Concor 5 Plus Lacktabl 5/12.5 Mg 30 Stk

Concor 5 Plus Lacktabl 5/12.5 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Bisoprololi fumaras (2:1); Hydrochlorothiazidum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Herzförmige Filmtablette zu 5 mg Bisoprololfumarat und 12.5 mg Hydrochlorothiazid bzw. 10 mg Bisoprololfumarat und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Hypertonie, wenn eine Kombinationstherapie angezeigt ist.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungsanweisungen

Die Filmtabletten sollen morgens nüchtern oder zum Frühstück unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Es ist auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme (>1.5 l/Tag) zu achten.

Die Behandlung mit Concor plus ist im Allgemeinen eine Langzeittherapie.

Übliche Dosierung

1 Tablette Concor 5 plus resp. 1 Tablette Concor 10 plus pro Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist die Elimination des Hydrochlorothiazid-Anteils von Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus vermindert, so dass die niedrigere Dosisform (Concor 5 plus) zu bevorzugen ist.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine pädiatrischen Erfahrungen mit Concor plus vor. Deshalb wird Concor plus für Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Bisoprolol, Hydrochlorothiazid, anderen Thiaziden, Sulfonamiden oder einem Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung;
  • Schweres Asthma bronchiale;
  • Akute Herzinsuffizienz sowie Episoden dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine parenterale, inotropische Therapie erfordern;
  • AV-Block 2. oder 3. Grades (ohne Herzschrittmacher);
  • Sinusknoten-Syndrom;
  • Sinuatrialer Block;
  • Kardiogener Schock;
  • Symptomatische Bradykardie mit weniger als 50 Schlägen pro Minute vor Therapiebeginn;
  • Schwere Form von peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder schwere Form von Raynaud-Syndrom;
  • Unbehandeltes Phäochromozytom;
  • Schwere Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin >1.8 mg/100 ml und/oder Kreatinin-Clearance <30 ml/min);
  • Akute Glomerulonephritis;
  • Schwere Leberfunktionsstörungen;
  • Metabolische Azidose;
  • Schwere Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes (z.B. therapieresistente Hypokaliämie, schwere Hyponatriämie, Hyperkalzämie);
  • Gicht;
  • Hypertonie während der Schwangerschaft im Verlauf einer Präeklampsie oder EPH-Gestose.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Concor plus darf nur mit Vorsicht verabreicht werden bei

  • Gleichzeitiger Herzinsuffizienz;
  • Strengem Fasten;
  • AV-Block 1. Grades;
  • Prinzmetal-Angina;
  • Leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen;
  • Peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Insbesondere bei Behandlungsbeginn kann eine Verstärkung der Beschwerden eintreten.

Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Winkelblockglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Hydrochlorothiazids. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Winkelblockglaukoms unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.

Stoffwechselerkrankungen

  • Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten. Bei der Therapie mit β1-selektiven Rezeptorenblockern ist das Risiko der Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels oder der Maskierung der Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) geringer als bei der Therapie mit nichtselektiven β-Rezeptorenblockern. Trotzdem ist Vorsicht geboten.
  • Bei hyperurikämischen Patienten kann das Risiko eines Gichtanfalles erhöht werden. Es ist auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.
  • Die Symptome einer Thyreotoxikose können durch Bisoprolol maskiert werden.

Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes

  • Eine Langzeitanwendung von Hydrochlorothiazid kann zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt führen, speziell zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, aber auch zu Hypomagnesiämie, Hypochlorämie und Hyperkalzämie. Hypokaliämie erleichtert das Auftreten von schweren Arrhythmien, speziell Torsades de pointes, welche tödlich enden können.
  • Hypovolämie.
  • Während einer Langzeittherapie mit Concor plus ist eine Überwachung der Serumelektrolyte (v.a. Kalium, Natrium und Kalzium), von Serumkreatinin, Harnstoff, der Serumlipide (Cholesterin, Triglyceride), der Harnsäure sowie der Blutglukose empfohlen.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

  • Bisoprolol kann, wie alle β-Blocker, die Sensibilität gegenüber Allergenen erhöhen, was zu einem schwereren Verlauf bei anaphylaktischem Schock führen kann. Das muss auch bei einer Desensibilisierungstherapie beachtet werden. Eine Adrenalin Behandlung zeigt nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung.
  • Beim Auftreten von Photosensitivitätsreaktionen wird empfohlen, die exponierten Hautstellen vor Sonnenlicht und UVA-Strahlung zu schützen. In schweren Fällen sollte die Concor plus Therapie abgebrochen werden.
  • Bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Anamnese sollten β-Blocker (z.B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses angewendet werden.
  • Bei Phäochromozytom darf Bisoprolol erst nach α-Blockade gegeben werden.
  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD): Auf Grund seiner relativen β1-Selektivität kann Bisoprolol mit Vorsicht bei Patienten mit COPD eingesetzt werden, wenn dies klinisch erforderlich ist. In diesem Fall sollte die Behandlung mit der geringstmöglichen Dosis Bisoprolol begonnen werden. Es sollte eine begleitende bronchodilatorische Therapie erfolgen.
  • Asthma bronchiale: Es sollte eine begleitende bronchodilatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegwiderstandes bei Patienten mit Asthma auftreten und daher eine Dosiserhöhung des β2-Sympathomimetikums erforderlich machen; in Fällen von schwerem Asthma bronchiale ist Concor plus kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
  • Wegen potentiellen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln muss der Anästhesist vor einer Narkose über die Behandlung mit Concor plus in Kenntnis gesetzt werden. Falls die Therapie unterbrochen werden muss, so ist die Dosis schrittweise zu reduzieren und Concor plus bis spätestens 48 Stunden vor Narkosebeginn abzusetzen.
  • Abhängigkeit: Gewöhnungseffekte sind bisher nicht beobachtet worden.

Beendigung der Therapie

Die Behandlung sollte, insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, nicht abrupt beendet oder unterbrochen werden, da dies zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann (schwere Arrhythmien, Myokardinfarkt oder plötzlicher Herztod). Die Dosis sollte schrittweise über ein bis zwei Wochen reduziert werden.

Interaktionen

Bisoprolol

  • Vorsicht bei oralen Antidiabetika und Insulin: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Regelmässige Blutzuckerkontrollen sind erforderlich. Die Warnsymptome einer Hypoglykämie, besonders die Tachykardie, können durch β-Blocker verschleiert oder vermindert werden.
  • Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Anästhetika: Es kann eine Reflextachykardie abgeschwächt und das Risiko für eine Hypotonie erhöht werden.
  • Eine gleichzeitige Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- und in geringerem Masse vom Diltiazem-Typ ist nicht empfohlen: Negative Beeinflussung der Kontraktibilität und atrioventrikulären Erregungsleitung. Die intravenöse Verabreichung von Verapamil oder Antiarrhythmika sollte während der Behandlung mit Bisoprolol unterbleiben, um starke Hypotonie und AV-Blockierung zu vermeiden. Bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Bisoprolol und Calciumantagonisten vom Verapamil- bzw. Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung bezüglich kardiodepressiver Effekte angezeigt.
  • Vorsicht bei Klasse I Antiarrhythmika (z.B. Chinidin): Sie können den Effekt auf die AV-Überleitungszeit potenzieren sowie die negativ inotrope Wirkung der β-Rezeptorenblocker verstärken. Die Chinidinausscheidung kann durch Concor plus erniedrigt sein.
  • Vorsicht bei Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron): Sie können den Effekt auf die AV-Überleitungszeit verstärken.
  • Vorsicht bei Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z.B. Nifedipin, Amlodipin): Das Hypotonierisiko kann zunehmen und die ventrikuläre Pumpfunktion bei herzinsuffizienten Patienten kann sich verschlechtern.
  • Eine gleichzeitige Anwendung von zentral wirksamen Antihypertensiva (Reserpin, α-Methyldopa, Clonidin) wird nicht empfohlen: Die blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol wird verstärkt durch eine weitere Verlangsamung der Herzfrequenz, der Herzleistung sowie durch eine Vasodilatation. Unvermitteltes Absetzen eines zentral wirksamen Antihypertensivums während einer Bisoprolol Therapie kann das Risiko für das Auftreten von «Rebound»-Hypertonie vergrössern. Clonidin darf bei gleichzeitiger Behandlung mit Concor plus erst einige Tage nach Beenden der Concor plus Therapie stufenweise abgesetzt werden.
  • Vorsicht bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Antihypertensiva oder Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Eigenschaften (z.B. trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine, Alkohol), einschliesslich Augentropfen zur Glaukombehandlung: Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine Hypotonie.
  • Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Parasympathomimetika: Die AV-Überleitungszeit und das Bradykardierisiko können erhöht werden.
  • Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe von Prostaglandin-Synthesehemmern, wie z.B. Salicylaten oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika: Die blutdrucksenkende Wirkung könnte vermindert werden. In Patienten mit Hypovolämie kann die gleichzeitige Anwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika ein akutes Nierenversagen hervorrufen.
  • Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von β-Sympathomimetika: Die Wirkung von beiden Substanzen kann vermindert sein. Die Kombination von unspezifischen Sympathomimetika (z.B. Adrenalin) mit Bisoprolol kann zu einer Erhöhung des Blutdruckes sowie zu einer Verschlimmerung einer Claudicatio intermittens führen. Diese Interaktionen treten vor allem mit nicht-selektiven β-Blockern auf.
  • Bei gleichzeitiger Anwendung von Mefloquin ist zu beachten, dass das Risiko eine Bradykardie zu entwickeln, erhöht ist.

Hydrochlorothiazid

  • Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa: Es kann in vereinzelten Fällen wegen Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid zu einer Hämolyse kommen.
  • Vorsicht bei einer unter Concor plus auftretenden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie: Die Empfindlichkeit des Myokards für Herzglykoside kann erhöht sein, was zu einer Wirkungsverstärkung sowie zu verstärkten Nebenwirkungen (z.B. Herzrhythmusstörungen) führen kann. β-Blocker in Kombination mit Herzglykosiden können die AV-Überleitungszeit verlängern und eine Bradykardie verstärken.
  • Vorsicht bei Patienten mit Natriummangel (speziell bei Verengung der Nierenarterie): Es besteht das Risiko für einen massiven Blutdruckabfall und/oder für ein akutes Nierenversagen zu Beginn der Therapie mit ACE Hemmern (z.B. Captopril, Enalapril) oder mit Angiotensin-II-Antagonisten. Falls der Natriummangel durch ein Diuretikum verursacht worden ist, so muss das Diuretikum entweder 3 Tage vor Therapiebeginn mit einem ACE Hemmer abgesetzt werden, oder der ACE Hemmer muss einschleichend dosiert werden.
  • Vorsicht mit Arzneimitteln, die Torsades de pointes auslösen können (z.B. Antiarrhythmika wie Chinidin, Amiodaron oder Sotalol, aber auch Erythromycin, Pentamidin, Vincamin): Eine Hypokaliämie kann das Auftreten von Torsades de pointes erleichtern.
  • Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Urikosurika: Die Wirkung kann durch Concor plus abgeschwächt werden.
  • Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von kaliumausscheidenden Arzneimitteln wie Kortikosteroiden, Laxantien oder gewissen Antibiotika (z.B. Amphotericin B): Es kann zu einem Kaliummangel kommen.
  • Eine gleichzeitige Anwendung von Lithium wird nicht empfohlen, da Concor plus durch eine Reduktion der Lithiumausscheidung die kardiotoxische und neurotoxische Wirkung von Lithium verstärken kann.
  • Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von Colestyramin oder Colestipol: Wegen reduzierter Resorption von Hydrochlorothiazid kann die blutdrucksenkende Wirkung von Concor plus vermindert sein.
  • Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von Kortikosteroiden: Der blutdrucksenkende Effekt von Concor plus kann vermindert sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

β-Blocker reduzieren die plazentare Durchblutung, was mit Wachstumsverzögerung, intrauterinem Tod, Abort oder Frühgeburt in Verbindung gebracht wird. Unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypoglykämie, Bradykardie) können beim Fötus/Neugeborenen auftreten. Wenn eine Behandlung mit β-Blockern notwendig ist, sollten β1-selektive Rezeptorenblocker angewendet werden.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke und kann die föto-plazentare Durchblutung vermindern und eine Hypotrophie des Föten bedingen. Es wird vermutet, dass Hydrochlorothiazid eine fötale Thrombozytopenie verursachen kann.

Concor plus sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Da Thiazide eine Präeklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie hier nicht eingesetzt werden.

Stillzeit

Die Ausscheidung von Bisoprolol mit der Milch stillender Frauen ist noch nicht direkt bestimmt worden. Im Tierversuch wurden maximal 2% einer Dosis in der Milch gefunden.

Hydrochlorothiazid wird mit der Milch stillender Frauen ausgeschieden und kann eine Reduktion der Milchsekretion hervorrufen.

Stillende Mütter sollten auf die Anwendung von Concor plus verzichten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen auf die Blutdrucksenkung kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn und Wechsel des Arzneimittels sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Gezielte Untersuchungen haben jedoch ergeben, dass eine direkte Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch den selektiven β1-Rezeptorenblocker Bisoprolol nicht zu befürchten ist.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen, die nach Einnahme von Concor plus auftreten können, sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0.1%, <1%; selten: ≥0.01%, <0.1%; sehr selten: <0.01%.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Glukosurie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie und Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hypochlorämie und Hyperkalzämie).

Sehr selten: Metabolische Alkalose.

Psychische Störungen

Gelegentlich: Depression, Schlafstörungen.

Selten: Gesteigerte Traumaktivität, Halluzinationen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Fatigue, Schwindel, Kopfschmerzen, Schwitzen. Diese Erscheinungen treten insbesondere bei Behandlungsbeginn auf, sind i.d.R. milder Natur und verschwinden meist nach 1-2 Wochen Therapie.

Gelegentlich: Asthenie.

Sehr selten: Mundtrockenheit.

Augenleiden

Selten: Reduzierter Tränenfluss (bei Kontaktlinsenträgern zu beachten), Sehstörungen.

Sehr selten: Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohres und des Innenohres

Selten: Beeinträchtigung des Hörvermögens.

Herz-Kreislaufstörungen

Häufig: Kribbeln und Kältegefühl in den Gliedmassen.

Gelegentlich: Bradykardie, atrioventrikuläre Erregungsleitungsstörungen, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, orthostatische Hypotonie.

Selten: Synkope.

Sehr selten: Schmerzen in der Brust, Vaskulitis.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Gelegentlich: Bronchospasmen bei Patienten mit Asthma oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen.

Selten: Allergische Rhinitis.

Sehr selten: Auftreten eines Lungenödems verursacht durch Hydrochlorothiazid.

Häufigkeit unbekannt: Interstitielle Lungenerkrankung.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Obstipation, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, erhöhte Amylasewerte, Pankreatitis, Appetitverlust.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Selten: Erhöhte Leberenzyme (GOT, GPT), Hepatitis, Ikterus.

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Pruritus, Rötung, Hautausschlag, photo-allergisches Exanthem, Purpura, Urtikaria).

Sehr selten: Alopezie, kutaner Lupus erythematodes.

β-Blocker können das Auftreten bzw. die Verschlechterung einer Psoriasis oder eines Psoriasis-ähnlichen Hautausschlags bewirken.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelegentlich: Muskelschwäche und Krämpfe.

Funktionsstörungen des Urogenitaltraktes

Gelegentlich: Reversible Erhöhung von Serumkreatinin und -harnstoff.

Selten: Potenzstörungen, interstitielle Nephritis.

Überdosierung

Überdosierung eines β-Blockers kann zu Blutdruckabfall, Bradykardie, Bronchospasmen, akuter Herzinsuffizienz und Hypoglykämie führen. Nach Einnahme einer hohen Einzeldosis Bisoprolol wurden grosse inter-individuelle Unterschiede festgestellt, wobei Patienten, die unter Herzinsuffizienz leiden, wahrscheinlich besonders empfindlich reagieren. Das klinische Bild einer akuten oder chronischen Überdosierung von Hydrochlorothiazid wird durch den Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlust bestimmt. Die häufigsten Symptome sind Benommenheit, Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Blutdruckabfall und Hypokaliämie. Nach akuter Überdosierung wird die Behandlung mit Concor plus unterbrochen und es werden unterstützende sowie symptomatische Massnahmen empfohlen. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine sehr schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schliessen. Zur Hämodialyse von Hydrochlorothiazid liegen keine Daten vor.

Als Gegenmittel können 0.5-2.0 mg Atropinsulfat i.v. gegeben werden. Falls keine ausreichende Steigerung der Herzfrequenz erreicht wird, kann zusätzlich Orciprenalin verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C07BB07

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern und Diuretika vom Thiazid-Typ beruht auf unterschiedlichen, teilweise noch nicht ganz geklärten Wirkmechanismen.

Betarezeptoren-Antagonisten führen zu einer Blockade kardialer Betarezeptoren und des Sympathikus, bewirken eine Verminderung des Herz-Minuten-Volumens und damit eine Verminderung des Blutdrucks. Der Blutdruckabfall wird durch Stimulation der Barorezeptoren, die eine Zunahme des peripheren Widerstandes bewirken, z.T. kompensiert. Mit zunehmender Behandlungsdauer fällt allerdings der periphere Widerstand wieder ab, ohne das Ausgangsniveau wieder zu erreichen. Das Herz-Minuten-Volumen bleibt vermindert.

Die antihypertensive Wirkung der Thiazide wird vorwiegend auf die vermehrte Ausscheidung von Natrium zurückgeführt. Die Wirkung besteht in der Hemmung der tubulären Rückresorption von Na+ und Cl- im Anfangsteil des distalen Tubulus. Infolge der Ausscheidung von Natrium und entsprechender Anionen kommt es zur Ausschwemmung von Wasser und zur Verkleinerung des Extrazellulärraumes. Dies ist nur in der Initialphase der Therapie zu beobachten, die Verkleinerung des Extrazellulärraumes verschwindet nach einiger Zeit, die antihypertensive Wirkung bleibt dennoch erhalten. Der wesentliche antihypertensive Wirkmechanismus der Thiazide wird auf die vermehrte Ausscheidung von Natrium zurückgeführt. Die damit erreichte Verminderung der intrazellulären Natriumkonzentration in der glatten Muskulatur der Widerstandsgefässe führt zu einer verminderten Ansprechbarkeit auf Katecholamine (Noradrenalin) und damit zu einer Vasodilatation.

Pharmakokinetik

Bisoprolol

Absorption

Bisoprolol wird rasch und fast vollständig (>90%) resorbiert und weist nur einen geringen First-pass-Effekt auf (<10%). Maximale Plasmakonzentrationen werden 2-3 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist hoch (ca. 90%) und nahrungsunabhängig. Mittlere maximale Steady-state-Plasmakonzentrationen liegen nach 10 mg Bisoprolol täglich für gesunde Probanden bei 52 ng/ml.

Distribution

Die Plasma-Proteinbindung von Bisoprolol beträgt etwa 30%.

Als mässig lipophile Substanz mit einem Verteilungskoeffizienten von 4.8 weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaproteinbindung ein mittelgrosses Verteilungsvolumen auf. Das Verteilungsvolumen für Bisoprolol wurde nach i.v.-Applikation zu 3.2 ± 0.2 l/kg Körpergewicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist somit unabhängig von der Proteinbindung. Pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf der Basis einer Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung sind unwahrscheinlich.

Bisoprolol ist liquorgängig. Es ist von Liquorkonzentrationen in der Grössenordnung des freien, ungebundenen Anteils im Plasma auszugehen. Aufgrund von Tierversuchen kann gefolgert werden, dass sich Bisoprolol im ZNS im Vergleich zur Plasmakonzentration nur geringfügig (Faktor 2) anreichert.

Die Plazentaschranke wird von Bisoprolol im Tierversuch nur in geringem Ausmass penetriert, so dass die Konzentration in den Föten niedriger ist als im Plasma der Muttertiere.

Die Ausscheidung von Bisoprolol mit der Milch stillender Frauen ist noch nicht direkt bestimmt worden. Im Tierversuch wurden maximal 2% einer Dosis in der Milch gefunden.

Metabolismus

Bisoprolol wird zu 50% in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt.

Elimination

Bisoprolol wird zu 50% als unveränderte Substanz und zu 50% als inaktive Metaboliten renal ausgeschieden.

Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt 10-12 Stunden. Die Gesamt- und Nieren-Clearance-Werte für einmalige und wiederholte orale Bisoprololdosen von 10 mg liegen bei 14 bis 16 l/h bzw. 7.3 bis 8.4 l/h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2, gleiches gilt für Patienten mit Leberzirrhose unterschiedlicher Schweregrade.

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) liegen die mittleren maximalen Steady-state-Plasmakonzentrationen nach 10 mg Bisoprolol bei 74 ng/ml und für Leberzirrhotiker bei 62 ng/ml (siehe «Kontraindikationen»).

Hydrochlorothiazid

Absorption

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe rasch zu ca. 80% gastrointestinal resorbiert. 1-2.5 Stunden nach Verabreichung von 25 mg Hydrochlorothiazid wurden bei Gesunden im Durchschnitt 153 ng/ml als maximale Hydrochlorothiazid-Konzentration im Plasma gemessen.

Distribution

Hydrochlorothiazid wird zu ca. 65% an die Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0.8 l/kg Körpergewicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 60%. Die Lipidlöslichkeit beträgt 0.30.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke und erscheint in der Muttermilch.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird zu mehr als 95% unverändert renal ausgeschieden.

Die Elimination erfolgt biphasisch. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt in den ersten 10 Stunden etwa 1.7 und danach 5.6-14.8 Stunden. In 48 Stunden werden ca. 70% der verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden, mehr als 95% in unveränderter Form. Die Gesamt- und Nieren-Clearance beträgt ca. 20 l/h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Hydrochlorothiazid ist bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1.8 mg/100 ml) unwirksam (siehe «Kontraindikationen»).

Präklinische Daten

Die nach dem heutigen Standard durchgeführten präklinischen Toxizitätstests (Tests auf chronische Toxizität, Mutagenität, Genotoxizität und Kanzerogenität) ergaben keinen Hinweis auf eine Gefährdung des Menschen durch Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid. Wie andere Betablocker, verursachte hochdosiertes Bisoprolol in tierexperimentellen Untersuchungen toxische Effekte sowohl beim Muttertier (verminderte Nahrungsaufnahme und Körpergewichtzunahme) als auch beim Embryo/Fötus (erhöhte Zahl von Spätresorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, retardierte körperliche Entwicklung bis zum Ende der Laktation). Jedoch zeigten weder Bisoprolol noch Hydrochlorothiazid teratogene Effekte. Bei einem Vergleich der Kombination Bisoprolol und Hydrochlorothiazid mit den einzelnen Komponenten wurde keine Zunahme der Toxizität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Folgende Laborparameter können durch eine Therapie mit Concor plus beeinflusst werden

Glukose, Blutfette, Serumkalium-, Natriumchlorid- und Magnesiumspiegel, Harnsäure.

Vor Glukosetoleranzprüfung oder Nebenschilddrüsenfunktionstest sollte Concor plus abgesetzt werden.

Haltbarkeit

Concor plus darf nur bis zu dem mit EXP auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern und nicht über 30 °C aufbewahren.

Zulassungsnummer

52034 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

Mai 2015.

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