Genvoya Filmtabl Fl 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (als Fumarat).

Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, color.: Indigocarmin (E132); Excip. pro compresso obducto.

Eine Genvoya Filmtablette enthält 60 mg Laktose-Monohydrat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid (entsprechend 11 mg Tenofoviralafenamidfumarat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Genvoya ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immun­defizienzvirus Typ 1 (HIV‑1) bei therapienaiven Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:

  • die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
  • die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml), und
  • bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV‑1‑Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die einzelnen Wirkstoffe von Genvoya assoziiert sind

(siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV‑Infektion erfahren ist.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥35 kg

Die empfohlene Dosis von Genvoya beträgt eine Tablette einmal täglich zum Essen. Die Filmtablette darf weder zerkaut, zerdrückt noch geteilt werden.

Vergessen einer Dosis

Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Genvoya ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Genvoya so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Genvoya ausgelassen hat und dies erst 18 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.

Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Genvoya erbricht, ist eine weitere Tablette einzunehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Genvoya bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. In klinischen Studien erhielten 80 Patienten ab 65 Jahren Genvoya. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Patienten und Patienten im Alter von 12 bis <65 Jahren festgestellt.

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung von Genvoya bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist nicht erforderlich. Genvoya sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigen­schaften/Wirkungen»).

Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden, da für diese Patientengruppe keine Daten zur Anwendung von Genvoya vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigen­schaften/Wir­kungen»).

Es liegen keine Daten vor, die Dosisempfehlungen bei Jugendlichen mit Nieren­funktionsstörung erlauben.

Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child‑Pugh) ist nicht erforderlich. Genvoya wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child‑Pugh) nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Genvoya bei Patienten mit schwerer Leber­funktions­störung nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Wenn Genvoya bei Patienten, die mit HIV und Hepatitis‑B-Virus (HBV) koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder

Genvoya wird für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht <35 kg nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) und/oder CYP3A oder starke Induktoren von P-gp und/oder CYP3A sind, ist kontraindiziert, da es potenziell zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen oder zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegenüber Genvoya kommen kann (siehe «Interaktionen»). Folgende Liste enthält einige Beispiele betroffener Arzneimittel:

  • Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin
  • Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin
  • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Oxcarbazepin, Topiramat
  • Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifampicin, Rifabutin
  • Ergot-Derivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin
  • Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität beeinflussen: Cisaprid
  • Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
  • HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin
  • Neuroleptika: Pimozid
  • PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie und Vardenafil
  • Sedativa/Hypnotika: oral verabreichtes Midazolam, Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam
  • Systemische Glukokortikoide: Dexamethason
  • Orale direkte Thrombin-Inhibitoren: Dabigatran
  • Endothelinrezeptor-Antagonisten: Bosentan

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

HIV-Übertragung:

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion:

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel. Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten.

Das Absetzen der Therapie mit Genvoya bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion, die Genvoya absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

Lebererkrankung:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) wurden nicht belegt. Genvoya wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Nierenfunktion:

Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Genvoya wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Genvoya bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden und eine eGFR >50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit Genvoya behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit Genvoya behandelt wurden, wurde Genvoya bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Genvoya bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.

Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.

Bei allen Patienten sollten die geschätzte CrCl, die Glukose- und Proteinkonzentration im Urin vor Beginn der Therapie mit Genvoya beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glukose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.

Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden. Genvoya sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert <30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.

In einer klinischen Studie bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min) zeigten Patienten mit eGFR <50 ml/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR >50 ml/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Cobicistat kann einen leichten Anstieg des Serumkreatinins und eine leichte Abnahme der geschätzten CrCl bewirken, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. Die Erhöhung zeigt sich üblicherweise innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn und ist nach Absetzen der Behandlung reversibel. Patienten mit bestätigtem Anstieg des Serumkreatinins von mehr als 0,4 mg/dl im Vergleich zum Ausgangswert sind engmaschig auf die renale Sicherheit hin zu überwachen.

Knochen-Effekte:

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien und in klinischen Studien am Menschen wurden Tenofoviralafenamid und Tenofovir mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und einem Anstieg biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels in Verbindung gebracht, was einen erhöhten Knochenumsatz vermuten lässt. In klinischen Studien mit therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde bei 15% der mit Genvoya behandelten Patienten eine signifikante Abnahme der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Bei mit Genvoya behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischen Knochenfrakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte die Bestimmung der BMD erwogen werden. Die Anwendung von Calcium- und Vitamin-D-Präparaten kann bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenveränderungen sollte ein geeigneter Facharzt hinzugezogen werden.

In Verbindung mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-haltigen Arzneimitteln wurde von Osteomalazie zusammen mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen manifestierte und Frakturen begünstigen kann. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sind Hypo­phosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie aufgetreten. Diese Patienten zeigen während der Anwendung von TDF-haltigen Arznei­mitteln anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome. Auch wenn eine Osteomalazie in klinischen Studien mit Genvoya nicht beobachtet wurde, ist das Risiko für eine Osteomalazie unter Genvoya nicht bekannt.

Laktatazidose:

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen. Zu den Frühsymptomen (symptomatische Hyperlaktatämie) gehören unter anderem leichte gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelles bzw. tiefes Atmen) und neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Die Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit einer Pankreatitis oder mit Leber- oder Nierenversagen einhergehen. Im Allgemeinen trat die Laktatazidose nach einigen bis mehreren Behandlungsmonaten auf.

Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progredienter Hepatomegalie oder bei rasch ansteigenden Transaminasewerten abgesetzt werden.

Besondere Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Nukleosid-Analoga bei Patienten (vor allem adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen oder Hepatosteatose (einschliesslich der Einnahme bestimmter Arzneimittel und von Alkohol). Mit Hepatitis C koinfizierte Patienten, die mit alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, sind möglicherweise besonders gefährdet. Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose, Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Genvoya für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.

Lipodystrophie:

Die ART wurde mit einer Körperfett-Umverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Zusammenhang gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind noch nicht bekannt und der Mechanismus ist unvollständig aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wird vermutet. Patienten­spezifische Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelspezifische Faktoren, wie die längere Dauer der antiretroviralen Therapie und damit einhergehende Stoff­wechsel­störungen, wurden mit einem erhöhten Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung muss der Patient auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung untersucht werden. Eine Bestimmung der Serumlipide und des Blutzuckers beim nüchternen Patienten sollte erwogen werden. Störungen des Fetthaushalts sollten je nach klinischer Notwendigkeit behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Mitochondriale Dysfunktion:

Für Nukleosid- und Nukleotid-Analoga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen sind hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie), Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom:

Bei HIV-infizierten Patienten, die mit einer ART, einschliesslich solcher mit Emtricitabin, behandelt wurden, wurde über Immun-Reaktivierungs-Syndrom berichtet. Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Opportunistische Infektionen:

Patienten, die Genvoya oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Osteonekrose:

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Generalisierte motorische Schwäche:

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln:

Andere antiretrovirale Arzneimittel

Genvoya ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV-1-Infektion und braucht nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-Infektion angewendet werden. Daher werden keine Informationen zu Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angegeben.

Empfängnisverhütung

Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum, das mindestens 30 µg Ethinylestradiol und Norgestimat als Progestagen-Komponente enthält, oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Genvoya und oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene als Norgestimat enthalten, ist nicht bekannt und sollte daher vermieden werden.

Hilfsstoffe:

Genvoya enthält Laktose-Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Genvoya ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV‑1‑Infektion und braucht nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV‑1‑Infektion angewendet werden. Daher werden keine Informationen zu Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln (einschliesslich PIs und nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)) gegeben (siehe «Warnhinweise und Vorsichts­mass­nahmen»). Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Da Genvoya Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Genvoya auftreten.

Elvitegravir wird primär durch CYP3A und in geringem Ausmass durch UGT1A1 metabolisiert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Elvitegravir-Exposition beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Elvitegravir, einer verminderten therapeutischen Wirkung von Genvoya und einer Resistenzentwicklung führen (siehe «Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert» und «Kontraindikationen»).

Elvitegravir ist ein moderater Induktor von CYP2C9 und kann zu einer verringerten Plasmakonzentration von CYP2C9-Substraten führen.

Cobicistat ist ein starker Inhibitor von CYP3A und ein CYP3A‑Substrat. Cobicistat ist ausserdem ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 und wird in geringem Ausmass durch CYP2D6 metabolisiert. Zu den Transportern, die durch Cobicistat gehemmt werden, zählen P‑gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Arzneimitteln, die primär durch CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert werden oder Substrate von P‑gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und damit zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung und der unerwünschten Wirkungen dieser Arzneimittel führen (siehe «Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert» und «Kontra­indikationen»). Arzneimittel, die CYP3A hemmen, können die Clearance von Cobicistat senken, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Cobicistat führt.

Emtricitabin wird primär über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Emtricitabin und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Arzneimittel, welche die Nierenfunktion vermindern, können die Konzentrationen von Emtricitabin erhöhen. In‑vitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen legen nahe, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Emtricitabin mit anderen Arzneimitteln gering ist.

Tenofoviralafenamid wird durch P‑gp transportiert. Arzneimittel, die einen grossen Einfluss auf die P‑gp-Aktivität haben, können zu Veränderungen der Verfügbarkeit von Tenofoviralafenamid führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat in Genvoya wird bereits eine Hemmung von P‑gp durch Cobicistat erreicht, was zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Tenofoviralafenamid führt, wodurch Expositionen erreicht werden, die vergleichbar sind mit denen von 25 mg Tenofoviralafenamid als Monotherapie. Es ist nicht ausgeschlossen, dass die Tenofoviralafenamid-Expositionen nach Anwendung von Genvoya weiter ansteigen, wenn die Anwendung in Kombination mit einem anderen starken P‑gp-Hemmer erfolgt.

Tenofovir wird über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion via die Anionentransporter OAT1, OAT3 und MRP4 ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Tenofovir und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen.

In‑vitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arznei­mittel­inter­aktionen legen nahe, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Tenofoviralafenamid mit anderen Arzneimitteln gering ist. In vitro ist Tenofoviralafenamid ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Arzneimitteln, die primär durch CYP3A metabolisiert werden und/oder durch P‑gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, die potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden sind. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden und/oder durch intestinales P‑gp transportiert werden, ist kontraindiziert (siehe «Kontra­indikationen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und CYP3A‑induzierenden Arzneimitteln kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir führen, was einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine Resistenzentwicklung zur Folge haben kann (siehe «Kontraindikationen»).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Als Fixkombination darf Genvoya nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die einen der Wirkstoffe von Genvoya enthalten.

Aufgrund der Ähnlichkeit von Emtricitabin mit Lamivudin darf Genvoya nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga enthalten, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da Cobicistat und Ritonavir ähnliche Wirkungen auf CYP3A haben, darf Genvoya nicht gleichzeitig mit Ritonavir-haltigen Arzneimitteln oder Behandlungen angewendet werden. Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Didanosin wird nicht empfohlen.

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Genvoya ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin‑2).

Weitere Interaktionen

Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Genvoya und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt (wobei das 90%‑Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittel­werte [geometric least‑squares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1.00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern und wobei «t.i.d.» dreimal täglich bedeutet, «b.i.d.» zweimal täglich, «q.d.» einmal täglich und «q.o.d.» alle 2 Tage). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Genvoya oder den Wirkstoffen von Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid) einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arznei­mittel­inter­aktionen, die mit Genvoya auftreten können.

Tabelle 1: Interaktionen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Genvoya und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. Mittleres Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter (90%‑KI)1; Keine Auswirkung = 1,00

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Genvoya

ANTIINFEKTIVA

Antimykotika

Ketoconazol (200 mg b.i.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)2

Elvitegravir:

↑ AUC: 1,48 (1,36; 1,62)

↑ Cmin: 1,67 (1,48; 1,88)

↔ Cmax: 1,17 (1,04; 1,33)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya können die Konzentrationen von Ketoconazol und/oder Cobicistat ansteigen.

Bei Anwendung zusammen mit Genvoya sollte die maximale Tagesdosis von Ketoconazol 200 mg pro Tag nicht überschreiten. Für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Itraconazol3

Voriconazol3

Posaconazol3

Fluconazol3

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Itraconazol, Fluconazol und Posaconazol ansteigen.

Die Konzentrationen von Voriconazol können sich bei gleichzeitiger Anwendung von Genvoya erhöhen oder verringern.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Genvoya sollte die maximale Tagesdosis Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.

Es wird empfohlen, das Nutzen/Risiko-Verhältnis zu bewerten, um die Anwendung von Voriconazol zusammen mit Genvoya zu begründen.

Antibiotika gegen Mykobakterien

Rifabutin (150 mg q.o.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)

Die gleichzeitige Anwendung mit Rifabutin, einem starken CYP3A- und P‑gp-Induktor, kann die Plasma­konzen­trationen von Cobicistat, Elvitegravir und Tenofo­viralafenamid signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenz­entwicklung führen kann.

Rifabutin:

↔ AUC: 0,92 (0,83; 1,03)

↔ Cmin: 0,94 (0,85; 1,04)

↔ Cmax: 1,09 (0,98; 1,20)

25‑O‑Desacetyl‑Rifabutin

↑ AUC: 6,25 (5,08; 7,69)

↑ Cmin: 4,94 (4,04; 6,04)

↑ Cmax: 4,84 (4,09; 5,74)

Elvitegravir:

↓ AUC: 0,79 (0,74; 0,85)

↓ Cmin: 0,33 (0,27; 0,40)

↔ Cmax: 0,91 (0,84; 0,99)

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Rifabutin ist kontraindiziert.

Rifampicin

Die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, einem starken CYP3A- und P‑gp-Induktor, kann die Plasma­konzen­trationen von Cobicistat, Elvitegravir und Tenofo­viralafenamid signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Rifampicin ist kontraindiziert.

Arzneimittel gegen Hepatitis C

Telaprevir (750 mg t.i.d.)/Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)4

Telaprevir:

↔ AUC: 1,13 (1,00; 1,28)

↔ Cmin: 1,15 (1,05; 1,25)

↔ Cmax: 1,06 (0,96; 1,15)

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,84 (0,79; 0,89)

↑ Cmin: 1,29 (1,14; 1,46)

↔ Cmax: 0,79 (0,74; 0,85)

Cobicistat:

↔ AUC: 1,02 (0,95; 1,09)

↑ Cmin: 3,32 (2,82; 3,92)

↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93)

Die gleichzeitige Anwendung mit Telaprevir kann die intrazelluläre Aktivierung und dadurch die klinische antivirale Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid beeinträchtigen, daher wird die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Telaprevir nicht empfohlen.

Boceprevir

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Boceprevir kann die intrazelluläre Aktivierung und dadurch die klinische antivirale Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid beeinträchtigen, daher wird die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Boceprevir nicht empfohlen.

Ledipasvir (90 mg q.d.)/Sofosbuvir (400 mg q.d.)/Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)/Emtricitabin (200 mg q.d.)/Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)

Ledipasvir:

↑ AUC: 1,79 (1,64; 1,96)

↑ Cmin: 1,93 (1,74; 2,15)

↑ Cmax: 1,65 (1,53; 1,78)

Sofosbuvir:

↑ AUC: 1,46 (1,35; 1,59)

Cmin: Nicht bewertet

↑ Cmax: 1,28 (1,12; 1,47)

Metabolit von Sofosbuvir, GS‑566500:

↔ AUC: 1,12 (1,08; 1,16)

↔ Cmin

↔ Cmax: 1,08 (0,99; 1,17)

Metabolit von Sofosbuvir, GS‑331007:

↑ AUC: 1,48 (1,43; 1,53)

↑ Cmin: 1,66 (1,60; 1,73)

↔ Cmax: 1,29 (1,24; 1,35)

Elvitegravir:

↔ AUC: 1,11 (1,02; 1,19)

↑ Cmin: 1,46 (1,28; 1,66)

↔ Cmax: 0,98 (0,90; 1,07)

Cobicistat:

↑ AUC: 1,53 (1,45; 1,62)

↑ Cmin: 3,25 (2,88; 3,67)

↔ Cmax: 1,23 (1,15; 1,32)

Emtricitabin:

↔ AUC: 0,97 (0,93; 1,00)

↔ Cmin: 0,95 (0,91; 0,99)

↔ Cmax: 1,03 (0,96; 1,11)

Tenofoviralafenamid:

↔ AUC: 0,86 (0,78; 0,94)

Cmin: Nicht bewertet

↔ Cmax: 0,90 (0,73; 1,11)

Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Genvoya erforderlich.

Simeprevir

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir und Cobicistat kann aufgrund der starken Hemmung der CYP3A-Enzymaktivität durch Cobicistat zu signifikant erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Simeprevir wird nicht empfohlen.

Dasabuvir

Ombitasvir

Paritaprevir

Ritonavir

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir oder Ritonavir wird nicht empfohlen.

Daclatasvir

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Daclatasvir erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Daclatasvir wird nicht empfohlen.

Makrolidantibiotika

Clarithromycin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann die Konzentrationen von Clarithromycin und/oder Cobicistat beeinflussen.

↑ Clarithromycin

↑ Cobicistat

↑ Elvitegravir

Bei Patienten mit einer CrCl von 60 ml/min oder höher:

Es ist keine Dosisanpassung von Clarithromycin erforderlich.

Bei Patienten mit einer CrCl zwischen 30 ml/min und 60 ml/min:

Die Clarithromycindosis sollte um 50% verringert werden.

Telithromycin5

Erythromycin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann die Konzentrationen von Telithromycin, Erythromycin und/oder Cobicistat beeinflussen.

↑ Elvitegravir

↑ Erythromycin

↑ Telithromycin

↑ Cobicistat

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird eine klinische Überwachung empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin (200 mg b.i.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)

Elvitegravir:

↓ AUC: 0,31 (0,28; 0,33)

↓ Cmin: 0,03 (0,02; 0,04)

↓ Cmax: 0,55 (0,49; 0,61)

Cobicistat:

↓ AUC: 0,16 (0,14; 0,18)

↓ Cmin: 0,10 (0,07; 0,14)

↓ Cmax: 0,28 (0,24; 0,33)

Carbamazepin:

↑ AUC: 1,43 (1,36; 1,52)

↑ Cmin: 1,51 (1,41; 1,62)

↑ Cmax: 1,40 (1,32; 1,49)

Carbamazepin‑10,11‑epoxid:

↓ AUC: 0,65 (0,63; 0,66)

↓ Cmin: 0,59 (0,57; 0,61)

↓ Cmax: 0,73 (0,70; 0,78)

Carbamazepin, ein starker CYP3A-Induktor, verringert die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Carbamazepin ist kontraindiziert.

Phenobarbital

Phenytoin

Oxcarbazepin

Topiramat

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung der CYP3A‑Induktoren Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat und Oxcarbazepin kann die Plasma­konzen­trationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der thera­peutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann:

↓ Elvitegravir

↓ Cobicistat

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und den starken CYP3A-Induktoren Phenobarbital, Phenytoin, Oxcarbazepin und Topiramat ist kontraindiziert.

Alternative Antikonvulsiva sollten in Erwägung gezogen werden.

Clonazepam

Ethosuximid

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Clonazepam und Ethosuximid ansteigen:

↑ Clonazepam

↑ Ethosuximid

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Ethosuximid ansteigen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird eine klinische Überwachung empfohlen.

GLUKOKORTIKOIDE

Dexamethason

Fluticason

Budesonid

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Dexamethason, einem CYP3A‑Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

↓ Elvitegravir

↓ Cobicistat

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und dem CYP3A-Induktor Dexamethason ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Fluticasonpropionat, Budesonid und Genvoya wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko für systemische unerwünschte Wirkungen von Kortikosteroiden.

↑ Fluticason

↑ Budesonid

Bei Anwendung zusammen mit Genvoya sind alternative Kortikosteroide in Betracht zu ziehen.

Die Anwendung von inhalativen oder oralen Kortikosteroiden und Genvoya wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt die Risiken (einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression).

ANTAZIDA/KALZIUM- UND EISENPRÄPARATE

Magnesium/Aluminium-haltige Antazida-Suspension (20 ml als Einzeldosis)/Elvitegravir5 (50 mg als Einzel­dosis)/Ritonavir (100 mg als Einzeldosis)

Elvitegravir (Antazida-Suspension 2 Stunden vorher):

↔ AUC: 0,80 (0,75; 0,86)

↔ Cmin: 0,80 (0,73; 0,89)

↔ Cmax: 0,79 (0,71; 0,88)

Elvitegravir (Antazida-Suspension 2 Stunden danach):

↔ AUC: 0,85 (0,79; 0,91)

↔ Cmin: 0,90 (0,82; 0,99)

↔ Cmax: 0,82 (0,74; 0,91)

Elvitegravir (gleichzeitige Verabreichung):

↓ AUC: 0,55 (0,50; 0,60)

↓ Cmin: 0,59 (0,52; 0,67)

↓ Cmax: 0,53 (0,47; 0,60)

Bei Anwendung mit Antazida fallen die Elvitegravir-Plasmakonzentrationen niedriger aus, was auf eine lokale Komplexbildung im Gastrointestinaltrakt und nicht auf Änderungen des pH‑Werts im Magen zurückzuführen ist. Es wird empfohlen, Genvoya und Antazida in einem zeitlichen Abstand von mindestens 4 Stunden anzuwenden.

Für Informationen zu anderen Arzneimitteln, die die Magensäure verringern (z.B. H2‑Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer), siehe «Studien mit weiteren Arzneimitteln».

Eisen- und Kalziumpräparate

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. In Analogie zu Antazida-Suspensionen sind lokale Komplexbildungen möglich.

Es wird empfohlen, Genvoya in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Eisen- oder Kalziumpräparaten zu verabreichen.

NAHRUNGSERGÄNZUNGSMITTEL

Multivitaminpräparate

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Da bei der gleichzeitigen Anwendung von Genvoya mit Multivitaminpräparaten das Auftreten einer kationischen Komplexbildung von Elvitegravir nicht ausgeschlossen werden kann, wird empfohlen, Genvoya und Multivitaminpräparate in einem zeitlichen Abstand von mindestens 4 Stunden anzuwenden.

ORALE ANTIDIABETIKA

Metformin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Cobicistat bewirkt eine reversible Hemmung von MATE1, und die Metformin-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya ansteigen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Genvoya einnehmen, werden die sorgfältige Überwachung des Patienten und die Anpassung der Metformin-Dosis empfohlen.

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon (80‑120 mg)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)

R‑Methadon:

↔ AUC: 1,07 (0,96; 1,19)

↔ Cmin: 1,10 (0,95; 1,28)

↔ Cmax: 1,01 (0,91; 1,13)

S‑Methadon:

↔ AUC: 1,00 (0,89; 1,12)

↔ Cmin: 1,02 (0,89; 1,17)

↔ Cmax: 0,96 (0,87; 1,06)

Eine Dosisanpassung von Methadon ist nicht erforderlich.

Buprenorphin/Naloxon (16/4 bis 24/6 mg)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)

Buprenorphin:

↑ AUC: 1,35 (1,18; 1,55)

↑ Cmin: 1,66 (1,43; 1,93)

↑ Cmax: 1,12 (0,98; 1,27)

Naloxon:

↓ AUC: 0,72 (0,59; 0,87)

↓ Cmax: 0,72 (0,61; 0,85)

Eine Dosisanpassung von Buprenorphin/Naloxon ist nicht erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Fentanyl, andere narkotische Analgetika

Hydrocodon

Oxycodon

Codein

Tramadol

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird eine klinische Überwachung empfohlen.

ORALE KONTRAZEPTIVA

Norgestimat (0,180 mg/0,215 mg q.d.)/Ethinylestradiol (0,025 mg q.d.)/Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)4

Norgestimat:

↑ AUC: 2,26 (2,15; 2,37)

↑ Cmin: 2,67 (2,43; 2,92)

↑ Cmax: 2,08 (2,00; 2,17)

Ethinylestradiol:

↓ AUC: 0,75 (0,69; 0,81)

↓ Cmin: 0,56 (0,52; 0,61)

↔ Cmax: 0,94 (0,85; 1,03)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Genvoya und einem hormonellen Kontrazeptivum ist Vorsicht geboten. Das hormonelle Kontrazeptivum sollte mindestens 30 µg Ethinylestradiol enthalten oder Patienten sollten eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Der Einsatz von Barriere-Methoden der Empfängnisverhütung oder anderen nicht-hormonellen Methoden sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Die langfristigen Auswirkungen eines starken Anstiegs der Progesteron-Exposition sind unbekannt. Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Genvoya mit oralen Kontrazeptiva, deren Progestagen-Komponente nicht aus Norgestimat besteht oder die weniger als 25 µg Ethinylestradiol enthalten, ist nicht bekannt und sollte daher vermieden werden.

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin (0,5 mg Einzeldosis)/Cobicistat (150 mg Mehrfachdosierung)

Digoxin:

↔ AUC: 1,08 (1,00; 1,17)

↑ Cmax: 1,41 (1,28; 1,55)

Bei kombinierter Anwendung von Digoxin und Genvoya wird eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Digoxin-Konzentrationen empfohlen.

Bei Patienten, die bei Beginn der Genvoya-Therapie schon regelmässig Digoxin einnehmen, kann eine Verringerung der vorher üblichen Dosis erforderlich sein. Eine häufigere Kontrolle der Digoxin-Konzentration und ein Kontroll-EKG sind angezeigt.

Amiodaron

Chinidin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika ansteigen.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Amiodaron oder Chinidin ist kontraindiziert.

Disopyramid5

Flecainid

Systemisches Lidocain

Mexiletin

Propafenon

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika ansteigen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya ist Vorsicht geboten, es wird eine klinische Überwachung und eine Überwachung der therapeutischen Konzentration empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

ANTIHYPERTONIKA

Metoprolol

Timolol

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Betablocker ansteigen.

Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig mit Genvoya angewendet werden, wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin5

Nifedipin

Verapamil

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Kalziumkanalblocker ansteigen.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Genvoya wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und unerwünschten Wirkungen empfohlen, und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einer Verringerung der Exposition von Elvitegravir und/oder Cobicistat und zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und dem CYP3A-Induktor Bosentan ist kontraindiziert.

Es sind gegebenenfalls andere Endothelin-Rezeptor-Antagonisten in Betracht zu ziehen.

ANTIKOAGULANTIEN

Warfarin5

Acenocoumarol

Phenprocoumon

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann die Warfarin-Konzentrationen beeinflussen.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe mit Genvoya ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung (Blutungsrisiko) empfohlen. Zusätzlich ist vor allem zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Genvoya eine engmaschige Kontrolle der INR (Internationale Normalisierte Ratio) erforderlich. Nach Absetzen von Genvoya sollte die INR noch einige Wochen lang überwacht werden.

Dabigatran

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya können die Dabigatran-Konzentrationen ansteigen.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Dabigatran ist kontraindiziert.

Rivaroxaban

Apixaban

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann die Rivaroxaban-Konzentrationen beeinflussen.

↑ Rivaroxaban

↑ Apixaban

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die Hemmung von CYP3A und P‑gp führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen und pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban oder Apixaban, was ein erhöhtes Blutungsrisiko zur Folge haben kann.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Salmeterol-Plasmakonzentrationen führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen (QT-Verlängerungen, Arrhythmien) verbunden ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Genvoya wird nicht empfohlen.

HMGCOAREDUKTASEHEMMER

Rosuvastatin (10 mg als Einzeldosis)/Elvitegravir5 (150 mg als Einzel­dosis)/Cobicistat (150 mg als Einzeldosis)

Elvitegravir:

↔ AUC: 1,02 (0,91; 1,14)

↔ Cmin: 0,98 (0,83; 1,15)

↔ Cmax: 0,94 (0,83; 1,07)

Rosuvastatin:

↑ AUC: 1,38 (1,14; 1,67)

↑ Cmin: 1,43 (1,08; 1,89)

↑ Cmax: 1,89 (1,48; 2,42)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rosuvastatin und Genvoya soll die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigstmöglichen Dosis von Rosuvastatin beginnen.

Atorvastatin

Pitavastatin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei Anwendung zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat können die Atorvastatin- und Pitavastatin-Konzentrationen ansteigen.

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Genvoya wird nicht empfohlen. Wenn die Anwendung von Atorvastatin als unbedingt notwendig erachtet wird, sollte die niedrigstmögliche Dosis Atorvastatin unter sorgfältiger Überwachung der Sicherheit angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Genvoya und Pitavastatin ist Vorsicht geboten.

Pravastatin

Fluvastatin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei Anwendung zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat steigen die Konzentrationen dieser HMG-CoA-Reduktase­hemmer voraus­sichtlich vorübergehend an.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya soll die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Pravastatin oder Fluvastatin beginnen.

Lovastatin

Simvastatin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Lovastatin und Simvastatin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

PHOSPHODIESTERASE5HEMMER (PDE5HEMMER)

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

PDE‑5‑Hemmer werden primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil führen, was PDE‑5‑Hemmer assoziierte unerwünschte Wirkungen zur Folge haben kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Vardenafil ist kontraindiziert.

Die folgenden Dosisanpassungen werden für die Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie mit Genvoya empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung von Tadalafil bei Patienten unter Genvoya: Bei Patienten, die Genvoya über mindestens 1 Woche erhalten, wird die Anwendung von Tadalafil mit einer Dosis von 20 mg einmal täglich begonnen. Die Tadalafil-Dosis wird abhängig von der individuellen Verträglichkeit auf 40 mg einmal täglich erhöht.

Gleichzeitige Anwendung von Genvoya bei Patienten unter Tadalafil: Eine Anwendung von Tadalafil während der Einleitung der Therapie mit Genvoya ist zu vermeiden. Tadalafil ist mindestens 24 Stunden vor dem Beginn der Behandlung mit Genvoya abzusetzen. Nach Ablauf von mindestens einer Woche nach der Einleitung der Therapie mit Genvoya wird die Behandlung mit Tadalafil mit einer Dosis von 20 mg einmal täglich wieder aufgenommen. Die Tadalafil-Dosis wird abhängig von der individuellen Verträglichkeit auf 40 mg einmal täglich erhöht.

Bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion wird empfohlen, eine Einzeldosis von maximal 25 mg Sildenafil innerhalb von 48 Stunden bzw. eine Einzeldosis von maximal 10 mg Tadalafil innerhalb von 72 Stunden mit Genvoya anzuwenden.

ANTIDEPRESSIVA

Sertralin (50 mg q.d.)/Genvoya (150/150/200/10 mg q.d.)

Elvitegravir:

↔ AUC: 0,93 (0,89; 0,98)

↔ Cmin: 0,99 (0,93; 1,05)

↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93)

Tenofoviralafenamid:

↔ AUC: 0,96 (0,89; 1,02)

↔ Cmax: 1,00 (0,86; 1,16)

Sertralin:

↔ AUC: 0,93 (0,77; 1,13)

↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38)

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Genvoya sind die Änderungen in den Sertralin-Konzentrationen gering. Bei gleichzeitiger Anwendung ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.

Trizyklische Antidepressiva (TADs)

Trazodon

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs)

Escitalopram

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Antidepressiva ansteigen.

Eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Blutkonzentrationen und falls notwendig eine sorgfältige schrittweise Dosisanpassung des Antidepressivums und eine Kontrolle der antidepressiven Wirkung werden empfohlen.

ANALEPTIKA

Modafinil

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Modafinil, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann:

↓ Elvitegravir

↓ Cobicistat

Die gleichzeitige Anwendung mit Modafinil, einem CYP3A‑Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Bei Anwendung zusammen mit Genvoya sind alternative Analeptika in Betracht zu ziehen.

IMMUNSUPPRESSIVA

Cyclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Bei Anwendung zusammen mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Immunsuppressiva sehr stark ansteigen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya ist grosse Vorsicht geboten. Es ist eine klinische Überwachung, eine Überwachung der Konzentrationen und eine zumindest anfängliche Dosisreduktion erforderlich.

NEUROLEPTIKA

Perphenazin

Pimozid5

Risperidon

Thioridazin5

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Pimozid wird primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Pimozid-Plasmakonzentrationen führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist:

↑ Perphenazin

↑ Pimozid

↑ Risperidon

↑ Thioridazin

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Pimozid ist kontraindiziert.

Bei anderen Neuroleptika wird bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Genvoya eine Dosisreduktion des Neuroleptikums und eine Überwachung der Konzentrationen empfohlen.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron5

Zolpidem

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.

Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein und es wird empfohlen, die Konzentrationen zu überwachen.

Bei Kombinationen mit Genvoya soll wegen einer möglichen verlängerten Sedation im Vergleich zur alleinigen Verabreichung auf das Autofahren und Bedienen von gefährlichen Maschinen verzichtet werden.

GICHTMITTEL

Colchicin5

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieses Arzneimittels führen.

Eine Dosisreduktion von Colchicin kann erforderlich sein. Genvoya sollte bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht gleichzeitig mit Colchicin angewendet werden.

BENZODIAZEPINE

Clorazepat

Diazepam

Lorazepam

Triazolam

Estazolam5

Flurazepam

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Triazolam wird primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieses Arzneimittels führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist.

Bei Anwendung zusammen mit Genvoya können die Konzentrationen anderer Benzodiazepine, einschliesslich Diazepam, ansteigen.

Aufgrund der nicht durch CYP vermittelten Eliminationswege für Lorazepam ist eine Auswirkung auf die Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Triazolam, Clorazepat, Diazepam und Flurazepam ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Benzodiazepinen sollte in einem Umfeld erfolgen, das für den Fall einer Atemdepression und/oder anhaltenden Sedierung eine engmaschige klinische Überwachung und angemessene medizinische Behandlung ermöglicht. Eine Dosisverringerung kann erforderlich sein und es wird empfohlen, die Konzentrationen zu überwachen.

Midazolam

Midazolam wird primär durch CYP3A metabolisiert. Aufgrund der Anwesenheit von Cobicistat kann die gleichzeitige Anwendung mit Genvoya zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieses Arzneimittels führen, was potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und oral verabreichtem Midazolam ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

ZYTOSTATIKA UND HEMMSTOFFE DER TYROSINKINASE

Dasatinib

Imatinib

Nilotinib

Sorafenib

Sunitinib

Cyclophosphamid

Etoposid

Ifosfamid

Paclitaxel

Tamoxifen

Vincristin

Vinblastin

Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht.

Cobicistat kann durch die Hemmung des CYP3A und/oder des P‑gp zu einer erhöhten Exposition dieser Wirkstoffe führen und damit einem verstärkten Risiko einer Toxizität. Die gleichzeitige Verabreichung von Genvoya sollte mit Vorsicht erfolgen und eine verstärkte klinische Überwachung wird empfohlen. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.

1 Wenn Daten aus Arzneimittelinteraktionsstudien zur Verfügung stehen.

2 Diese Studien wurden mit Ritonavir-geboostetem Elvitegravir durchgeführt.

3 Dies sind Arzneimittel derselben Klasse, für die ähnliche Interaktionen zu erwarten sind.

4 Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat durchgeführt.

5 In der Schweiz nicht zugelassen.

Studien mit weiteren Arzneimitteln

Basierend auf Arzneimittelinteraktionsstudien, die mit einigen der Wirkstoffe von Genvoya durchgeführt wurden, wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen zwischen einigen Wirkstoffen von Genvoya und den folgenden Arzneimitteln beobachtet und sind auch nicht zu erwarten: Entecavir, Famciclovir, Famotidin, Omeprazol und Ribavirin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Behandlung mit Genvoya muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Genvoya oder seinen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Elvitegravir oder Emtricitabin, wenn einzeln verabreicht, in Bezug auf die Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft, die fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung. Tierstudien an Ratten haben keinen Nachweis schädlicher Wirkungen von separat verabreichtem Cobicistat, Tenofoviralafenamid oder TDF auf die fötale Entwicklung bzw. von TDF auf die peri-/postnatale Entwicklung gezeigt, ausser in Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren (siehe «Präklinische Daten»).

Genvoya soll nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Elvitegravir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen. Emtricitabin geht in die Muttermilch über. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovir in die Milch übergehen.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. HIV-infizierte Frauen sollten ihre Kinder auf keinen Fall stillen, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Genvoya auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass während der Behandlung mit Genvoya über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase‑2‑ und Phase‑3‑Studien, in denen 2'396 Patienten Genvoya erhielten. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien waren Übelkeit (10%), Diarrhö (7%) und Kopfschmerzen (6%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase‑3‑Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 bei therapienaiven erwachsenen Patienten über 48 Wochen).

In einer offenen klinischen Studie (GS‑US‑292‑0109) wurden bis Woche 48 keine neuen unerwünschten Wirkungen gegenüber Genvoya bei virologisch supprimierten Patienten identifiziert, die von einer Kombinationstherapie, die TDF enthielt, auf Genvoya umgestellt wurden (n = 959).

Das Absetzen der Therapie mit Genvoya bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer Hepatitis‑B‑Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000 to <1/100).

Tabelle 2: Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen

Häufigkeit

Unerwünschte Wirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich:

Anämie1

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig:

Abnorme Träume

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig:

Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig:

Übelkeit (10%)

Häufig:

Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Flatulenz

Gelegentlich:

Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig:

Ausschlag

Gelegentlich:

Pruritus

Allgemeine Erkrankungen:

Häufig:

Ermüdung

1 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Phase‑3‑Studien zu Genvoya beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin gemeldet, wenn Emtricitabin mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurde.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Laborwerte der Nierenfunktion

Cobicistat erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Studien zu Genvoya traten Erhöhungen des Serumkreatinins bis Woche 2 der Behandlung auf und blieben über 48 Wochen stabil.

Therapienaive Erwachsene: In zwei 48-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 1'733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in den Genvoya- und Stribild-Gruppen zwischen Studienbeginn und Woche 48 um durchschnittlich 0,1 mg/dl. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der Genvoya-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und in Woche 48. Bei den mit Stribild behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 55 mg/g in Woche 48.

Virologisch supprimierte Erwachsene: In einer Studie mit 1'436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 ml/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf Genvoya randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 48 in der Gruppe, die ihre Ausgangstherapie fortsetzte, und in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 46 mg/g in Woche 48. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 63 mg/g in Woche 48.

Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 48-wöchigen Studie mit 248 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die Genvoya erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 1,5 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 48 bei 85 mg/g.

Effekte auf die Knochenmineraldichte

Therapienaive Erwachsene: In der gepoolten Analyse der Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 wurde die Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA‑Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid für die Knochen mit der von TDF bei Verabreichung als Genvoya bzw. Stribild zu vergleichen. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 48 unter Genvoya um 1,30% ab, verglichen mit ‑2,86% unter Stribild, und an der Hüfte um ‑0,66% verglichen mit ‑2,95%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 10% der mit Genvoya behandelten Patienten und 22% der mit Stribild behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 7% der Patienten unter Genvoya und 19% der Patienten unter Stribild auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.

Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 7 (0,8%) der Patienten in der Genvoya-Gruppe und 12 (1,4%) der Patienten in der Stribild-Gruppe berichtet.

Virologisch supprimierte Erwachsene: In der Studie GS‑US‑292‑0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf Genvoya zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden (1,55% an der Lenden­wirbel­säule, 1,47% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (‑0,44% an der Lenden­wirbel­säule, ‑0,34% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 4,0% der mit Genvoya behandelten Patienten und bei 7,6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 1,0% der Patienten unter Genvoya und 3,7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.

Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 10 (1%) der auf Genvoya umgestellten Patienten und 2 (0,4%) der Patienten berichtet, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.

Laborwertveränderungen

Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3‑4), die in den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 von mindestens 2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 34), die in den Studien GSUS2920104 und GSUS2920111 von ≥2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 48 Wochen)

Laborwertveränderunga

Genvoyan = 866

Stribildn = 867

Kreatinkinase (≥10,0× ULN)

7%

6%

LDL-Cholesterin (nüchtern) (>190 mg/dl)

5%

2%

Gesamtcholesterin (nüchtern) (>300 mg/dl)

2%

1%

ULN = Upper limit of normal

a Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Labor­wert­veränderungen.

Serumlipide: Mit Genvoya behandelte Patienten wiesen stärkere Anstiege der Serumlipide auf als mit Stribild behandelte Patienten. Die Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden sowie das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit Genvoya oder Stribild behandelten Patienten in den Studien GSUS2920104 und GSUS2920111 (Analyse nach 48 Wochen)a

Genvoyan = 866

Stribildn = 867

Studienbeginn

Woche 48

Studienbeginn

Woche 48

mg/dl

Veränderungb

mg/dl

Veränderungb

Gesamtcholesterin (nüchtern)

162 [n = 757]

+30 [n = 757]

166 [n = 742]

+13 [n = 742]

HDL-Cholesterin (nüchtern)

46 [n = 757]

+7 [n = 757]

45 [n = 742]

+4 [n = 742]

LDL-Cholesterin (nüchtern)

104 [n = 753]

+15 [n = 753]

107 [n = 744]

+3 [n = 744]

Triglyzeride (nüchtern)

113 [n = 757]

+29 [n = 757]

119 [n = 742]

+10 [n = 742]

Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL

3,7 [n = 757]

0,2 [n = 757]

3,9 [n = 742]

0 [n = 742]

a Ohne Patienten, die im Behandlungszeitraum lipidsenkende Arzneimittel erhielten.

b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 48 vorliegen.

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lipide, Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen

Die ART wurde mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Zusammenhang mit der ART kam es bei HIV‑Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) einschliesslich des Verlustes von peripherem und fazialem subkutanem Fettgewebe, einer erhöhten Fetteinlagerung im intraabdominalen und viszeralen Bereich, einer Hypertrophie des Brustgewebes und einer dorsozervikalen Fettansammlung (Stiernacken) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

ImmunReaktivierungsSyndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zu­m Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Auto­immun­erkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Jugendliche

Die Sicherheit von Genvoya bei therapienaiven HIV‑1‑infizierten Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren wurde über 24 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS‑US‑292‑0106) untersucht. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Genvoya behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).

Unter den 50 pädiatrischen Patienten, die 24 Wochen lang Genvoya erhielten, stieg die mittlere BMD zwischen Studienbeginn und Woche 24 an der Lendenwirbelsäule um +1,6% und am gesamten Körper ohne Kopf um +0,6%. Die mittleren Änderungen des BMD-Z-Werts gegenüber Studienbeginn nach 24 Wochen betrugen an der Lendenwirbelsäule ‑0,05 und für den gesamten Körper ohne Kopf ‑0,10. Drei mit Genvoya behandelte Patienten wiesen in Woche 24 einen signifikanten (mehr als 4%) Verlust der BMD an der Lendenwirbelsäule auf.

Andere besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV‑1‑infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft‑Gault-Methode [eGFRCG]: 30‑69 ml/min), die entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242) waren, wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS‑US‑292‑0112) untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit Genvoya behandelten Patienten mit einer eGFRCG <50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie 0112 in Woche 48

Laborwertveränderunga, n (%)

Kohorte 1: Umstellung

eGFRCG <50 ml/min(n = 80)

eGFRCG ≥50 ml/min(n = 162)

ALT

0

2 (1.2%)

Amylase

5 (6.3%)a

1 (0.6%)a

AST

1 (1.3%)

0

Gesamtbilirubin (Hyperbilirubinämie)

0

0

GGT

2 (2.5%)

1 (0.6%)

Hämoglobin

0

1 (0.6%)

Kalium (Hypokaliämie)

0

0

Harnsäure (Hyperurikämie)

2 (2.5%)

2 (1.2%)

Lipaseb

3 (16.7%)

1 (6.7%)

a Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn Amylasewerte vom Grad 2 auf.

b Die Lipaseuntersuchung wurde nur bei Patienten durchgeführt, die einen Serumamylasewert von >1,5× ULN aufwiesen.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung

Bei HIV‑infizierten Patienten mit Hepatitis‑B‑Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung mit Emtricitabin klinische und laborchemische Hinweise auf Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Genvoya beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Elvitegravir und Cobicistat ist es unwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden. Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3‑stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Emtricitabin begonnen wird. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC‑Code: J05AR18

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:

Wirkungsmechanismus

Elvitegravir ist ein Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) der HIV‑1‑Integrase. Integrase ist ein HIV‑1‑Enzym, das zur viralen Replikation notwendig ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die Integration der HIV‑1‑DNA in die DNA des Wirtsgenoms und unterbindet so die Bildung des HIV‑1‑Provirus und die Ausbreitung der viralen Infektion. Elvitegravir hemmt nicht die humanen Topoisomerasen I oder II.

Cobicistat ist ein selektiver, Mechanismus-basierter Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme aus der Untergruppe CYP3A. Die Hemmung des durch CYP3A vermittelten Metabolismus durch Cobicistat erhöht die systemische Exposition von CYP3A‑Substraten wie Elvitegravir, wobei die Bioverfügbarkeit limitiert und die Halbwertzeit durch den CYP3A‑abhängigen Metabolismus verkürzt wird.

Emtricitabin ist ein NRTI und ein Nukleosid-Analogon von 2'‑Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV‑Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV‑Reverse Transkriptase, was zu einem DNA‑Kettenabbruch führt. Emtricitabin wirkt spezifisch gegen HIV‑1, HIV‑2 und HBV. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA‑Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA‑Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'‑Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber TDF zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV‑Zielzellen) und Makrophagen führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV‑Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV‑Reverse Transkriptase, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.

Tenofovir wirkt spezifisch gegen HIV‑1, HIV‑2 und HBV. In‑vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA‑Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA‑Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in vitro

Paarweise Kombinationen von Elvitegravir oder Emtricitabin mit Tenofoviralafenamid zeigten bei Untersuchungen in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität. In Untersuchungen blieb die antivirale Synergie von Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid auch bei gleichzeitiger Anwesenheit von Cobicistat erhalten.

Die antivirale Aktivität von Elvitegravir gegen Labor‑ und klinische Isolate von HIV‑1 wurde in Lymphoblastenzellen, Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozyten untersucht, und die 50%‑Werte der effektiven Konzentration (EC50) lagen im Bereich zwischen 0,02 und 1,7 nM. Elvitegravir zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50‑Werte im Bereich zwischen 0,1 und 1,3 nM) und Aktivität gegen HIV‑2 (EC50‑Wert von 0,53 nM). Was die antivirale Aktivität von Elvitegravir kombiniert mit antiretroviralen Arzneimitteln betrifft, wurden in Studien mit Zweierkombinationen aus Elvitegravir und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin), NNRTIs (Efavirenz (EFV), Etravirin oder Nevirapin), PIs (Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir oder Tipranavir), dem INSTI Raltegravir, dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid oder dem Chemo­kin­rezeptor 5 (CCR5)-Korezeptor-Antagonisten Maraviroc, additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.

Cobicistat weist keine nachweisbare antivirale Aktivität gegen HIV‑1 oder HBV oder HCV auf und hat weder einen hemmenden noch einen fördernden Einfluss auf die antiviralen Wirkungen von Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir.

Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor‑ und klinische Isolate von HIV‑1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI‑CCR5‑Zelllinie und PBMCs untersucht. Die EC50‑Werte von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.

Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV‑2 (EC50‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).

In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Emtricitabin und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTIs (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin), PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und dem INSTI Elvitegravir wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.

Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor‑ und klinische Isolate des HIV‑1‑Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Mono­zyten/Makro­phagen und CD4+‑T‑Lymphozyten untersucht. Die EC50‑Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich zwischen 2,0 und 14,7 nM.

In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV‑1‑Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50‑Werte im Bereich zwischen 0,10 und 12,0 nM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV‑2 (EC50‑Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).

In einer Studie mit Tenofoviralafenamid und einem breiten Spektrum repräsentativer Klassen der wichtigsten zugelassenen Wirkstoffe gegen HIV (NRTIs, NNRTIs, INSTIs und PIs) wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.

Resistenz:

In vitro

HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir war meistens mit den Primärmutationen T66I, E92Q und Q148R der Integrase assoziiert. In Zellkultur wurden zusätzliche Mutationen der Integrase wie H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K beobachtet.

Elvitegravir zeigte in vitro eine Kreuzresistenz gegenüber den Mutationen T66A/K, Q148H/K und N155H, die durch Raltegravir selektiert wurden.

Aufgrund der fehlenden antiviralen Aktivität von Cobicistat ist in vitro keine Resistenz nachweisbar.

HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin war mit den Mutationen M184V/I an der HIV‑1‑Reverse Transkriptase (RT) assoziiert.

HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid wurden in Zellkultur selektiert. Durch Tenofoviralafenamid selektierte HIV‑1‑Isolate exprimierten eine K65R‑Mutation an der HIV‑1‑RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E‑Mutation an der HIV‑1‑RT beobachtet. HIV‑1‑Isolate mit der K65R‑Mutation weisen eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf. In‑vitro‑Selektionsstudien zur Arzneimittelresistenz mit Tenofoviralafenamid zeigten auch nach längerer Kultivierung keine Entwicklung hochgradiger (high-level) Resistenz.

Bei therapienaiven Patienten

In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Genvoya in den Phase‑3‑Studien GS‑US‑292‑0104, GS‑US‑292‑0111 und der Phase‑2‑Studie GS‑US‑292‑0102 erhielten, wurde an den Plasma-HIV‑1‑Isolaten aller Patienten mit einem HIV‑1‑RNA-Wert >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. In Woche 48 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Genvoya-Therapieversagen bei 7 der 14 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (7 von 978 Patienten [0,7%]), im Vergleich zu 7 von 15 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)‑Behandlungsgruppe (7 von 925 Patienten [0,8%]). Bei den 7 Patienten aus der Genvoya‑Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V (n = 7) und K65R (n = 1) an der Reversen Transkriptase und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 1) der Integrase. Bei den 7 Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)‑Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 7) und K65R (n = 2) an der Reversen Transkriptase und E92E/Q (n = 3) und Q148R (n = 2) der Integrase. Alle Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Mutationen gegenüber sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir.

Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 4 von 14 Patienten (29%) in der Genvoya‑Gruppe HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 4 von 15 Patienten (27%) in der E/C/F/TDF (Stribild)‑Gruppe, bei 6 Patienten (43%) in der Genvoya‑Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zu 5 Patienten (33%) in der E/C/F/TDF (Stribild)‑Gruppe und bei keinem Patienten aus beiden Gruppen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir.

Bei virologisch supprimierten Patienten

In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin (FTC)/TDF und einem dritten Wirkstoff umgestellt wurden (GS‑US‑292‑0109, n = 959), wurde ein Patient mit behandlungsbedingten Genvoya-resistenten HIV‑1‑Isolaten identifiziert.

Kreuzresistenz bei HIV1infizierten, therapienaiven oder virologisch supprimierten Patienten

Es wurde keine Kreuzresistenz für Elvitegravir-resistente HIV‑1‑Isolate gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir bzw. für Emtricitabin- oder Tenofovir-resistente HIV‑1‑Isolate gegenüber Elvitegravir gezeigt.

Abhängig von der Art und Anzahl von Mutationen zeigen Elvitegravir-resistente Viren eine unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem INSTI Raltegravir. Viren, die die Mutationen T66I/A exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Raltegravir empfindlich, während die meisten anderen Mutationsmuster eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir aufwiesen. Viren, die Resistenzmutationen gegenüber Elvitegravir oder Raltegravir exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Dolutegravir empfindlich.

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I‑Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.

Viren mit Mutationen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin und Zidovudin - Thymidin‑Analoga‑assoziierte Mutationen -TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führten, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV‑1‑Stämme mit einer K103N‑Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.

Die K65R- und K70E‑Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.

Multinukleosid‑resistente HIV‑1‑Viren mit einer doppelten Punktmutation T69S oder einem Q151M‑Mutationskomplex einschliesslich K65R zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid.

HIV‑1‑Stämme mit den Mutationen K103N oder Y181C, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.

HIV‑1‑Stämme mit Mutationen wie M46I, I54V, V82F/T und L90M, die mit einer Resistenz gegenüber PIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm:

Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Elektrokardiogramm wurden in einer Studie an 48 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Cobicistat verlängerte nicht das QTcF‑Interval bei einer Dosierung, die um das 2- bzw. 4‑fache höher lag als die empfohlene therapeutische Dosis. Ein geringer Anstieg im PR‑Intervall (+9,6 msec) im Cmax‑Bereich trat 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung einer Dosis von 250 mg Cobicistat auf. Dieses Ergebnis wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.

In einer umfassenden QT/QTc‑Studie zeigte Elvitegravir bei 126 gesunden Probanden sowohl bei therapeutischen als auch supratherapeutischen Dosen, die ungefähr 2‑fach über der empfohlenen therapeutischen Dosis lagen, keine Auswirkung auf den QT/QTc‑Intervall und führte zu keinem verlängerten PR‑Intervall.

In einer umfassenden QT/QTc‑Studie zeigte Tenofoviralafenamid bei 48 gesunden Probanden sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die ungefähr dem 5‑fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf den QT/QTc‑Intervall und führte zu keinem verlängerten PR‑Intervall.

Auswirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin:

Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Serumkreatinin wurden in einer Phase‑1‑Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR: ≥80 ml/min; n = 18) und mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR: 50‑79 ml/min; n = 12) untersucht. Eine statistisch signifikante Veränderung der eGFRCG gegenüber dem Wert zu Studienbeginn wurde nach einer Behandlung mit Cobicistat 150 mg über 7 Tage bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (‑9,9 ± 13,1 ml/min) sowie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (‑11,9 ± 7,0 ml/min) festgestellt. Diese Verminderungen der eGFRCG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel. Die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate (GFR), gemessen anhand der Clearance der Testsubstanz Iohexol, war bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Behandlung mit Cobicistat gegenüber dem Wert zu Studienbeginn nicht verändert. Dies lässt darauf schliessen, dass Cobicistat die tubuläre Kreatinin-Sekretion hemmt, was sich in der Verminderung der eGFRCG ohne Auswirkungen auf die tatsächliche GFR zeigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya wurde in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie an therapienaiven Erwachsenen beurteilt (Studie GS-US-292-0102; n = 170). Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Genvoya (n = 112) oder E/C/F/TDF (Stribild; n = 58). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24 der randomisierten Phase, ermittelt mithilfe des von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA definierten Snapshot-Algorithmus.

Die Gesamtraten für virologischen Erfolg in Woche 24 betrugen: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; prozentualer Unterschied: -2,9%, 95%-KI -13,5% bis 7,7%. Die Rate für virologischen Erfolg war in den Subgruppen, mit Ausgangswerten HIV-1-RNA >100'000 Kopien/ml und mit CD4+-Zellzahl <200 Zellen/mm3, für Genvoya niedriger als für Stribild (Tabelle 6).

Tabelle 6: Studie GS-US-292-0102: Virologisches Ergebnis (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml laut dem von der FDA definierten Snapshot-Algorithmus) in Woche 24

Genvoya vs. Stribild

Genvoya(n = 112)

Stribild(n = 58)

Prozentualer Unterschied(95%-KI)

Gesamt

99 (88,4%)

52 (89,7%)

-2,9% (-13,5 bis 7,7%)

HIV-1-RNA bei Studienbeginn (Kopien/ml)

≤100'000

86/93 (92,5%)

38/42 (90,5%)

2,0% (-8,4 bis 12,4%)

>100'000

13/19 (68,4%)

14/16 (87,5%)

-19,1% (-45,5 bis 7,4%)

CD4+-Zellzahl bei Studienbeginn

<200 Zellen/mm3

10/14 (71,4%)

10/11 (90,9%)

-17,1% (-48,4 bis 14,2%)

≥200 Zellen/mm3

89/98 (90,8%)

42/47 (89,4%)

0,2% (-11,0 bis 11,5%)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV‑1‑infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruht auf 48‑Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 (n = 1'733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei virologisch supprimierten HIV‑1‑infizierten erwachsenen Patienten beruht auf 48‑Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS‑US‑292‑0109 (n = 1'436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV‑1‑infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruht auf 24‑Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS‑US‑292‑0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV‑1‑infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren beruht auf 24‑Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS‑US‑292‑0106 (n = 50).

HIV1infizierte, therapienaive Patienten

In den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Genvoya (n = 866) oder E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Bereich 18‑76), 85% waren männlich, 57% waren weiss, 25% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispani­scher/latein­amerikanischer Herkunft. Der mittlere HIV‑1‑RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 4,5 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3‑7,0) und 23% hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml. Die mittlere CD4+‑Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich 0‑1'360) und 13% hatten eine CD4+‑Zellzahl von <200 Zellen/mm3.

Genvoya erfüllte bei der Senkung des HIV‑1‑RNA‑Wertes auf <50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48 Wochen sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GSUS2920104 und GSUS2920111 in Woche 48a,b

Genvoya(n = 866)

E/C/F/TDF(n = 867)

HIV1RNA <50 Kopien/ml

92%

90%

Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen

2,0% (95%‑KI: ‑0,7% bis 4,7%)

HIV1RNA ≥50 Kopien/mlc

4%

4%

Keine virologischen Daten im Woche48-Zeitintervall

4%

6%

Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztd

1%

2%

Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV‑1‑RNA <50 Kopien/mle

2%

4%

Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation

1%

<1%

Verhältnis (%) der Patienten mit HIV1RNA <50 Kopien/ml nach Untergruppe

Alter

<50 Jahre716/777 (92%)680/753 (90%)
≥50 Jahre84/89 (94%)104/114 (91%)

Geschlecht

Männlich

674/733 (92%)

673/740 (91%)

Weiblich

126/133 (95%)

111/127 (87%)

Ethnische Zugehörigkeit

Farbig

197/223 (88%)

177/213 (83%)

Nicht farbig

603/643 (94%)

607/654 (93%)

Viruslast bei Studienbeginn

≤100'000 Kopien/ml

629/670 (94%)

610/672 (91%)

>100'000 Kopien/ml

171/196 (87%)

174/195 (89%)

CD4+Zellzahl bei Studienbeginn

<200 Zellen/mm3

96/112 (86%)

104/117 (89%)

≥200 Zellen/mm3

703/753 (93%)

680/750 (91%)

HIV1RNA <20 Kopien/ml

84,4%

84,0%

Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen

0,4% (95%‑KI: ‑3,0% bis 3,8%)

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

a Das Woche‑48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).

b In beiden Studien erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach HIV‑1‑RNA bei Studienbeginn (≤100'000 Kopien/ml, >100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder >400'000 Kopien/ml), nach CD4+‑Zellzahl (<50 Zellen/μl, 50‑199 Zellen/μl oder ≥200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder ausserhalb der USA).

c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche‑48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.

d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.

e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.

Der mittlere Anstieg der CD4+‑Zellzahl von Studienbeginn bis Woche 48 lag bei mit Genvoya behandelten Patienten bei 230 Zellen/mm3 und bei mit E/C/F/TDF behandelten Patienten bei 211 Zellen/mm3 (p = 0,024).

HIV1infizierte, virologisch supprimierte Patienten

In der Studie GS‑US‑292‑0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz (EFV)/Emtricitabin (FTC)/Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Genvoya in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml) HIV‑1‑infizierten Erwachsenen (n = 1'436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml) sein; durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber einem der Wirkstoffe von Genvoya aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Genvoya (n = 959) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21‑77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+‑Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich 79‑1'951). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42% der Patienten FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet), 32% der Patienten E/C/F/TDF und 26% der Patienten EFV/FTC/TDF.

Die Umstellung von einem TDF‑haltigen Behandlungsregime auf Genvoya war dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV‑1‑RNA-Werts <50 Kopien/ml überlegen (Tabelle 8).

Tabelle 8: Virologische Ergebnisse der Studie GSUS292-0109 in Woche 48a

Genvoya(n = 959)

Ausgangstherapie(n = 477)

HIV1RNA <50 Kopien/ml

97%

93%

Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen

4,1% (95%‑KI: 1,6% bis 6,7%, p <0,001b)

HIV1RNA ≥50 Kopien/mlc

1%

1%

Keine virologischen Daten im Woche48-Zeitintervall

2%

6%

Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztd

1%

1%

Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV‑1‑RNA <50 Kopien/mle

1%

4%

Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation

0%

<1%

Anteil (%) der Patienten mit HIV1RNA <50 Kopien/ml nach vorherigem Therapieregime

EFV/FTC/TDF

96%

90%

FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir

97%

92%

E/C/F/TDF

98%

97%

EFV = Efavirenz; FTC = Emtricitabin; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

a Das Woche‑48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).

b Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).

c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche‑48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.

d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.

e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.

HIV1infizierte Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

In der Studie GS‑US‑292‑0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV‑1‑infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30‑69 ml/min) untersucht. Patienten waren über mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV‑1‑RNA <50 Kopien/ml), bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich 24‑82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. Neunundsiebzig Prozent waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. Dreizehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33%) eine eGFRCG <50 ml/min und 162 Patienten eine eGFRCG ≥50 ml/min. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 ml/min. Die mittlere CD4+‑Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich 126‑1'813).

48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 92% (222/242 Patienten) weiterhin einen HIV‑1‑RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zu einem virologischen Versagen.

Im Verlauf des klinischen Entwicklungsprogramms, in dem therapienaive Patienten, Patienten nach Umstellung von einem TDF‑haltigen Behandlungsregime, Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sowie Jugendliche einbezogen waren, wurde gezeigt, dass Genvoya geringere Auswirkungen auf Nieren- und Knochenparameter hatte als E/C/F/TDF oder andere TDF-haltige Behandlungsregime (Tabellen 9 bis 12 und «Jugendliche»).

Tabelle 9: Messungen der Knochenmineraldichte (BMD) bei therapienaiven Patienten (Studien GSUS2920104 und GSUS2920111; Analyse nach 48 Wochen)

Genvoya

E/C/F/TDF

Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen

DXA-Analyse Hüftknochen

(n = 780)

(n = 767)

Mittlere prozentuale Veränderung der BMD

‑0,7%

‑3,0%

2,29%, p <0,001

DXA-Analyse Lendenwirbelsäule

(n = 784)

(n = 773)

Mittlere prozentuale Veränderung der BMD

‑1,3%

‑2,9%

1,56%, p <0,001

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

BMD = Bone mineral density

DXA = Dual‑energy X‑ray absorptiometry

Tabelle 10: Messungen der BMD bei Patienten nach Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime (Studie GSUS2920109; Analyse nach 48 Wochen)

Genvoya

Ausgangstherapie

Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen

DXA-Analyse Hüftknochen

(n = 902)

(n = 452)

Mittlere prozentuale Veränderung der BMD

1,5%

‑0,3%

1,81%, p <0,001

DXA-Analyse Lendenwirbelsäule

(n = 912)

(n = 457)

Mittlere prozentuale Veränderung der BMD

1,6%

‑0,4%

2,00%, p <0,001

BMD = Bone mineral density

DXA = Dual‑energy X‑ray absorptiometry

Tabelle 11: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GSUS2920104 und GSUS2920111; Analyse nach 48 Wochen)

Genvoya(n = 866)

E/C/F/TDF(n = 867)

Mediane eGFRCG (ml/min)

Studienbeginn: 117Woche 48: 110

Studienbeginn: 114Woche 48: 104

Medianer UPCR (mg/g)

Studienbeginn: 44Woche 48: 44

Studienbeginn: 44Woche 48: 55

Medianer UACR (mg/g)

Studienbeginn: 4,9Woche 48: 4,6

Studienbeginn: 4,9Woche 48: 5,2

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

UPCR = Urin‑Protein/Kreatinin‑Verhältnis

UACR = Urin‑Albumin/Kreatinin‑Verhältnis

Tabelle 12: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf Genvoya (Studie GSUS2920112; Analyse nach 48 Wochen)

Laborwerte der Nierenfunktion

Alle Patienten(n = 242)

Vorheriges Behandlungsregime ohne TDF(n = 84)

Vorheriges Behandlungsregime mit TDF(n = 158)

Mediane eGFRCG (ml/min)

Studienbeginn: 56Woche 48: 56

Studienbeginn: 53Woche 48: 52

Studienbeginn: 58Woche 48: 57

Verbesserung der Proteinurie laut Urinteststreifena

61/74 (82%)

12/18 (67%)

49/56 (88%)

Medianer UPCR (mg/g)

Studienbeginn: 161Woche 48: 85

Studienbeginn: 105Woche 48: 110

Studienbeginn: 189Woche 48: 78

Medianer UACR (mg/g)

Studienbeginn: 28,8Woche 48: 10,0

Studienbeginn: 18,0Woche 48: 13,6

Studienbeginn: 40,9Woche 48: 9,4

TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat

UPCR = Urin‑Protein/Kreatinin‑Verhältnis

UACR = Urin‑Albumin/Kreatinin‑Verhältnis

a Eine Verbesserung um mindestens einen Toxizitätsgrad ab Studienbeginn

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR >200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48.

Jugendliche

In der Studie GS‑US‑292‑0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Genvoya in einer offenen Studie bei HIV‑1‑infizierten, therapienaiven Jugendlichen untersucht. Bei den 50 Patienten, die 24 Wochen lang mit Genvoya behandelt wurden, betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12‑17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV‑1‑RNA-Wert im Plasma bei 4,7 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+‑Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Bereich 95 bis 1'110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV‑1‑RNA-Wert von >100'000 Kopien/ml.

Nach 24 Wochen war die virologische Ansprechrate gegenüber Genvoya bei therapienaiven HIV‑1‑infizierten Jugendlichen vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV‑1‑infizierten Erwachsenen. Bei mit Genvoya behandelten Patienten erreichten 90% einen HIV‑1‑RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4+‑Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 24 bei 191 Zellen/mm3. Bei 4 Patienten kam es bis Woche 24 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine virologische Resistenz gegenüber Genvoya.

Bei den 50 Jugendlichen, die 24 Wochen lang Genvoya erhielten, erhöhte sich die mittlere BMD in Woche 24 im Vergleich zu Studienbeginn um +1,6% in der Lendenwirbelsäule und um +0,6% im gesamten Körper (ohne Kopf).

Pharmakokinetik

Absorption

Elvitegravir:

Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV‑1‑infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Elvitegravir 4 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steady‑state bei HIV‑1‑infizierten Patienten lagen bei 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml bzw. 0,45 ± 0,26 µg/ml, was einen Inhibitionsquotienten von ca. 10 (Verhältnis Ctrough zum IC95-Wert des Wildtyps-HIV‑1‑Virus, korrigiert entsprechend der Proteinbindung) ergibt. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte eine leichte Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax‑ und AUC‑Werte um 22% bzw. 36% und eine fettreiche Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax‑ und AUC‑Werte um 56% bzw. 91%.

Cobicistat:

Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV‑1‑infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Cobicistat 3 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steady‑state bei HIV‑1‑infizierten Patienten lagen bei 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml bzw. 0,05 ± 0,13 µg/ml. Die Cobicistat-Exposition blieb bei einer leichten Mahlzeit unverändert, und obwohl es bei einer fettreichen Mahlzeit zu einer geringen Abnahme der Cmax‑ und AUC‑Werte um 24% bzw. 18% kam, wurde kein Unterschied in der pharmakologischen Wirkungssteigerung von Elvitegravir beobachtet.

Emtricitabin:

Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV‑1‑infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Emtricitabin 3 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steady‑state bei HIV‑1‑infizierten Patienten lagen bei 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml bzw. 0,14 ± 0,25 µg/ml. Die Emtricitabin-Exposition blieb durch eine leichte oder fettreiche Mahlzeit unverändert.

Tenofoviralafenamid:

Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV‑1‑infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid 1 Stunde nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax und AUCtau im Steady‑state lagen bei 0,16 ± 0,08 µg/ml bzw. 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung von Genvoya zusammen mit einer leichten Mahlzeit (ca. 400 kcal, 20% Fett) bzw. einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer wahrscheinlich klinisch nicht bedeutsamen Veränderung der Gesamtexposition von Tenofoviralafenamid (im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand war die AUC um ungefähr 15% bei einer leichten Mahlzeit bzw. um 18% bei einer fettreichen Mahlzeit erhöht).

Distribution

Elvitegravir:

Elvitegravir bindet zu 98‑99% an humane Plasmaproteine, wobei die Bindung im Bereich von 1 ng/ml bis 1,6 µg/ml unabhängig von der Arzneimittelkonzentration ist. Das mittlere Verhältnis von Plasma‑ zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 1,37.

Cobicistat:

Cobicistat bindet zu 97‑98% an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma‑ zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.

Emtricitabin:

Die In‑vitro‑Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei <4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma‑ zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma‑ zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.

Tenofoviralafenamid:

Die In‑vitro‑Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei <0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die Ex‑vivo‑Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.

Distributionsstudien an Hunden zeigten 24 Stunden nach Verabreichung von [14C]‑Tenofoviralafenamid eine 5,7‑ bis 15‑fach höhere [14C]-Radioaktivität in lymphatischen Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenteriale Lymphknoten sowie Milz) im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von [14C]‑TDF.

Metabolismus

Elvitegravir:

Elvitegravir unterliegt primär dem oxidativen Metabolismus durch CYP3A und wird sekundär durch Uridindiphosphat‑Glukuronosyltransferase (UGT)‑1A1/3‑Enzyme glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von geboostetem [14C]‑Elvitegravir lag überwiegend Elvitegravir im Plasma vor und entsprach ca. 94% der zirkulierenden Radioaktivität. Durch aromatische und aliphatische Hydroxylierung oder Glukuronidierung entstandene Metaboliten sind in nur sehr geringen Konzentrationen vertreten, weisen eine deutlich geringere antivirale Aktivität gegen HIV‑1 auf und tragen nicht zur allgemeinen antiviralen Aktivität von Elvitegravir bei.

Cobicistat:

Cobicistat wird über Oxidation durch CYP3A (wichtiger) und CYP2D6 (weniger wichtig) metabolisiert und nicht glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]‑Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen. Geringe Metabolitenkonzentratrionen sind im Urin und den Fäzes zu finden und tragen nicht zur CYP3A‑hemmenden Aktivität von Cobicistat bei.

Emtricitabin:

Nach Verabreichung von [14C]‑Emtricitabin wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. Dreizehn Prozent der Dosis lagen im Urin in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'‑Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'‑O‑Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.

Tenofoviralafenamid:

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft >80% einer oralen Dosis. In‑vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV‑Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Genvoya zu 3‑ bis 5‑fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu ca. 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) in E/C/F/TDF (Stribild).

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Elvitegravir:

Nach oraler Verabreichung von [14C]‑Elvitegravir/Ritonavir lagen 94,8% der Dosis in den Fäzes vor, was mit der hepatobiliären Elimination von Elvitegravir übereinstimmt. 6,7% der verabreichten Dosis lagen im Urin vor. In den Fäzes stellte unverändertes Elvitegravir ca. 31%, ein hydroxylierter Metabolit ca. 34% und geringe Spiegel anderer Metabolite ca. 14% der verabreichten Dosis dar. Die im Urin festgestellte Radioaktivität war in erster Linie auf 4 kleinere Metaboliten zurückzuführen, die jeweils >1% der verabreichten Dosis ausmachten. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Elvitegravir nach Verabreichung von E/C/F/TDF liegt bei ungefähr 12,9 Stunden.

Cobicistat:

Nach oraler Verabreichung von [14C]‑Cobicistat lagen 86% der Cobicistat-Dosis in den Fäzes und 8,2% im Urin vor. In den Fäzes stellten unverändertes Cobicistat ca. 27% und die beiden oxidativen Hauptmetaboliten (E3 und E1) ca. 20% der verabreichten Dosis dar. Die im Urin festgestellte Radioaktivität war in erster Linie auf die Ausgangssubstanz zurückzuführen. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Cobicistat nach Verabreichung von E/C/F/TDF liegt bei ungefähr 3,5 Stunden und die damit assoziierte Cobicistat-Exposition führt aufgrund der anhaltenden Reduktion der CYP3A-Enzymaktivität durch mechanismusbasierte Hemmung zu einem Elvitegravir Ctrough‑Wert, welcher ungefähr 10‑mal grösser ist als der, entsprechend der Proteinbindung korrigierte, IC95‑Wert des Wildtyps-HIV‑1‑Virus.

Emtricitabin:

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dreizehn Prozent der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.

Tenofoviralafenamid:

Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metabolit. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da <1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150‑180 Stunden.

Linearität/NichtLinearität

Die Exposition von Elvitegravir im Plasma verhält sich nicht linear und unterproportional zur Dosis, vermutlich aufgrund der löslichkeitslimitierten Absorption.

Die Exposition von Cobicistat verhält sich im Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg nicht linear und überproportional zur Dosis, entsprechend einem Mechanismus-basierten CYP3A-Inhibitor.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis.

Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid identifiziert.

Die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (im Alter von ≥65 Jahren) nicht vollständig untersucht. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten. Aus populationspharmakokinetischen Analysen von HIV‑infizierten Patienten in Phase‑2‑ und Phase‑3‑Studien mit Genvoya ergaben sich keine Hinweise, dass innerhalb der untersuchten Altersgruppe (12 bis 82 Jahre) das Alter klinisch relevante Auswirkung auf die Tenofoviralafenamid‑Exposition hatte.

Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren, die in der Studie GS‑US‑292‑0106 Genvoya erhielten, waren die erreichten Tenofoviralafenamid‑Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei therapienaiven Erwachsenen nach Anwendung von Genvoya erreicht wurden.

Leberfunktionsstörung

Elvitegravir und Cobicistat:

Sowohl Elvitegravir als auch Cobicistat werden primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht‑HIV‑1‑infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child‑Pugh) durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Elvitegravir oder Cobicistat ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child‑Pugh) auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde nicht untersucht.

Emtricitabin:

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.

Tenofoviralafenamid:

Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet und eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child‑Pugh) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV‑1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30‑69 ml/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS‑US‑292‑0112) untersucht (Tabelle 13).

Tabelle 13: Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV-infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

AUCtau µg•h/mlMittelwert (CV%)

Kreatinin-Clearance (ml/min)

≥90 (n = 18)a

60‑89 (n = 11)b

30‑59 (n = 18)c

Elvitegravir

22,6 (35,8)

24,2 (35,0)

29,0 (29,6)

Cobicistat

9,4 (35,0)

10,0 (47,5)

9,9 (45,0)

Emtricitabin

11,4 (11,9)

17,6 (18,2)

23,0 (23,6)

Tenofoviralafenamid*

0,23 (47,2)

0,24 (45,6)

0,26 (58,8)

Tenofovir

0,32 (14,9)

0,46 (31,5)

0,61 (28,4)

* AUClast

a Aus einer Phase‑2-Studie mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.

b Diese Patienten aus der Studie GS‑US‑292‑0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.

c Studie GS‑US‑292‑0112

In Studien mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurden in der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl <30 ml/min) festgestellt. Die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). Die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <15 ml/min vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

HepatitisB und/oder HepatitisCKoinfektion

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht. Limitierte Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen (n = 24) deuteten darauf hin, dass eine Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition von geboostetem Elvitegravir hatte.

Präklinische Daten

Mit Genvoya wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.

Elvitegravir:

Bei Elvitegravir fiel ein bakterieller In‑vitro‑Mutationstest (Ames‑Test) und ein an Ratten durchgeführter In‑vivo‑Mikronucleus‑Test mit Dosen von bis zu 2'000 mg/kg negativ aus. Ein In‑vitro‑Test zur Chromosomenaberration fiel bei Elvitegravir nach metabolischer Aktivierung negativ aus; bei fehlender metabolischer Aktivierung wurde allerdings eine zweideutige Antwort beobachtet. Elvitegravir zeigte in Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Elvitegravir in Bezug auf die Fertilität oder die embryo/fötale und peri-/postnatale Entwicklung.

Cobicistat:

Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. In‑vivo‑Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT‑Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11‑fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm»), das PR‑Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht ein­schränken kann.

Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit-, und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.

Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte Cobicistat kein karzinogenes Potenzial. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise rattenspezifisch und auf adaptive Veränderungen als Folge der Enzyminduktion zurückzuführen.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten oder auf die embryofötale Entwicklung von Kaninchen. Bei Ratten, die Cobicistat 125 mg/kg/Tag erhielten, wurden erhöhte fötale Verluste nach der Einnistung und verringerte Fötalgewichte beobachtet, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht der Muttertiere. Die Expositionen (AUC) bei den embryofötalen NOAELs waren in Ratten 1,8‑mal höher als die Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg.

Emtricitabin:

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Repro­duktions­toxizität/entwicklungs­spezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tenofoviralafenamid:

Nichtklinische Studien mit Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Während bei adulten Affen keine Wirkungen auf den Knochen zu verzeichnen waren, trat bei juvenilen Affen Osteomalazie auf bei einer Tenofovir-Exposition, welche mehr als 500-fach über therapeutischer Exposition lag.

Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir‑Exposition aufweisen als bei TDF, beschränkten sich Karzinogenitätsstudien und eine an Ratten durchgeführte peri-/postnatale Studie lediglich auf TDF.

TDF zeigte im Rahmen einer Langzeit‑Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit‑Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal‑Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz für den Menschen sind unsicher.

Eine Fertilitätsstudie mit Tenofoviralafenamid an Ratten ergab keine Beeinträchtigung der Fertilität. Die embryofötale Entwicklung von Kaninchen wurde durch Tenofoviralafenamid nicht beeinträchtigt, diejenige von Ratten war verzögert, allerdings nur bei Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren.

In einer peri-/postnatalen Toxizitätsstudie mit TDF an Ratten waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel‑Trocknungsmittel. Die Flasche fest verschlossen halten.

Zulassungsnummer

65793 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

Juni 2016.

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