Voriconazol Mepha Trockensub 200 Mg I.v. Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Voriconazolum.

Hilfsstoffe:

Lactab: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compr.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Hydroxypropylbetadexum

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lactab à 50 mg und 200 mg.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg Voriconazol (10 mg/ml Lösung nach Rekonstitution).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Voriconazol-Mepha (Voriconazol) ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum indiziert für durch empfindliche Organismen hervorgerufene Infektionen wie:

  • Behandlung der invasiven Aspergillose.
  • Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Voriconazol-Mepha primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
  • Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
  • Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Falle einer Candidämie wird ein Wechsel der Venenverweilkatheter angeraten.

Intravenöse Therapie

Voriconazol-Mepha muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.

Nicht als Bolus injizieren.

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Voriconazol-Mepha beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1-3 h.

Voriconazol-Mepha i.v. darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Voriconazol-Mepha i.v. darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Orale Therapie

Voriconazol Lactab sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (s. «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (s. «Pharmakokinetik»).

Detaillierte Dosierungsempfehlungen:

Intravenös

Oral

Patienten ab40 kg KG

Patienten unter40 kg KG

Anfangsdosis(innerhalb der ersten 24 Stunden)

6 mg/kg KGalle 12 h

nicht empfohlen

nicht empfohlen

Erhaltungsdosis(nach den ersten 24 h)

4 mg/kg KG,alle 12 h

200 mg alle 12 h

100 mg alle 12 h

Wird die Behandlung mit 4 mg/kg KG alle 12 h nicht vertragen, muss die intravenöse Erhaltungsdosis auf minimal 3 mg/kg KG alle 12 h verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).

Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw. 100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten ab.

Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe «Präklinische Daten»).

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Pädiatrische Patienten

Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg

Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen») wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:

Intravenös

Oral

Anfangsdosis(innerhalb der ersten 24 h)

9 mg/kg alle 12 h

nicht empfohlen

Erhaltungsdosis(nach den ersten 24 h)

8 mg/kg alle 12 h

9 mg/kg alle 12 h(Maximaldosis 350 mg alle 12 h)

Es wird empfohlen, die Therapie intravenös zu beginnen. Eine orale Therapie sollte erst dann in Betracht gezogen werden, wenn eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2-12 Jahren mit Malabsorption und altersentsprechend sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Applikation empfohlen.

Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen eine orale Suspension von Voriconazol angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen oraler Suspension und Lactab wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Lactab ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg Voriconazol-Mepha Lactab nicht zu verwenden und eine orale Voriconazol-Suspension zu verwenden.

Die Anwendung bei Patienten <12 Jahren mit hepatischer oder renaler Insuffizienz wurde nicht untersucht.

Alle anderen Jugendliche (12-14 Jahre und ≥50 kg; 15-17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Dosierung wie bei Erwachsenen.

Kinder unter 2 Jahren

Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.

Ältere Patienten:

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Intravenöse Therapie

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels Hydroxypropylbetadexum (HPBCD). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Orale Therapie

Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol-Mepha zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Voriconazol wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Patienten unter Phenytoin-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).

Patienten unter Efavirenz-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. Interaktionen):

  • Carbamazepin
  • CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist
  • Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich)
  • hochdosiertem Ritonavir (2× täglich 400 mg oder mehr)
  • Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind
  • Johanniskrautpräparaten
  • Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten
  • Rifabutin
  • Rifampicin
  • Sirolimus

Überempfindlichkeit auf Voriconazol oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herz-Kreislaufsystem

Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Sicherheitspharmakodynamische Studien»).

Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.

Vor Beginn und während der Behandlung mit Voriconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht und Störungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie ggf. ausgeglichen werden

Haut

In klinischen Studien wurden häufig Hautreaktionen beobachtet, in seltenen Fällen auch schwere Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.

Ausserdem wurde unter Therapie mit Voriconazol über Photosensitivität bzw. Phototoxizität sowie über Fälle von Pseudoporphyrie berichtet. Patienten sollten instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol intensive bzw. längere, direkte UV-Exposition zu meiden und entsprechende Schutzmassnahmen wie Bekleidung und Sonnenschutzmittel anzuwenden. Bei Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis neu beurteilt werden.

Darüber hinaus wurden bei einer Therapiedauer >6 Monate Plattenepithelkarzinome der Haut beobachtet, darunter 2 Fälle bei Kindern unter 12 Jahren. Im Allgemeinen traten diese Tumore bei Patienten auf, welche gleichzeitig andere Risikofaktoren (z.B. Immunsuppression) sowie frühere Phototoxizitätsreaktionen hatten oder aktinische Keratosen aufwiesen. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen, selten mit letalem Ausgang. In Einzelfällen wurde auch über maligne Melanome berichtet. Es liegen Berichte vor, dass prämaligne Veränderungen (wie aktinische Keratosen) nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren.

Patienten unter Langzeittherapie sollten daher dermatologisch überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren oder bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Wenn ein Patient Hautläsionen entwickelt, die ein Plattenepithelkarzinom oder ein Melanom vermuten lassen, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden. Bei der Einleitung einer Voriconazol-Therapie sollten maligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen bei der Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigt werden.

Auge

Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamische Studien»). In den klinischen Studien berichteten bis zu 30% der Patienten über vorübergehende Effekte wie Verschwommensehen, Veränderungen des Farbsehens, Photophobie oder eine veränderte/verstärkte visuelle Wahrnehmung. Diese Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.

Darüber hinaus wurde auch über länger anhaltende unerwünschte Wirkungen am Auge wie Optikusneuritis und Papillenödem berichtet. Der mögliche Wirkmechanismus ist unbekannt. Treten unter Voriconazol länger anhaltende Sehstörungen auf, sollte eine augenärztliche Abklärung erfolgen.

Bei längerer Behandlung (d.h., über 28 Tage hinaus) sollten die Sehfunktionen, insbesondere Sehschärfe, Gesichtsfeld und Farbwahrnehmung, überwacht werden.

Hepatotoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 13.4% (200/1493) der Behandelten zu klinisch relevanten Transaminasenerhöhungen. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.

Gelegentlich wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol müssen die Leberfunktionsparameter (einschliesslich Bilirubin) untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Voriconazol-Mepha-Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Ein Therapieabbruch von Voriconazol-Mepha ist in Betracht zu ziehen, sobald Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.

Nierenfunktion

Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Mepha-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.

Pankreasfunktion

Patienten (insbesondere Kinder) mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z.B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten während einer Behandlung mit Voriconazol-Mepha im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis überwacht werden.

Muskelskelettsystem

Bei Transplantationspatienten unter Voriconazol-Langzeittherapie wurden Periostitis-Fälle beobachtet. Entwickelt der Patient Schmerzen im Skelett sowie radiologische Befunde, welche mit einer Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei intravenöser Anwendung von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen, vor allem Flush und Übelkeit, beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden

Überempfindlichkeit auf Azole

Voriconazol-Mepha darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei Kindern

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.

Relevante Interaktionen

Ritonavir

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe «Interaktionen»). Zu höheren Dosen siehe «Kontraindikationen».

Phenytoin

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe «Interaktionen»). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.

Efavirenz

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.

Methadon

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe «Interaktionen»). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.

Opiate

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).

Fluconazol

Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (s. «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.

Everolimus

Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (s. «Interaktionen»).

Laktose

Voriconazol-Mepha Lactab enthalten Laktose und sollten Patienten mit dem seltenen, erblichen Krankheitsbild der Galaktose-Intoleranz, einem Laktase-Mangel oder einer gestörten Glukose-/Galaktoseresorption nicht verabreicht werden.

Interaktionen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Entsprechend können Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen. Umgekehrt kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, welche durch diese CYP450 Isoenzyme metabolisiert werden.

Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist jeweils auch deren Fachinformation zu beachten.

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.

A Wechselseitige Interaktionen

B Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol

C Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Kombinierte hormonale KontrazeptivaOmeprazolPhenytoinRifabutin

Antiretrovirale Wirkstoffe:EfavirenzIndinavir und andere HIV-Protease-HemmerNNRTIRitonavir

CYP450 Induktoren (Erniedrigung der Voriconazol-Spiegel):CarbamazepinJohanniskrautPhenobarbital (und andere langwirksame Barbiturate)Rifampicin

CYP3A4 Substrate:BenzodiazepineCiclosporinErgot-AlkaloideEverolimusMethadonKurzwirksame Opiate (z.B. Fentanyl)Langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon)QTc verlängernde WirkstoffeSirolimusStatineTacrolimusVinca-Alkaloide

CYP450 Inhibitoren (Erhöhung der Voriconazol-Spiegel):CimetidinFluconazolMakrolid-Antibiotika

CYP2C9 Substrate:NSARSulfonylharnstoffeOrale Antikoagulantien

A Wechselseitige Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln

Antiretrovirale Wirkstoffe:

Efavirenz (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz wurden drei verschiedene Dosierungsschemata untersucht. Dabei ergaben sich folgende Befunde:

Dosis Voriconazol

Dosis Efavirenz

Veränderungen der PK von Voriconazol

Veränderungen der PK von Efavirenz

Cmax

AUC

Cmax

AUC

200 mg,alle 12 h

400 mg,alle 12 h

–61%

–77%

+38%

+44%

300 mg,alle 12 h

300 mg,alle 12 h

–36%

–55%

–14%

unverändert

400 mg,alle 12 h

300 mg,1× tgl.

+23%

–7%

unverändert

+17%

verglichen mit Voriconazol Monotherapie,200 mg, alle 12 h

verglichen mit Efavirenz Monotherapie,600 mg, 1× täglich

Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. «Dosierung/Anwendung, Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Andere nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), z.B. Delavirdin und Nevirapin (CYP3A4 Substrate und/oder Inhibitoren oder CPY450 Induktoren): Klinische Interaktionsstudien mit NNRTI wurden nicht durchgeführt. In in-vitro-Studien führten NNRTI zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von NNRTI.

Patienten müssen während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Ritonavir (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Die Gabe von hochdosiertem Ritonavir (400 mg alle 12 h) reduzierte Cmax und AUC von oral verabreichtem Voriconazol im Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%. Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert.

Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 h) verringerte Cmax und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der Cmax und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Indinavir (CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Indinavir hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax, Cmin und AUCτ von Voriconazol. Voriconazol hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax und AUCτ von Indinavir.

Andere HIV-Protease-Inhibitoren wie Saquinavir und Nelfinavir (CYP3A4 Substrate und Inhibitoren): In in-vitro-Studien führten HIV-Protease-Inhibitoren zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Andere CYP450-Substrate, Inhibitoren und Induktoren:

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:

Rifabutin (CYP450 Induktor): Die Gabe von Voriconazol im Steady State in der Standarddosierung (200 mg oral alle 12 h) zusammen mit Rifabutin im Steady State führte gegenüber der Monotherapie zu einer Reduktion der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 69% bzw. 78%.

Die Gabe von Voriconazol 400 mg alle 12 h zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der Monotherapie mit Voriconazol 200 mg alle 12 h zu einem Anstieg der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 104% bzw. 87%. Umgekehrt wurden durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol in dieser Dosierung auch Cmax und AUCτ von Rifabutin um 195% bzw. 331% erhöht.

Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel bzw. von Voriconazol führen:

Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. alle 12 h bzw. von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 h (bei Patienten unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 h) erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Omeprazol (CYP2C19 Inhibitor, CYP2C19 und CYP3A4 Substrat): Omeprazol erhöhte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 15% bzw. 41%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.

Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Omeprazol um 116% bzw. 280%. Wird Voriconazol bei Patienten angewendet, die bereits Omeprazol erhalten, wird empfohlen, die Omeprazoldosis zu halbieren.

Die Metabolisierung anderer Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19 Substrate sind, kann ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden.

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (CYP3A4 Substrate, CYP2C19 Inhibitoren): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 mg Norethisteron und 0.035 mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu einer Erhöhung der Cmax und AUCτ von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61% sowie von Norethisteron um 15% bzw. 53%. Cmax und AUCτ von Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%.

Andere hormonale Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.

B Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»):

Rifampicin: Rifampicin verringerte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 93% bzw. 96%.

Carbamazepin und langwirksame Barbiturate wie Phenobarbital: Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin und langwirksame Barbiturate die Voriconazol-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern.

Johanniskraut (CYP450 Induktor; P-gp Induktor): Johanniskraut verringerte die AUC∞ von Voriconazol um 59%.

Interaktionen, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können:

Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUCτ von Voriconazol um 57% bzw. 79%. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund geringer oder nicht signifikanter Interaktionen ist für die folgenden Arzneimittel keine Anpassung der Dosierung erforderlich:

Cimetidin: Cimetidin erhöhte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 18% bzw. 23%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.

Ranitidin: Ranitidin hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Voriconazol.

Makrolid-Antibiotika: Erythromycin und Azithromycin hatten keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Voriconazol. Der Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik von Erythromycin bzw. Azithromycin wurde nicht untersucht.

C Wirkungen von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:

QTc verlängernde CYP3A4 Substrate: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit CYP3A4-Substraten, für welche das Risiko einer QT-Verlängerung bekannt ist (wie Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Domperidon, Haloperidol, Pimozid oder Terfenadin) kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes führen kann.

Sirolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Sirolimus um 556% bzw. 1014%.

Ergot-Alkaloide: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen und zu Ergotismus führen.

Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel führen. Es sollte deshalb eine engmaschige Überwachung und/oder eine Anpassung der Dosierung erwogen werden:

Kurzwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fentanyl (Einzeldosis 5 μg/kg i.v.) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Fentanyl um 34%.

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren Cmax und der AUC 0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30-100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol Cmax und AUCτ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. Cmax und AUCτ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.

Ciclosporin: Bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation erhöhte Voriconazol Cmax und AUCτ von Ciclosporin um mindestens 13% bzw. 70%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Ciclosporin-Therapie wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin-Spiegel engmaschig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.

Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Tacrolimus (0.1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.

Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg alle 12 h) und Warfarin (30 mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor. Da Voriconazol jedoch die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern kann, sollten bei Patienten, welche gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, die Prothrombinzeit bzw. andere geeignete Parameter engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Antikoagulantien sollte entsprechend angepasst werden.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Ibuprofen (400 mg Einzeldosis) um rund 20% resp. 100%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Diclofenac (50 mg Einzeldosis) um 114% resp. 78%. Häufige Kontrollen auf NSAR-assoziierte Nebenwirkungen und Toxizität werden empfohlen. Evtl. ist die Dosierung der NSAR anzupassen.

Trotz fehlender klinischer Untersuchungen ist davon auszugehen, dass durch Interaktion mit Voriconazol die In-vivo-Metabolisierung der folgenden Substanzen gehemmt wird und sich deren Plasmaspiegel erhöhen können. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Wirkungen und/oder Wirksamkeit dieser Substanzen wird daher empfohlen, eine Dosisanpassung der genannten Substanzen kann erforderlich sein:

Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung)

Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse)

Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie)

Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit den folgenden Arzneimitteln wurden keine signifikanten Interaktionen beobachtet. Für diese Arzneimittel ist deshalb keine Anpassung der Dosierung erforderlich:

Prednisolon: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Prednisolon (60 mg Einzeldosis) um 11% bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Digoxin (P-Gp Substrat): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Digoxin (0.25 mg einmal täglich).

Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf Cmax und AUCτ von Mycophenolsäure (1 g Einmalgabe).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Voriconazol-Mepha darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es liegen keine hinreichenden Humandaten für die Verwendung von Voriconazol-Mepha bei Schwangeren vor.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol-Mepha immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Voriconazol-Mepha muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Voriconazol auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Voriconazol kann jedoch zu Sehstörungen (wie Verschwommensehen, Photophobie oder veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung) führen, wodurch die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt sein kann. Bei Auftreten solcher Symptome muss der Patient das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von potentiell gefährlichen Maschinen meiden. Darüber hinaus müssen Patienten während der Behandlung mit Voriconazol-Mepha auf das Lenken von Fahrzeugen bei Dunkelheit verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1655 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden. Insgesamt erhielten 561 Patienten Voriconazol über einen Zeitraum von mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten über mehr als 6 Monate.

Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystemen und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Sehstörungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen und periphere Ödeme. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, nicht bekannt: Häufigkeit kann nicht genau angegeben werden, da auf Spontanmeldungen aus der Post-Marketing-Surveillance beruhend.

Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Infektionen

Häufig: Sinusitis.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Thrombozytopenie, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Leukopenie, Panzytopenie

Gelegentlich: Eosinophilie, Lymphadenopathie, Myelosuppression, Agranulozytose, Verbrauchskoagulopathie

Immunsystem

Gelegentlich: Allergische Reaktionen, Quincke-Ödem, Zungenödem, anaphylaktoide Reaktion

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz

Selten: Hyperthyreose, Hypothyreose

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie

Gelegentlich: Hypercholesterinämie

Nicht bekannt: Hyponatriämie

Psychiatrische Störungen

Häufig: Ängstlichkeit, Unruhe, Depressionen, Verwirrtheit, Halluzinationen

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12.1%)

Häufig: Benommenheit, Tremor, Parästhesien

Gelegentlich: Hypästhesie, Geschmacksstörungen, Nystagmus, Ataxie, Synkope, Hirnödem, muskulärer Hypertonus

Selten: Schläfrigkeit während der Infusion, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Krampfanfall, extrapyramidal motorisches Syndrom, Encephalopathie, Guillain-Barré-Syndrom, okulogyre Krisen, hepatisches Koma

Augen

Sehr häufig: Sehstörungen (21.9%) - einschliesslich veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung, Verschwommensehen, Veränderung des Farbsehens oder Photophobie

Gelegentlich: Diplopie, Blepharitis, Skleritis, Optikusneuritis, Papillenödem

Selten: Hornhauttrübungen, Netzhautblutungen, N.-opticus – Atrophie

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Schwindel

Selten: Hypakusis, Tinnitus

Herz

Gelegentlich: Bradykardie, Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofarrhythmien, QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern

Selten: Überleitungsstörungen, kompletter AV-Block, Knotenarrhythmie, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes

Gefässe

Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis, Phlebitis

Selten: Lymphangitis

Atmungsorgane

Häufig: Respiratory Distress-Syndrom, Lungenödem

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig: Erbrechen (16.3%), Übelkeit (14.2%), Diarrhoe (13.5%)

Häufig: Bauchschmerzen, Cheilitis, Gastroenteritis

Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation, Gingivitis, Duodenitis, Glossitis, Pankreatitis, Peritonitis

Selten: Pseudomembranöse Colitis

Leber und Galle

Häufig: Erhöhte Leberwerte (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin), Ikterus, cholestatischer Ikterus

Gelegentlich: Cholecystitis, Cholelithiasis, Lebervergrösserung, Hepatitis, Leberversagen

Nicht bekannt: Lebernekrose

Haut

Sehr häufig: Hautausschlag (16.7%)

Häufig: Maculopapulöses Exanthem, Pruritus, vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut, Alopezie, exfoliative Dermatitis, Gesichtsödem, Purpura

Gelegentlich: Arzneimittelexanthem, Ekzem, Urtikaria, Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom

Selten: Diskoider Lupus erythematodes, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie

Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen

Gelegentlich: Arthritis

Nicht bekannt: Periostitis

Niere und Harnwege

Häufig: Erhöhung der Kreatininspiegel, Hämaturie, akutes Nierenversagen

Gelegentlich: Erhöhung der Harnstoffwerte im Blut, Albuminurie, Nephritis

Selten: Nierentubulusnekrose

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber (21.4%), periphere Ödeme (11.2%)

Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Brustschmerzen, Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, Grippesymptome

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion

Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie

Die Sicherheit von Voriconazol wurde bei 285 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren untersucht, welche im Rahmen von pharmakokinetischen Studien (127 pädiatrische Patienten) und Compassionate use Programmen (158 Kinder) mit Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten war demjenigen bei Erwachsenen vergleichbar.

Bei 22 Patienten im Alter unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).

Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten.

Überdosierung

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum Fünffachen der empfohlenen intravenösen Voriconazoldosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine zehnminütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, HPBCD, kann über eine Hämodialyse entfernt werden. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC03

Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate

Wirkmechanismus

Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.

Pharmakodynamik

Mikrobiologie:

Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.

Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp., (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0.05 bis 2 μg/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.

Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich.

Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints

Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.

Candida species

MHK Breakpoint (µg/ml)

≤S(empfindlich)

>R(resistent)

Candida albicans1

0.125

0.125

Candida tropicalis1

0.125

0.125

Candida parapsilosis1

0.125

0.125

Candida glabrata2

Daten nicht ausreichend

Candida krusei3

Daten nicht ausreichend

Andere Candida spp.4

Daten nicht ausreichend

1 Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden.

2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten.

3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor.

4 EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.

Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.

Klinische Wirksamkeit

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose.

Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurde in einer offenen, randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B untersucht. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 h intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 h über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 h umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiologischen oder bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren, prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die graft-versus-host-disease und speziell cerebrale Infektionen einschlossen.

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.

Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten.

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, untersucht. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden 248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei 15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten Gewebe) wurde 12 Wochen nach Behandlungsende bei 41% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet. Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp. 71%.

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze:

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp. – Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschliesslich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp. – Sieben (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer eine Sinus-, und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; zwei der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten, seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene, antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.

Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten

61 Kinder im Alter von 9 Monaten bis zu 15 Jahren mit gesicherter oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion, wurden mit Voriconazol behandelt. Darunter waren 34 Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren und 20 Patienten zwischen 12 und 15 Jahren.

Bei der Mehrzahl (57/61) waren vorangegangene Antimykotika-Therapien erfolglos. Therapiestudien schlossen fünf Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren ein, die anderen Patienten erhielten Voriconazol im Rahmen des «compassionate use»-Programms. Grunderkrankungen bei diesen Patienten waren maligne hämatologische Erkrankungen und aplastische Anämien (27 Patienten) sowie chronische granulomatöse Erkrankungen (14 Patienten). Als häufigste Pilzinfektion wurde eine Aspergillose behandelt (43/61; 70%).

Sicherheitspharmakodynamische Studien

QT-Intervall

In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet.

Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.

In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 ms beobachtet.

Funktion der Retina

In einer Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung des Einflusses auf die Funktion der Retina führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Der Einfluss von Voriconazol auf die visuelle Funktion wurde darüber hinaus im Rahmen einer Langzeittherapie (Median 169 Tage, Bereich 5-353 Tage) bei Patienten mit Paracoccidioidomykose untersucht. Voriconazol hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf Sehschärfe, Gesichtsfeld, Farbsehen und Kontrastempfindlichkeit. Es fanden sich keine Zeichen einer retinalen Toxizität.

Jedoch wurden bei 17 von 35 mit Voriconazol behandelten Patienten unerwünschte Wirkungen an den Augen beobachtet. Diese Effekte traten meist während der ersten Therapiewoche auf, bildeten sich unter fortgesetzter Voriconazolbehandlung zurück und führten nicht zu einem Therapieabbruch.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2,5fachen Zunahme der AUCτ führt.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist sehr gross.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voriconazol unterschieden sich nicht in relevanter Weise zwischen Patienten und gesunden Probanden.

Absorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%).

Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCτ der Filmtablette um 34% bzw. 24%.

Die Absorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Steady State

Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 h am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 2–4.6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.

Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten in allen Fällen messbare Voriconazol-Konzentrationen.

Metabolismus

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist.

Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser).

Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCτ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine minimale antimykotische Aktivität aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert. Weniger als 2% der Dosis werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.

Nach Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich rund 80% der Radioaktivität im Harn wieder. Der Grossteil (>94%) der gesamten Radioaktivität wird innerhalb der ersten 96 h ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt nach oraler Gabe von 200 mg etwa 6 h. Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge

Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.

Die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populationspharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Tabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCτ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.

Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe «Dosierung und Anwendung»).

Ältere Patienten

Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax and AUCτ beobachtet.

In den klinischen Studien erfolgte keine altersspezifische Dosisanpassung. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich.

Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUCτ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).

In den klinischen Studien erfolgte keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit.

Verträglichkeitsprofil und Plasmaspiegel waren bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel >2,5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels HPBCD. HPBCD ist hämodialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCτ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazolanwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der pränatalen und postnatalen Studie an Ratten verlängerte Voriconazol, bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere sowie verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schliessen eine Verringerung der Östradiol-Spiegel ein und entsprechen jenen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden.

Bei Konzentrationen, die jenen vergleichbar waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bedingte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD)

HPBCD hat keine anti-fertilen, keine direkten embryotoxischen und keine teratogenen Effekte. Die chemische Struktur von HPBCD lässt auch keinen Verdacht auf eine genatoxische Aktivität aufkommen. ln vivo und in vitro Tests zu DNA-Schädigungen, Genmutationen und Chromosomen-Aberration zeigten keine genatoxische Aktivität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Dieses Arzneimittel darf ausschliesslich mit den unter «Hinweise für die Handhabung» erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.

Blutprodukte und konzentrierte Elektrolytlösungen:

Voriconazol-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Nicht-konzentrierte Elektrolytlösungen:

Voriconazol-Mepha darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolytlösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Parenterale Ernährung:

Voriconazol-Mepha kann zeitgleich zur vollständigen parenteralen Ernährung infundiert werden. Die Voriconazol-Mepha Infusion muss allerdings über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionen über einen Multi-Lumen-Katheter muss die parenterale Ernährung über einen anderen als den für Voriconazol-Mepha verwendeten Port zugeführt werden.

Voriconazol-Mepha darf nicht in 4,2%iger Natrium­hydrogen­carbonat­lösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C aufbewahren.

Voriconazol-Mepha i.v. ist ein steriles Lyophilisat ohne Konservierungsstoff in Einzelpackungen. Daher muss die rekonstituierte Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 h bei 2–8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Bei 2–8 °C ist die rekonstituierte Lösung über 24 h chemisch und physikalisch stabil.

Hinweise für die Handhabung

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Das Pulver wird mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach steht eine klare 10 mg/ml-Voriconazol-Lösung mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Wassermenge (19.0 ml) zugegeben wird. Bei fehlendem Vakuum soll die Durchstechflasche vernichtet werden. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lösung sollten verworfen und nur eine klare Lösung ohne Trübung sollte verabreicht werden.

Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, so dass sich eine Voriconazol-Lösung mit 0.5-5 mg/ml ergibt.

Benötigtes Volumen von Voriconazol-Mepha-Konzentrat (10 mg/ml):

Körper­gewicht (kg)

Benötigtes Volumen von Voriconazol-Mepha i.v.-Konzentrat (10 mg/ml) für:

3 mg/kg Dosis (Anzahl Vials)

4 mg/kg Dosis (Anzahl Vials)

6 mg/kg Dosis (Anzahl Vials)

8 mg/kg Dosis (Anzahl Vials)

9 mg/kg Dosis (Anzahl Vials)

10

-

4.0 ml (1)

-

8.0 ml (1)

9.0 ml (1)

15

-

6.0 ml (1)

-

12.0 ml (1)

13.5 ml (1)

20

-

8.0 ml (1)

-

16.0 ml (1)

18.0 ml (1)

25

-

10.0 ml (1)

-

20.0 ml (1)

22.5 ml (2)

30

9.0 ml (1)

12 ml (1)

18 ml (1)

24.0 ml (2)

27.0 ml (2)

35

10.5 ml (1)

14 ml (1)

21 ml (2)

28.0 ml (2)

31.5 ml (2)

40

12.0 ml (1)

16 ml (1)

24 ml (2)

32.0 ml (2)

36.0 ml (2)

45

13.5 ml (1)

18 ml (1)

27 ml (2)

36.0 ml (2)

40.5 ml (3)

50

15.0 ml (1)

20 ml (1)

30 ml (2)

40.0 ml (2)

45.0 ml (3)

55

16.5 ml (1)

22 ml (2)

33 ml (2)

44.0 ml (3)

49.5 ml (3)

60

18.0 ml (1)

24 ml (2)

36 ml (2)

48.0 ml (3)

54.0 ml (3)

65

19.5 ml (1)

26 ml (2)

39 ml (2)

52.0 ml (3)

58.5 ml (3)

70

21.0 ml (2)

28 ml (2)

42 ml (3)

-

-

75

22.5 ml (2)

30 ml (2)

45 ml (3)

-

-

80

24.0 ml (2)

32 ml (2)

48 ml (3)

-

-

85

25.5 ml (2)

34 ml (2)

51 ml (3)

-

-

90

27.0 ml (2)

36 ml (2)

54 ml (3)

-

-

95

28.5 ml (2)

38 ml (2)

57 ml (3)

-

-

100

30.0 ml (2)

40 ml (2)

60 ml (3)

-

-

Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:

9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchloridlösung zur Infusion

Ringerlaktatlösung zur intravenösen Infusion

Ringerlaktatlösung mit 5%iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion

5%ige Glucoselösung in 0,45%iger Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion

5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion

5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion

0,45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

5%ige Glucoselösung in 0,9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

Zur Kompatibilität von Voriconazol-Mepha mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe «Inkompatibilitäten») vor.

Zulassungsnummer

63167 (Lactab), 65315 (Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung) (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel

Stand der Information

April 2014

Interne Versionsnummer: 2.5

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