin und Hydrochlorothiazid kann das Risiko für mögliche unerwünschte Wirkungen von Amantadin erhöht sein.

Zytotoxische Arzneimittel (z.B. Methotrexat, Cyclophosphamid)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und zytotoxischen Arzneimitteln könnte sich die Eliminierung des Zytotoxikums verringern, sodass sich das Risiko der Entwicklung einer Myelodepression erhöht.

Iodhaltige Kontrastmittel

Bei einer Hydrochlorothiazid-induzierten Dehydrierung ist das Risiko einer akuten Beeinträchtigung der Nierenfunktion erhöht, insbesondere bei Applikation höherer Dosen iodhaltiger Kontrastmittel.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Hydrochlorothiazid kann sich das Risiko des Auftretens einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.

Weitere Arzneimittel, bei denen bei gleichzeitiger Anwendung mit Thiaziden eine Erhöhung der unerwünschten Wirkungen beobachtet wurde, sind Allopurinol (Überempfindlichkeitsreaktionen), Diazoxid (Hyperglykämien) und Tetrazykline.

Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kalium- oder Magnesiumspiegel

Kalium- und/oder Magnesiumverluste können bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid mit kaliuretischen Diuretika (z.B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylaten oder Antiarrhythmika verstärkt werden.

Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Natriumspiegel

Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.

Methyldopa

Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika

Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziddiuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.

Blutdrucksteigernde Amine

Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, sollten auf eine alternative antihypertensive Therapie umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Schwangerschaft aufweist. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Inhibace Plus sofort sistiert werden. Falls nötig, sollte eine angemessene alternative Behandlung eingeleitet werden.

Eine fötale Exposition gegenüber ACE-Hemmern im ersten Trimester der Schwangerschaft führt nach Berichten zu einem erhöhten Risiko für Missbildungen des Herz-Kreislauf-Systems (Vorhof- und/oder Ventrikelseptumdefekt, Pulmonalstenose, offener Ductus arteriosus) und des Zentralnervensystems (Mikrozephalie, Spina bifida) sowie mit einem erhöhten Risiko für Nierenmissbildungen in Zusammenhang gebracht.

Eine fötale Exposition gegenüber ACE-Hemmern im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft führt bekanntermassen zu einer humanen Fötotoxizität (eingeschränkte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Ossifikation der Schädelknochen) und neonatalen Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie). Sollte eine Exposition gegenüber ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester vorgekommen sein, wird eine Ultraschallkontrolle der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig in Hinblick auf eine Hypotonie überwacht werden.

Es liegen nur limitierte Erfahrungen von der Behandlung mit Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor. Thiazide passieren die Plazentaschranke, und werden mit Neugeborenenikterus, Thrombozytopenie sowie Veränderungen des Elektrolytgleichgewichts in Verbindung gebracht, nachdem die Mutter Thiazide angewandt hatte. Eine Verminderung des Blutvolumens bei der Mutter könnte die Plazentadurchblutung ebenfalls nachteilig beeinflussen.

Schwangere Frauen sollten auf die potenziellen Risiken für den Fötus hingewiesen werden, und sie dürfen Inhibace Plus während der Schwangerschaft nicht einnehmen.

Stillzeit

Daten aus Tierstudien zeigen eine Ausscheidung von Cilazapril in die Milch von Ratten. Für den Menschen liegen keine Informationen zur Sicherheit von Cilazapril in der Stillzeit vor. Hydrochlorothiazid tritt in die Muttermilch über. Inhibace Plus darf an stillende Mütter nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»). Alternative Behandlungen mit besser etablierten Sicherheitsprofilen sind während der Stillzeit vorzuziehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann Inhibace Plus einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben. Beispielsweise kann es gelegentlich zum Auftreten von Schwindel, Kopfschmerzen und Müdigkeit kommen, insbesondere zu Beginn der Behandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sowie bei Dosiserhöhung und Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Prüfungen mit Inhibace Plus wurden keine für diese Kombination spezifischen Nebenwirkungen beobachtet. Nebenwirkungen die in bei ≥2% der Patienten auftraten beinhalten Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit und Husten.

Folgende Nebenwirkungen wurden in Verbindung mit Cilazapril und/oder anderen ACE-Hemmern alleine, mit Hydrochlorothiazid und/oder anderen Thiazid-Diruetika alleine oder bei Patienten unter einer Kombinationstherapie beobachtet, wobei Häufigkeitsangaben auf klinischen Studien (sehr häufige (≥1/10), häufige (>1/100, <1/10), gelegentliche (>1/1000, <1/100) und seltene (>1/10'000, <1/1000) Nebenwirkungen) und Erfahrungen nach der Markteinführung (sehr seltene Nebenwirkungen) beruhen:

Unerwünschte Wirkungen von Cilazapril

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Anämie.

Immunsystem

Gelegentlich: Angioödem (kann das Gesicht, die Lippen, die Zunge, Glottis, den Larynx oder den Gastrointestinaltrakt betreffen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Anaphylaxie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), lupusartige Syndrome (Symptome können unter anderem sein: Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Eosinophilie und Leukozytose).

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Dysgeusie, transiente ischämische Attacke, ischämischer Insult.

Herz-Kreislauf

Gelegentlich: Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen, Synkopen, Myokardinfarkt.

Gefässe

Häufig: Schwindel, Benommenheit.

Gelegentlich: Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Atmungsorgane

Häufig: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Nausea.

Gelegentlich: Erbrechen, Durchfall, Pankreatitis.

Leber und Galle

Gelegentlich: Erhöhte Leberwerte (inklusive Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase, Gamma-GT) und cholestatische Hepatitis mit oder ohne Nekrose.

Haut

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Psoriasis (Exazerbation), Lichen planus, Urtikaria, Vaskulitis/Purpura, Photosensitivitätsreaktionen, Alopezie, Onycholyse.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Verschlechterung der Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Anstieg der Kreatininwerte im Blut, Anstieg der Harnstoffwerte im Blut, Hyperkaliämie, Hyponatriämie/SIADH.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit.

Unerwünschte Wirkungen von Hydrochlorothiazid

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Granulozytopenie, Agranulozytose.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödem, Anaphylaxie).

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlafstörungen, Depression.

Nervensystem

Häufig: Benommenheit.

Augen

Gelegentlich: Sehstörungen, verminderter Tränenfluss.

Herz-Kreislauf

Gelegentlich: Arrhythmien, Hypotonie.

Atmungsorgane

Gelegentlich: akute interstitielle Pneumonitis und akutes Lungenödem.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Sialoadentitis, Appetitverlust.

Leber und Galle

Gelegentlich: cholestatische Hepatitis.

Haut

Gelegentlich: Rash, Photosensibilisierung, Pseudoporphyrie, kutane Vaskulitis.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: interstitielle Nephritis, Verschlechterung der Nierenfunktion.

Reproduktionssystem

Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion.

Untersuchungen

Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Hypokalziurie, Hypovolämie/Dehydratation, metabolische Alkalose, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Gicht, Hypercholesterinämie (erhöhte Total, LDL und VLDL, Cholersterol), Hypertriglyceridämie.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit.

Zu Beginn der Therapie oder bei Dosissteigerungen kann es zu Hypotonie kommen, insbesondere bei Risikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Symptome einer Hypotonie können unter anderen Synkopen, Schwäche, Schwindel und Sehstörungen sein.

Eine Verschlechterung der Nierenfunktion und ein akutes Nierenversagen treten häufiger bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Nierenarterienstenose, vorbestehenden Nierenerkrankungen oder Volumendepletion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Das in Zusammenhang mit ACE-Hemmern selten berichtete Auftreten von transienten ischämischen Attacken und ischämischen Insulten kann möglicherweise mit einer Hypotonie bei Patienten mit vorbestehender zerebrovaskulärer Erkrankung zusammenhängen. Ebenso können myokardiale Ischämien möglicherweise mit einer Hypotonie bei Patienten mit vorbestehender ischämischer Herzerkrankung zusammenhängen.

Das Hypokaliämie-Risiko ist bei Patienten welche mit Inhibace Plus behandelt werden geringer als bei Patienten unter einer Thiazid-Monotherapie.

Überdosierung

Die Datenlage zu Überdosierungen beim Menschen ist begrenzt. Symptome, die bei einer Überdosierung mit ACE-Hemmern auftreten können, sind unter anderem Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten. Bei prädisponierten Patienten (z.B. Prostatische Hyperplasie) kann eine Hydrochlorothiazid-Überdosierung zu einer akuten Harnretention führen.

Im Falle einer Überdosierung sind geeignete Massnahmen zur Behandlung des Patienten indiziert. Vitalparameter, Serumelektrolyte und Nierenfunktion sollten streng, ggf. kontinuierlich überwacht werden.

Cilazaprilat, die aktive Form von Cilazapril, kann falls nötig mittels Hämodialyse aus der Zirkulation entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Inhibace Plus ist eine Kombination von Cilazapril, einem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, und Hydrochlorothiazid, einem Thiazid-Diuretikum.

Die antihypertensiven Wirkungen von Cilazapril und Hydrochlorothiazid in der Kombination sind additiv. Inhibace Plus ist wirksam in der Behandlung der Hypertonie, und die Wirkung hält über 24 Stunden an.

Cilazapril wird zu seinem aktiven Metaboliten, dem Cilazaprilat, umgewandelt, einem spezifischen, lang wirkenden ACE-Hemmer, der das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System unterdrückt und damit die Umwandlung von inaktivem Angiotensin I zu Angiotensin II, einem starken Vasokonstriktor, hemmt.

Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum. Die Verwendung dieser Substanz erhöht die Plasmarenin-Aktivität und die Aldosteronausscheidung, was zu einer Herabsetzung des Serumkaliums führt. Die Cilazapril-Komponente schwächt durch die Blockade des Angiotensin-Aldosteron-Systems den Kaliumverlust ab, welcher mit der Verwendung des Diuretikums einhergeht. Die gleichzeitige Anwendung von Cilazapril mit Hydrochlorothiazid führt durch ergänzende Mechanismen zu einer stärkeren Reduktion des Blutdrucks.

Klinische Wirksamkeit

Studien, die mit Inhibace Plus durchgeführt worden sind, haben gezeigt, dass die einmal tägliche Verabreichung verschiedener Dosen der Kombination von Cilazapril mit Hydrochlorothiazid den systolischen und diastolischen Blutdruck gegenüber Placebo 24 Stunden nach Verabreichung sowohl statistisch als auch klinisch reduzierte. Die Kombination in verschiedenen Dosen bewirkte eine statistisch und klinisch signifikant stärkere Blutdruckreduktion als jede der zwei Komponenten allein. Bei Patienten, die nicht auf eine Monotherapie mit 5 mg Cilazapril ansprachen, verbesserte die zusätzliche Verabreichung von Hydrochlorothiazid in der niedrigen Dosis von einmal täglich 12,5 mg das Ansprechen auf die Therapie wesentlich. Die Kombination ist unabhängig von Alter, Geschlecht und Rassenzugehörigkeit wirksam.

Pharmakokinetik

Absorption

Cilazapril wird nach der oralen Verabreichung von Inhibace Plus gut resorbiert und durch Esterspaltung rasch zu der aktiven Form, dem Cilazaprilat, umgewandelt.

Die Bioverfügbarkeit von Cilazaprilat aus dem oralen Cilazapril beträgt im Urin gemessen annähernd 60%. Spitzenkonzentrationen von Cilazaprilat im Plasma stellen sich durchwegs innerhalb zweier Stunden ein.

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Verabreichung von Inhibace Plus rasch resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb zweier Stunden erreicht.

Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Verabreichung im Urin gemessen ungefähr 65%.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Cilazaprilat wurde zu ca. 0,5 bis 0,7 l/kg bestimmt. Die Plasmaeiweissbindung beträgt ca. 25 bis 30%.

Hydrochlorothiazid wird zu 65% an Plasmaproteine gebunden; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 bis 1,1 l/kg.

Metabolismus

Cilazapril wird als Ester fast vollständig zur freien Säure resp. dessen Salz, dem Cilazaprilat hydrolysiert. Im Urin werden weniger als 10% unverändertes Cilazapril ausgeschieden. Als weitere Metaboliten finden sich im Urin in geringer Menge noch die Glucuronide von Cilazapril und von Cilazaprilat.

Elimination

Cilazaprilat wird unverändert über die Nieren ausgeschieden, wobei die effektive Halbwertzeit, die für die Arzneimittelkumulation verantwortlich ist, etwa neun Stunden beträgt.

Hydrochlorothiazid wird weitgehend unverändert über die Nieren ausgeschieden, und die Halbwertzeit beträgt 7-11 Stunden.

Die AUC-Werte für Cilazaprilat und Hydrochlorothiazid steigen proportional zu erhöhten Dosen dieser beiden Arzneimittel in der kombinierten Verabreichungsform. Die pharmakokinetischen Parameter von Cilazaprilat werden durch ansteigende Dosen der Hydrochlorothiazid-Komponente nicht verändert. Die gleichzeitige Verabreichung von Cilazapril mit Hydrochlorothiazid hat keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Cilazaprilat, Cilazapril oder Hydrochlorothiazid.

Die Verabreichung von Cilazapril und Hydrochlorothiazid nach Aufnahme von Nahrung verzögert das Tmax von Cilazaprilat um 1,5 Stunden und reduziert das Cmax um 24%, während das Tmax von Hydrochlorothiazid um 1,4 Stunden verzögert und das Cmax um 14% reduziert wird, ohne dass sich eine Auswirkung auf die allgemeine Bioverfügbarkeit ergibt. Dies weist darauf hin, dass zwar ein Einfluss auf die Geschwindigkeit, nicht aber auf das Ausmass der Resorption besteht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz beobachtet man höhere Plasmakonzentrationen von Cilazaprilat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, da die Elimination des Arzneimittels proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz findet keine Ausscheidung statt, doch senkt die Hämodialyse sowohl die Konzentration von Cilazapril als auch von Cilazaprilat in beschränktem Masse.

Bei betagten Patienten, deren Nierenfunktion dem Alter entsprechend normal ist, können die Plasmakonzentrationen von Cilazaprilat bis zu 40% höher und die Clearance 20% tiefer sein als bei jüngeren Patienten.

Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden erhöhte Plasmakonzentrationen sowie eine verminderte Plasma-Clearance und renale Clearance beobachtet, wobei sich diese stärker auf Cilazapril als auf seinen aktiven Metaboliten Cilazaprilat auswirkten.

Präklinische Daten

Die akute Toxizität von Cilazapril in Ratten und Mäusen wurde durch die Kombination mit Hydrochlorothiazid nicht versärkt.

In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität von Hydrochlorothiazid am Tier (Hund, Ratte) zeigten sich ausser Veränderungen im Elektrolytgleichgewicht (Hyperkaliämie) keine auffälligen Befunde.

Wie bei anderen ACE-Hemmern waren in subchronischen und chronischen Toxizitätsstudien mit Cilazapril die Nieren das primäre Zielorgan einer systemischen Toxizität. Es kam zu erhöhten Plasmaspiegeln von Harnstoff und Kreatinin, darüber hinaus zu einer Verdickung der glomerulären Arteriolen, gelegentlich in Verbindung mit einer Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen. Diese Veränderungen waren teilweise reversibel; es handelt sich um die Folgen der übermässigen pharmakodynamischen Aktivität von Cilazapril.

Kombinationsstudien mit Cilazapril und Hydrochlorothiazid führten zu ähnlichen Resultaten wie sie mit Cilazapril alleine beobachtet wurden. Der Haupteffekt der Kombination war eine Verminderung des Thiazid-vermittelten Kaliumverlusts und eine verminderte motorische Aktivität bei hohen Dosen in Affen.

Karzinogenität

Bei der Untersuchung an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine Karzinogenität von Cilazapril und keine relevanten Befunde für Hydrochlorothiazid. Es wurden keine Studien mit der Kombination durchgeführt.

Mutagenität

In verschiedenen Untersuchungen zur Mutagenität (in vitro und in vivo) zeigte Cilazapril keine mutagenen oder zytotoxischen Wirkungen. Die Kombination mit Hydrochlorothiazid zeigte keine relevanten Zeichen für ein mutagenes Potential.

Beeinträchtigung der Fertilität

Cilazapril hatte bei männlichen und weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität. Es wurden keine Studien zum Einfluss der Kombination auf die peri- und postnatale Entwicklung und auf die Fertilität durchgeführt.

Teratogenität

Cilazapril war bei Ratten und Cynomolgus-Affen nicht teratogen. Es wurde kein Hinweis auf eine Teratogenität mit der Kombination von Cilazapril und Hydrochlorothiazid in Ratten und Mäusen beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Wie auch bei anderen ACE-Hemmern wurden in Reproduktionstoxizitätsstudien mit Cilazapril bei Ratten Anzeichen einer Fötotoxizität beobachtet. Die Hauptbefunde waren erhöhter Präimplantationsverlust, weniger lebensfähige Föten und Verringerung des Körpergewichts. Bei Ratten wurde bei einer Dosis über 7 mg/kg/Tag eine leicht erhöhte Inzidenz einer Dilatation der Nierenbecken beobachtet.

In Studien mit der Wirkstoffkombination traten bei Ratten oberhalb einer Dosis von 37 mg/kg/Tag und bei Mäusen oberhalb einer Dosis von 300 mg/kg/Tag embryotoxische und fötotoxische Wirkungen (Wachstumsretardierung) auf.

Plazentagängigkeit

Nach Verabreichung von 14C markiertem Cilazapril an trächtige Mäuse, Ratten und Affen liess sich auch in den Föten Radioaktivität nachweisen.

Milchgängigkeit

Daten aus Tierstudien zeigen eine Ausscheidung von Cilazapril in die Milch von Ratten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Entsorgung

Die unsachgemässe Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte möglichst vermieden werden. Arzneimittel sollen nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und ihre Entsorgung mit dem Haushaltsmüll ist zu vermeiden.

Zulassungsnummer

52472 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Juni 2015.

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