Retrovir Azt Sirup 10 Mg/ml 200 Ml

Retrovir Azt Sirup 10 Mg/ml 200 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Zidovudinum (3-Azido-3-deoxythymidin).

Hilfsstoffe:

Kapseln: Color: E 132 (Indigocarmin, Farbstoff der Kapselhülle), Excipiens pro capsula.

Sirup: Saccharinum, Aromatica, Conserv.: E 211, Excipiens ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapsel zu 250 mg Zidovudin.

Sirup zu 10 mg/ml Zidovudin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Retrovir AZT ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviral aktiven Substanzen zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Retrovir AZT ist indiziert zur Reduktion der mütterlich-kindlichen HIV-1-Transmission ab der 14. Schwangerschaftswoche.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Retrovir AZT sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.

Retrovir AZT Kapseln und Sirup werden oral verabreicht.

Die Entnahme des Sirups erfolgt mit einer der Packung beigefügten Dosierspritze. Anschliessend wird die Flasche mit der ebenfalls beigefügten Schraubkappe verschlossen.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg

In Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen: 250 oder 300 mg 2× täglich.

Kapseln: Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Kapsel(n) idealerweise ganz geschluckt werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können die Kapseln geöffnet und das Pulver mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen werden soll.

Kinder

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 9 kg bis weniger als 30 kg: Die empfohlene Dosierung von Retrovir AZT in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beträgt 9 mg/kg 2× täglich. Die maximale Dosierung soll 300 mg 2× täglich nicht überschreiten.

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 4 kg bis weniger als 9 kg: Die empfohlene Dosierung von Retrovir AZT in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beträgt 12 mg/kg 2× täglich.

Kinder mit einem Körpergewicht unter 4 kg: Die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um spezifische Dosierungsempfehlungen abzugeben (vgl. «Mutter-Kind-HIV-1-Transmission»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Mutter-Kind-HIV-1-Transmission

Zur Reduktion des HIV-1-Transmissions-Risikos sollte die Schwangere nach der 14. Schwangerschaftswoche peroral 500 mg täglich (5× 100 mg) bis zum Wehenbeginn erhalten, was sich als wirksame Dosierung erwiesen hat. Während der Wehen und der Geburt sollte Retrovir AZT intravenös gegeben werden, und zwar während der 1. Stunde 2 mg/kg und nachher in einer Dauerinfusion in der Dosierung 1 mg/kg/Stunde bis zur Durchtrennung der Nabelschnur.

Das Neugeborene sollte oral 2 mg/kg alle 6 Stunden erhalten, erstmals innerhalb der ersten 12 Stunden nach der Geburt bis zum Alter von 6 Wochen.

Wegen der erforderlichen geringen Volumina der Lösung zum Einnehmen ist Vorsicht bei der Berechnung der Dosierung für Neugeborene geboten.

Eine Spritze in geeigneter Grösse sollte verwenden werden, um eine exakte Dosierung bei Säuglingen zu ermöglichen.

Säuglingen, denen peroral die Dosis nicht gegeben werden kann, erhalten Retrovir AZT intravenös, 1,5 mg/kg in einer Infusion über 30 Minuten alle 6 Stunden (Retrovir AZT i.v. Ampullen à 20 ml zu 200 mg Zidovudin).

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Zidovudin bei Patienten im Alter über 65 Jahre wurde nicht untersucht, und es stehen keine spezifischen Daten zur Verfügung. Da bei dieser Altersgruppe wegen altersbedingter Veränderungen, wie der verminderten Nierenfunktion und Änderungen der hämatologischen Parameter, besondere Vorsicht angezeigt ist, wird eine angemessene Überwachung der Patienten vor und während der Anwendung von Retrovir AZT empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollten Dosierungen von 300-400 mg täglich, aufgeteilt in 2-3 Einzeldosen, ausreichend sein.

Die hämatologischen Parameter und das klinische Befinden können eine Dosisanpassung nötig machen. Hämo- und Peritonealdialyse haben keinen wesentlichen Einfluss auf die Zidovudinausscheidung, während die Elimination des Glucuronidmetaboliten erhöht ist.

Bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung unter Hämo- oder Peritonealdialyse beträgt die empfohlene Dosis 100 mg alle 6-8 Stunden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Daten von Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin bei Leberinsuffizienz infolge verminderter Glucuronidierung kumuliert.

Eine Dosisanpassung kann notwendig werden, doch sind aufgrund der beschränkten Daten keine präzisen Dosierungsempfehlungen möglich. Falls eine Überwachung der Zidovudinplasmaspiegel nicht möglich ist, sollte der behandelnde Arzt den Patienten auf Anzeichen von Unverträglichkeit überwachen und gegebenenfalls die Dosis anpassen und/oder das Dosierungsintervall verlängern.

Patienten mit hämatologischen Veränderungen

Eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Retrovir AZT kann bei Patienten nötig werden, deren Hämoglobinspiegel auf Werte zwischen 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) und 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder deren Neutrophilenzahl auf 0,75-1,0× 109/l fallen (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Retrovir AZT ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Zidovudin oder einen der Hilfsstoffe der Darreichungsformen kontraindiziert.

Retrovir AZT Kapseln und Sirup sollen nicht an Patienten mit Granulozytopenie (Neutrophilenzahl <0,75× 109/l) oder Anämie (Hämoglobinkonzentration <7,5 g/dl oder <4,65 mmol/l) verabreicht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten sollten vor einer gleichzeitigen Selbstmedikation gewarnt werden (vgl. «Interaktionen»).

Die Patienten sollten auch informiert werden, dass die Retrovir AZT-Therapie das Übertragungsrisiko von HIV durch Sexualkontakt oder Blutkontamination nicht vermindert, entsprechende Vorsichtsmassnahmen sind weiterhin notwendig.

Retrovir AZT heilt die HIV-Infektion nicht und das Risiko, eine durch Immunsuppression bedingte Erkrankung, einschliesslich opportunistische Infektionen oder Neoplasmen, zu entwickeln, bleibt bestehen. Es hat sich gezeigt, dass das Risiko der opportunistischen Infektionen verringert wird, hingegen über die Entwicklung von Neoplasmen, einschliesslich Lymphomen, sind noch wenig Daten vorhanden. Es scheint, dass behandelte Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung das gleiche Risiko zur Entwicklung von Lymphomen zeigen wie unbehandelte Patienten. Über die Entwicklung von Lymphomen bei Patienten im frühen Stadium der HIV-Erkrankung – auch unter Langzeitbehandlung – ist noch nichts bekannt.

Frauen, die in Betracht ziehen, während der Schwangerschaft Retrovir AZT einzunehmen, um eine HIV-Übertragung auf das Kind zu verhindern, müssen informiert werden, dass trotz Therapie in einigen Fällen eine Übertragung doch vorkommen kann.

Hämatologische Nebenwirkungen:

Mit Blutbildveränderungen in Form von:

  • Anämie (meistens 6 Wochen nach Beginn der Zidovudin-Behandlung, gelegentlich auch früher)
  • Neutropenie (meistens nach 4 Wochen, gelegentlich früher) und
  • Leukopenie (gewöhnlich als Folge der Neutropenie)

ist zu rechnen.

Daher sollten die hämatologischen Parameter sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung wird empfohlen, die Blutuntersuchungen während der ersten 3 Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und danach mindestens monatlich durchzuführen.

Bei Patienten im Frühstadium der HIV-Erkrankung können Blutuntersuchungen je nach Allgemeinzustand weniger häufig durchgeführt werden, z. B. alle 1-3 Monate.

Wenn die Hämoglobin-Konzentrationen auf Werte zwischen 7,5 und 9 g/dl (4,65-5,59 mmol/l) oder die Neutrophilenzahl auf Werte zwischen 0,75 und 1,0× 109/l abfällt, sollte die tägliche Dosis bis zur Erholung des Knochenmarks reduziert werden; andernfalls kann die Erholung durch eine 2- bis 4-wöchige Unterbrechung der Retrovir AZT-Therapie beschleunigt werden. Das Knochenmark erholt sich gewöhnlich innerhalb von 2 Wochen, danach kann Retrovir AZT mit reduzierter Dosis wieder gegeben werden. Bei Patienten mit ausgeprägter Anämie können trotz Dosisanpassung Bluttransfusionen notwendig sein (vgl. «Kontraindikationen»).

Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Retrovir AZT wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftraten, müssen auch nach Absetzen von Retrovir AZT für mindesten einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.

Lipodystrophie: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett, einschliesslich zentrale Adipositas, dorsozervikale Fettansammlung (Büffelhöcker), periphere Auszehrung, Auszehrung im Gesicht, Vergrösserung der Brüste sowie erhöhte Serumlipid- und Blutglukosewerte wurden bei manchen Patienten (einzeln oder mehrere dieser Ereignisse) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Es treten bei allen Arzneimitteln aus der Klasse der PI und der NRTI ein oder mehrere dieser spezifischen unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit einem üblicherweise als Lipodystrophie bezeichneten allgemeinen Syndrom auf. Der genaue Anteil einer einzelnen Substanz (NRTI oder PI) am Auftreten des Lipodystrophiesyndroms kann nicht genau festgelegt werden. Das Lipodystrophiesyndrom besitzt eine multi-faktorielle Ätiologie, bei der zum Beispiel dem HIV-Krankheitszustand, höherem Alter und der Dauer der antiretroviralen Behandlung eine wichtige und möglicherweise synergistische Bedeutung zukommt.

Die langfristigen Konsequenzen dieser Ereignisse sind bisher noch nicht bekannt.

Die klinische Untersuchung sollte eine Suche nach physischen Anzeichen für eine Umverteilung des Körperfetts umfassen. Dabei sollte auch eine Messung der Serumlipide und des Blutglukosespiegels in Betracht gezogen werden. Bestehende Lipidstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln. Der Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei Hyperlipidämie, die durch die antiretrovirale Therapie verursacht wird, wurde noch nicht bezüglich Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität belegt.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Retrovir AZT erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anämie unter Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV- Behandlung darstellt, obwohl der genaue Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist. Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-indzierten Anaemie.

Interaktionen

Zidovudin wird hauptsächlich über Konjugation in der Leber zu einem inaktiven Glucuronidmetaboliten eliminiert. Arzneistoffe, die vorwiegend über eine hepatische Metabolisierung eliminiert werden, insbesondere über den Weg der Glucuronidierung, können möglicherweise den Metabolismus von Zidovudin hemmen.

Die nachfolgende Liste der Interaktionen ist nicht vollständig, aber für diejenigen Klassen von Arzneimitteln repräsentativ, bei denen Vorsicht angezeigt ist.

Zudem sollten Patienten vor Selbstmedikation gewarnt werden.

Phenytoin: Unter Retrovir AZT wurde bei einigen Patienten ein tiefer Phenytoin-Blutspiegel festgestellt, in einem Fall jedoch ein erhöhter. Infolgedessen sollte bei Patienten, die beide Medikamente gleichzeitig erhalten, der Phenytoin-Spiegel sorgfältig überwacht werden.

Rifampicin: Beschränkte Daten weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Zidovudin und Rifampicin zu einer Verringerung der Zidovudin-AUC um 48% ± 34% führt. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist jedoch nicht bekannt.

Stavudin: Bei gleichzeitiger Anwendung kann Zidovudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Stavudin hemmen. Die Kombination von Stavudin mit Zidovudin ist daher nicht empfohlen.

Probenecid: Anhand begrenzter Daten lässt sich folgern, dass durch Probenecid die mittlere Eliminationshalbwertszeit und die Fläche unter der Konzentrations/Zeit-Kurve (AUC) von Zidovudin erhöht wird und zwar durch eine Herabsetzung der Glucuronidierung. Die renale Ausscheidung des Glucuronids (und möglicherweise des Zidovudins selbst) ist in Anwesenheit von Probenecid verringert.

Lamivudin: Eine geringfügige Erhöhung der Cmax (28%) wurde für Zidovudin bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamivudin beobachtet. Die Gesamtexposition (AUC) war jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin.

Atovaquon: Zidovudin scheint die Pharmakokinetik von Atovaquon nicht zu beeinflussen. Atovaquon hingegen reduziert die Abbaurate von Zidovudin zu seinem Glukuronidmetaboliten. In pharmakokinetischen Untersuchungen war die AUC im «Steady State» von Zidovudin um 33% erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glukuronidmetaboliten um 19% vermindert. Bei Zidovudin-Tagesdosen von 500-600 mg scheint es aber unwahrscheinlich, dass eine 3-wöchige Therapie mit Atovaquon zur Behandlung von PCP zu einer erhöhten Rate an unerwünschten Wirkungen führt, welche auf die erhöhte Zidovudin-Plasmakonzentration zurückzuführen wären. Spezielle Vorsicht ist aber bei Patienten unter Langzeittherapie mit Atovaquon geboten.

Clarithromycin: Clarithromycin Tabletten reduzieren die Resorption von Zidovudin. Dies lässt sich vermeiden, wenn bei der Verabreichung von Zidovudin und Clarithromycin ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Stunden eingehalten wird.

Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (750 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC und Cmax Plasmakonzentrationen von Zidovudin um 33% resp. 56%. Eine Auswirkung auf die Spiegel von glukuronidiertem Zidovudin wurde nicht beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist unbekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Zidovudin und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Andere: Weitere Wirkstoffe können durch kompetitive Hemmung der Glucuronidierung oder direkte Hemmung des hepatischen mikrosomalen Metabolismus den Zidovudin-Stoffwechsel beeinflussen. Dazu gehören, ohne Anspruch auf Vollständigkeit: Acetylsalicylsäure, Kodein, Morphin, Methadon, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Oxazepam, Lorazepam, Phenobarbital, Cimetidin, Clofibrat, Dapson und Isoprinosin. Die gleichzeitige Gabe derartiger Arzneimittel mit Retrovir AZT, insbesondere zur Langzeitbehandlung, sollte im Hinblick auf mögliche Interaktionen gut überlegt werden.

Auch die gleichzeitige Behandlung, insbesondere die Akuttherapie, mit potentiell nephrotoxischen oder myelosuppressiven Arzneimitteln kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Retrovir AZT erhöhen. Hierzu gehören z. B. systemisch verabreichtes Pentamidin, Dapson, Pyrimethamin, Co-trimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel notwendig, so sind die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter sorgfältig zu überwachen und nötigenfalls die Dosierung eines oder mehrerer Arzneimittel zu reduzieren.

Da manche Patienten unter Retrovir AZT weiterhin opportunistische Infektionen haben, ist eine gleichzeitige prophylaktische antimikrobielle Therapie in Betracht zu ziehen. Für eine derartige Prophylaxe wurden Co-trimoxazol, Pentamidin als Aerosol, Pyrimethamin und Aciclovir verwendet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft allgemein

Für Zidovudin wurde die Passage der menschlichen Plazenta nachgewiesen (vgl. «Pharmakokinetik»). Der Einsatz von Retrovir AZT vor der 14. Schwangerschaftswoche sollte nur erwogen werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt (vgl. «Präklinische Daten»).

Mutter-Kind-HIV-1-Transmission

Die Verwendung von Retrovir AZT bei Schwangeren nach der 14. Schwangerschaftswoche mit anschliessender Behandlung des Neugeborenen hat gezeigt, dass die Häufigkeit der HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind signifikant gesenkt werden konnte (Infektionsrate 23% unter Placebo vs. 8% unter Zidovudin). Die Schwangeren hatten eine CD4-Zellzahl zwischen 200 und 1’818/mm3 (im Schnitt 550/mm3), die Behandlung mit Retrovir AZT per os begann zwischen der 14. und 34. Woche und wurde bis zum Einsetzen der Wehen fortgesetzt. Während der Wehentätigkeit und der Entbindung wurde Retrovir AZT intravenös verabreicht. Die Neugeborenen erhielten Retrovir AZT oral während 6 Wochen. Kinder, bei denen eine orale Gabe nicht möglich war, erhielten die intravenöse Formulierung.

Es ist nicht bekannt, ob diese prä- und postnatale Exposition irgendwelche Spätfolgen haben wird.

Aufgrund der tierexperimentellen Daten zu Karzinogenität und Mutagenität kann ein Karzinogenitätsrisiko nicht ausgeschlossen werden (vgl. «Präklinische Daten»).

Die Bedeutung dieser Befunde für Zidovudin-exponierte infizierte und nicht infizierte Kinder ist nicht bekannt. Schwangere, welche eine Behandlung mit Retrovir AZT in Erwägung ziehen, sollten auf diese Befunde aufmerksam gemacht werden.

Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Stillzeit

Fachleute empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich nicht stillen sollten, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.

Verschiedene Studien bei mit Zidovudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Zidovudin in der menschlichem Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Auch im Serum der gestillten Kinder konnte Zidovudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.

Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Zidovudin nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es existieren keine Studien zur Auswirkung von Retrovir AZT auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Aufgrund der Pharmakologie des Wirkstoffes kann kein nachteiliger Einfluss vorhergesagt werden.

Bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu bedienen, sollte trotzdem immer der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Retrovir AZT berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Erwachsenen ist vergleichbar. Die nachfolgend aufgeführten Ereignisse wurden bei Zidovudin-behandelten Patienten beobachtet.

Die unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1‘000, <1/100), selten (>1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000).

Blut und lymphatisches Gewebe

Häufig: Anämie (wodurch Transfusionen erforderlich werden können), Neutropenie und Leukopenie. Diese Erscheinungen treten vermehrt bei höheren Dosierungen (1200-1500 mg/Tag) auf, sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, insbesondere wenn die Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert ist oder bei Patienten mit CD4(T-Helfer)-Zellzahlen unter 100/mm3. Eine Dosisreduktion oder ein Therapieunterbruch können erforderlich sein (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Neutropenien sind ebenfalls häufiger bei vorbestehender, verminderter Neutrophilen-Konzentration oder Anämie und bei niedrigen Vitamin B12-Konzentrationen.

Gelegentlich: Thrombozytopenie und Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie.

Selten: Erythrozytenaplasie.

Sehr selten: Aplastische Anämie.

Stoffwechsel und Ernährung

Selten: Laktatazidose ohne Hypoxämie und Anorexie.

Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lipodystrophie: Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Häufigkeit dieses Ereignisses ist von mehreren Faktoren abhängig, u.a. HIV-Krankheitszustand, höheres Alter, Art und Dauer der antiretroviralen Therapie.

Psychiatrie

Selten: Angst und Depressionen.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel.

Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Somnolenz, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen, selten generalisierte motorische Schwäche.

Sehr selten wurde unter Behandlung mit Zidovudin eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).

Herz

Selten: Kardiomyopathie.

Respirationstrakt

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Husten.

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Flatulenz.

Selten: Mundschleimhaut-Pigmentierung, Geschmacksstörungen, Dyspepsie, Pankreatitis.

Leber/Galle

Häufig: erhöhte Blutwerte von Leberenzymen und Bilirubin.

Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatosis.

Haut und subkutanes Gewebe

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus.

Selten: Nagel- und Hautpigmentierung, Urtikaria, Schwitzen.

Bewegungsapparat

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Myopathie.

Nieren und Harnwege

Selten: Häufiges Wasserlassen.

Geschlechtsorgane und Brust

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Nebenwirkungen

Häufig: Unwohlsein.

Gelegentlich: Fieber, Asthenie, allgemeines Schmerzgefühl.

Selten: Schüttelfrost, Thoraxschmerzen, grippeähnliche Symptome.

Aus den Daten von placebokontrollierten und offenen Studien folgt, dass die Inzidenz von Übelkeit und anderen, häufig auftretenden klinischen Nebenwirkungen durchwegs im Laufe der ersten Wochen der Retrovir AZT-Behandlung abnimmt.

Schwangerschaft/Geburt/Neugeborene

In einer placebokontrollierten Studie wurde Retrovir AZT von Schwangeren in der für diese Indikation empfohlenen Dosierung angewendet: Die klinischen Nebenwirkungen und pathologischen Laborbefunde waren in der Retrovir AZT- und in der Placebogruppe ähnlich.

In der gleichen Studie war die Hämoglobin-Konzentration beim Neugeborenen in der Retrovir AZT-Gruppe unwesentlich niedriger als in der Placebogruppe. Bluttransfusionen waren nicht erforderlich. Nach Beendigung der Therapie verschwand die Anämie innerhalb von 6 Wochen. Die übrigen klinischen Nebenwirkungen und abnormen Laborwerte waren in der Retrovir AZT- und Placebogruppe vergleichbar. Die Langzeitfolgen der Retrovir AZT-Behandlung vor der Geburt und im Säuglingsalter sind nicht bekannt.

Kinder

Das Nebenwirkungsprofil von Zidovudin bei Erwachsenen und Kindern scheint ähnlich zu sein.

Überdosierung

Sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern gibt es nur wenige Berichte über die Folgen akuter Überdosierung, und alle Patienten überlebten. Der höchste gemessene Zidovudinspiegel betrug 185 µmol/l (49,4 µg/ml). Es traten keine spezifischen Symptome auf. Zwei Patienten nahmen 1250 mg Retrovir AZT oral alle 4 Stunden 4 Wochen lang ein; dies führte bei einem Patienten zu Anämie und Neutropenie, bei dem zweiten Patienten traten keine toxischen Wirkungen auf.

Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen untersucht werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»), und es sollte ihnen die nötige Behandlung gegeben werden.

Hämodialyse und Peritonealdialyse scheinen nur eine bedingte Wirkung auf die Ausscheidung von Zidovudin zu haben, verbessern jedoch die Ausscheidung der Glucuronidmetaboliten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF01 – Nukleosidanalogon

Wirkmechanismus

Zidovudin ist eine antivirale Wirksubstanz mit hoher In-vitro-Aktivität gegen Retroviren, einschliesslich des humanen Immundefizienzvirus (HIV).

Zidovudin wird sowohl in der befallenen wie auch in der nicht befallenen Zelle von der Zellthymidinkinase zum Monophosphat (MP) phosphoryliert. In der Folge wird das Zidovudin-MP durch die Zellthymidinkinase, bzw. durch unspezifische Kinasen zum Diphosphat (DP) und dann zum Triphosphat (TP) phosphoryliert.

Zidovudin-TP wirkt gleichzeitig als Inhibitor und als Substrat für die virale Reverse-Transkriptase.

Die Bildung weiterer proviraler DNS wird durch den Einbau von Zidovudin-MP in die Kette und den nachfolgenden Kettenabbruch blockiert. Die zelluläre Alpha-DNS-Polymerase wird erst bei mehr als 100-fach höheren Konzentrationen wesentlich gehemmt.

Virologie

Der Zusammenhang zwischen der In-vitro-Empfindlichkeit von HIV gegen Zidovudin und dem klinischen Ansprechen auf die Therapie wird zurzeit noch weiter untersucht.

Die In-vitro-Empfindlichkeitstests sind nicht standardisiert, und somit können die Ergebnisse je nach methodologischen Bedingungen variieren.

Über eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit gegen Zidovudin bei HIV-Isolaten von Patienten, die über einen längeren Zeitraum (im Mittel 1½-2 Jahre) mit

Retrovir AZT behandelt wurden, wurde berichtet. Die vorliegenden Ergebnisse lassen darauf schliessen, dass die Häufigkeit und das Ausmass einer verringerten In-vitro-Empfindlichkeit im Frühstadium der HIV-Erkrankung beträchtlich geringer ist als bei fortgeschrittener Erkrankung.

Die Verringerung der Empfindlichkeit und das Auftreten von Zidovudin-resistenten Stämmen wirken sich einschränkend auf die klinische Zweckmässigkeit einer Monotherapie aus. In-vitro-Studien mit Zidovudin in Kombination mit Lamivudin weisen darauf hin, dass die isolierten Zidovudin-resistenten Virusstämme wieder auf Zidovudin ansprechen können, wenn sie gleichzeitig gegen Lamivudin resistent werden. Ausserdem liegen aus In-vivo-Untersuchungen klinische Hinweise vor, denenzufolge die Kombination von Zidovudin und Lamivudin das Auftreten einer Zidovudin-Resistenz bei Patienten, die zuvor keine antiretrovirale Therapie erhalten hatten, verzögert.

Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Zidovudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha).

Allerdings weisen In-vitro-Studien darauf hin, dass Dreierkombinationen von Nukleosidanaloga oder Kombinationen von zwei Nukleosidanaloga und einem Protease-Inhibitor eine stärkere Wirksamkeit bezüglich der Hemmung der HIV-1 induzierten zellschädigenden Wirkungen aufweisen als Monotherapien oder Zweierkombinationen.

Klinische Studien haben ausserdem gezeigt, dass die Kombination mit einem Protease-Inhibitor zu einer weiteren Erhöhung der Wirkung einer Kombination von Lamivudin und Zidovudin führt.

Pharmakokinetik

Absorption

Zidovudin zeigt eine gute enterale Absorption. Die absolute Bioverfügbarkeit war für die getesteten Dosen 60-70%. Nach oraler Verabreichung einer Retrovir AZT Lösung in einer Dosierung von 5 mg/kg alle 4 Stunden betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration im Steady-State (Cssmax) 7,1 µM (oder 1,9 µg/ml). Der entsprechende Talspiegel (Cssmin) war 0,4 µM (oder 0,1 µg/ml). In einer Bioäquivalenzstudie betrugen die Cssmax und Cssmin nach Verabreichung von Retrovir AZT Kapseln alle 4 Std. in einer auf 200 mg normierten Dosis 4,5 µM (1,2 µg/ml) resp. 0,4 µM (0,1 µg/ml).

Distribution

Beim Erwachsenen betrug der Quotient der Zidovudin-Konzentration zwischen Liquor und Plasma 2-4 Stunden nach Applikation 0,15-1,35. Zidovudin passiert die Plazenta und lässt sich im Fruchtwasser und fötalen Blut in ähnlichen Konzentrationen wie im Plasma der Mutter nachweisen. Zidovudin ist ausserdem in der Samenflüssigkeit und in der Muttermilch nachgewiesen worden.

Bei Kindern lag der Quotient für die Verteilung zwischen Liquor und Plasma 0,5-4 Stunden nach oraler Verabreichung zwischen 0,52 und 0,85 und 1-5 Stunden nach einer 1-stündigen Infusion bei 0,87. Während einer kontinuierlichen intravenösen Infusion betrug der Quotient im Steady-State 0,24.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 34-38%.

Metabolismus

Beim Menschen werden ca. 74% einer oralen Dosis im Urin in Form eines Glucuronidmetaboliten, dem 3'-Azido-3'-Deoxy-5'-O-b-D-Glucopyranuronosylthymidin (GZDV) und 14% als Zidovudin (ZDV) ausgeschieden, was einer Wiederauffindungsrate von ca. 90% entspricht. Zwei weitere, mengenmässig weniger bedeutsame Metaboliten des Zidovudin wurden ebenfalls identifiziert und zwar 3'-Amino-3'-Deoxythymidin (AMT) und sein 5'-O-Glucuronid (GAMT). Es wird angenommen, dass die Umwandlung von ZDV zu AMT via reduktive (nicht oxidative) Biotransformation über das Cytochrom P450 (CYP450)-System erfolgt. Obwohl bisher wenig bekannt ist über die Hemmung oder Förderung der reduktiven Biotransformation über das CYP450-System, kann eine Induktion des CYP450-Systems die Umwandlung zum AMT-Metaboliten erhöhen. Da jedoch die Bildung von AMT einen weniger bedeutenden Stoffwechselweg darstellt, ist eine klinisch signifikante Erhöhung des AMT nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 2× täglich 300 mg Zidovudin unwahrscheinlich.

Elimination

In Studien zur intravenösen Verabreichung von Zidovudin war die Plasmahalbwertszeit in der terminalen Eliminationsphase 1,1 Stunden. Die mittlere Ganzkörperclearance war 27,1 ml/min/kg und das scheinbare Verteilungsvolumen 1,6 l/kg. Die renale Zidovudin-Clearance ist deutlich grösser als die Kreatinin-Clearance, was auf eine erhebliche tubuläre Sekretion hinweist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Bei Kindern über 5-6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovudin dem von Erwachsenen.

Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Bei allen untersuchten Dosierungen lag die absolute Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 74%; der Durchschnittswert betrug 65%.

Nach wiederholter Verabreichung von Zidovudin-Sirup in Dosen von 120 bzw. 180 mg/m2KO wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cssmax) von 4,45 µmol/l (entspricht 1,19 µg/ml), bzw. 7,7 µmol/l (entspricht 2,06 µg/ml) ermittelt.

Nach intravenöser Gabe betrug die terminale Halbwertszeit zirka 1,5 Stunden und die Ganzkörperclearance 30,9 ml/min/kg. Die Ausscheidung erfolgte überwiegend über die Metabolisierung zum 5'-Glucuronid. Nach intravenöser Verabreichung wurden 29% der verabreichten Dosis unverändert und 45% als Glucuronid im Urin ausgeschieden. Da die renale Zidovudin-Clearance wesentlich grösser war als die Kreatinin-Clearance, ist eine signifikante tubuläre Sekretion anzunehmen.

Die bis jetzt erhobenen Daten über die Pharmakokinetik bei Neugeborenen und jungen Säuglingen zeigen, dass die Glucuronidierung von Zidovudin reduziert ist. Daraus ergibt sich bei Säuglingen unter 14 Tagen eine höhere absolute Bioverfügbarkeit, eine Reduktion der Clearance, und Erhöhung der Halbwertszeit. Bei älteren Säuglingen scheint die Pharmakokinetik vergleichbar mit der eines Erwachsenen zu sein.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Schwangerschaft

Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde in einer Studie an acht Frauen im letzten Trimester ihrer Schwangerschaft untersucht. Bei fortschreitender Schwangerschaft ergaben sich keine Hinweise auf eine Anreicherung des Arzneistoffes. Die Pharmakokinetik entsprach weitgehend derjenigen bei nicht-schwangeren Erwachsenen. In Übereinstimmung mit einer passiven Plazentapassage des Arzneistoffes entsprachen die Zidovudin-Konzentrationen im Plasma der gerade geborenen Kinder den Plasmawerten der Mütter bei der Geburt.

Bioäquivalenz

Der Retrovir AZT Sirup erwies sich bei Patienten bezüglich der Fläche unter der Zidovudin-Plasmaspiegel/Zeit-Kurve (AUC) als bioäquivalent zu den Kapseln.

Die Resorption von Zidovudin war nach Gabe des Sirups geringfügig schneller als nach den Kapseln, im Mittel wurde die maximalen Plasmakonzentrationen nach 0,5 bez. 0,8 Stunden erreicht.

Die Mittelwerte für die Cssmax waren nach Umrechnung auf eine 200 mg-Normdosis 5,8 µM (1,55 µg/ml) für den Sirup und 4,5 µM (1,2 µg/ml) für die Kapseln.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Im Vergleich zu Gesunden haben Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz um 50% erhöhte maximale Zidovudin-Plasmakonzentrationen. Die systemisch wirksame Substanzmenge, gemessen als Fläche unter der Zidovudin-Plasmakonzentrations/Zeit-Kurve (AUC) ist um 100% erhöht, die Halbwertszeit ist nicht signifikant verändert. Bei Niereninsuffizienz kumuliert der Hauptmetabolit, das Glucuronid, in erheblichem Masse, aber dies scheint keine Toxizität zu verursachen. Hämodialyse und Peritonealdialyse haben keinen wesentlichen Einfluss auf die Elimination von Zidovudin, während die Elimination des Glucuronidmetaboliten erhöht ist (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Begrenzte Daten von Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass es bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wegen verminderter Glucuronidierung zu einer Akkumulation des Zidovudin kommen kann. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein. Aufgrund der beschränkten Daten können aber keine genauen Dosierungsempfehlungen gemacht werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Mutagenität

Zidovudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität in Säugetiertests wie dem Maus Lymphom-Assay.

Zidovudin zeigte nach wiederholter oraler Verabreichung im Micronucleus-Test bei der Maus und der Ratte klastogene Effekte. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Karzinogenität

In Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Zidovudin spät auftretende Vaginalepitheltumore beobachtet. Andere substanzbedingte Tumore wurden bei beiden Spezies und Geschlechtern nicht gefunden.

Eine anschliessend durchgeführte Intravaginal-Karzinogenitätsstudie bestätigte die Hypothese, wonach die Vaginaltumore das Resultat einer langandauernden, lokalen Einwirkung hoher Konzentrationen von unmetabolisiertem Zidovudin im Urin auf das Vaginalepithel der Nager war. Der Vorhersagewert der Karzinogenitätsstudien an Nagern für den Menschen ist unsicher und daher ist die klinische Bedeutung dieser Befunde unklar.

Zusätzlich wurden zwei transplazentare Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In der ersten vom US National Cancer Institute durchgeführten Studie wurde Zidovudin in den maximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom Tag 12 bis Tag 18 der Tragzeit verabreicht. Ein Jahr nach der Geburt wurde bei den Nachkommen, welche der höchsten Dosis (420 mg/kg KG) ausgesetzt waren, eine Erhöhung der Inzidenz von Tumoren in der Lunge, der Leber und in den weiblichen Fortpflanzungsorganen festgestellt.

In einer zweiten Studie wurde Zidovudin über 24 Monate in Dosen von bis zu 40 mg/kg an Mäuse verabreicht, wobei mit der Verabreichung am 10. Tag der Tragzeit begonnen worden war. Die auf die Behandlung zurückzuführenden Beobachtungen waren limitiert auf spät auftretende Vaginalepitheltumore, welche mit einer vergleichbaren Inzidenz und zu einem ähnlichen Zeitpunkt auftraten, wie in der Standard-Karzinogenitätsstudie bei oraler Verabreichung. Die zweite Studie lieferte somit keine Anhaltspunkte dafür, dass Zidovudin transplazentar eine karzinogene Wirkung aufweist.

Schlussfolgernd kann festgehalten werden, dass aufgrund der Daten aus der ersten Transplazentar-Karzinogenitätsstudie ein theoretisches Risiko besteht. Im Gegensatz hierzu konnte klar gezeigt werden, dass durch die Verabreichung von Zidovudin während der Schwangerschaft das Risiko einer HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind vermindert wird.

Teratogenität

Studien mit Zidovudin bei trächtigen Ratten und Kaninchen haben eine Erhöhung der frühen Embryoletalität gezeigt. In einer separat durchgeführten Studie bei der Ratte führten Dosen nahe der mittleren oralen Letaldosis zu einer erhöhten Inzidenz fötaler Missbildungen. Bei niedrigeren Dosen wurden keine Anzeichen von Teratogenität beobachtet.

Fertilität

Zidovudin beeinträchtigte die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten nicht. Es gibt keine Daten zur Wirkung von Retrovir AZT auf die weibliche Fertilität. Retrovir AZT hat beim Mann keine Wirkung auf die Zahl, die Morphologie oder die Motilität der Spermien gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Der Sirup darf nicht mit Lebensmitteln oder anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Retrovir AZT Kapseln: Unter 30 °C, trocken und lichtgeschützt aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Retrovir AZT Sirup: Unter 30 °C und lichtgeschützt aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Zulassungsnummer

48942, 51588 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Februar 2015.

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