Lutrate Depot I.m. Trockensub 3.75 Mg C Solv Kit

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Leuprorelini acetas.

Hilfsstoffe des Lyophilisates (Durchstechflasche): Poly(DL-lactide-co-glycolide), Triethylcitrat, Mannitol, Carmellose-Natrium, Polysorbat 80.

Hilfsstoffe des Lösungsmittels (Fertigspritze): Mannitol, Natriumhydroxid, Salzsäure (q.s. pH 5-7), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel für Injektionssuspension mit verlängerter Freisetzung. Jede Flasche enthält eine Dosis von 3,75 mg Leuprorelinacetat. Nach Rekonstitution erhält man eine Suspension zur intramuskulären Verabreichung. 1 ml rekonstituierte Suspension enthält 1,875 mg Leuprorelinacetat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische palliative Therapie des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms.

Dosierung/Anwendung

Lutrate Depot i.m. 3,75 mg ist ein Depotpräparat, welches ausschliesslich zur intramuskulären Anwendung bestimmt ist. Die empfohlene Normaldosis beträgt 3,75 mg alle vier Wochen.

Die Anwendung von Lutrate Depot i.m. 3,75 mg sollte nur unter Überwachung eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes erfolgen.

Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die vorübergehende Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.

Das lyophilisierte Pulver ist zu rekonstituieren (siehe «Besondere Hinweise», Hinweise für die Handhabung) und einmal monatlich durch intramuskuläre Injektion zu verabreichen. Wie bei jedem injizierten Medikament muss die Injektionsstelle regelmässig gewechselt werden.

Die Behandlung mit Lutrate Depot i.m. 3,75 mg darf bei Abklingen oder Besserung der Symptome nicht abgebrochen werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Ältere Patienten: eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Pädiatrie: Lutrate Depot i.m. 3,75 mg ist in der Pädiatrie nicht angezeigt.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion: Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist bisher keine klinische Prüfung mit Lutrate Depot i.m. 3,75 mg durchgeführt worden. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht abgegeben werden.

Kontraindikationen

Frühere Orchidektomie.

Als Alleinbehandlung bei Patienten mit Prostatakarzinom, bei denen Anzeichen einer Kompression des Rückenmarks oder spinaler Metastasen vorliegen.

Frauen und Kinder.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Analoga des Gonadoliberins (GnRH) oder gegen eine der in der Zusammensetzung angegebenen Trägersubstanzen.

Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Karzinoms ist Lutrate Depot i.m. 3,75 mg nicht indiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lutrate Depot i.m. 3,75 mg darf ausschliesslich intramuskulär verabreicht werden. Intraarterielle oder subkutane Injektionen sind unbedingt zu vermeiden. Bei versehentlicher subkutaner Verabreichung ist der Patient engmaschig zu überwachen.

Die Behandlung ist sofort zu unterbrechen, wenn bei dem Patienten irgendein Anzeichen oder Symptom auftritt, das auf eine Anaphylaxie/anaphylaktische Reaktion hindeutet (z.B. Hautausschlag, Dyspnoe, Glottisödem, Hypotonie). Die Patienten sind vor Beginn der Behandlung zu informieren, damit sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt aufsuchen, falls eines der oben genannten Symptome auftritt. Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Leuprorelin aufgetreten ist, sind engmaschig zu überwachen und dürfen Lutrate Depot i.m. 3,75 mg nicht wieder nehmen.

Hypophysenapoplexie:

Während der Marktüberwachung wurde nach der Verabreichung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten selten über Hypophysenapoplexie berichtet (sekundäres klinisches Syndrom eines Hypophysen-Infarktes). In den meisten dieser Fälle wurde ein Hypophysenadenom diagnostiziert. Die Mehrheit dieser Hypophysenapoplexie-Fälle traten innerhalb von 2 Wochen, einige innerhalb der ersten Stunde, nach Verabreichung der ersten Dosis auf. In diesen Fällen zeigte sich die Hypophysenapoplexie durch plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, visuelle Veränderungen, Ophthalmoplegie, einen veränderten mentalen Status und manchmal einen kardiovaskulären Kollaps. Sofortige medizinische Betreuung war erforderlich. Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben werden.

Verlauf der Testosteronspiegel und Komplikationen zu Therapiebeginn

Eine Behandlung mit Leuprorelinacetat führt in den ersten Behandlungswochen zu einer kurzzeitigen Erhöhung des Serum-Testosteronspiegels, die mit einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome oder dem Auftreten neuer Symptome, wie z.B. Knochenschmerzen (die symptomatisch behandelt werden können), Muskelschwäche in den Beinen oder einem Lymphödem, einher gehen kann.

In Einzelfällen wurde über das Auftreten einer Obstruktion der Harnwege und einer Kompression des Rückenmarks berichtet, die zu einer Paralyse mit eventuell tödlichem Ausgang führen kann. Patienten mit einem Risiko neurologischer Komplikationen, vertebralen und/oder zerebralen Metastasen oder einer Obstruktion der Harnwege müssen deshalb in den ersten Behandlungswochen möglichst unter ständiger Beobachtung im Krankenhaus bleiben.

Die anfängliche Verstärkung der Schmerzen klingt im Allgemeinen spontan ab, ohne dass die Behandlung mit Leuprorelin abgebrochen werden muss. In der Folge bleiben Symptome bestehen, die mit dem Testosteronentzug verbunden sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die ergänzende Gabe geeigneter Antiandrogene drei Tage vor Behandlungsbeginn kann in Betracht gezogen und zwei bis drei Wochen fortgesetzt werden, um so die möglichen Effekte in Verbindung mit der anfänglichen Erhöhung des Testosteronspiegels und der Verschlechterung der klinischen Symptome abzumildern.

Regelmässige Beurteilungen des Serum-Testosteronspiegels und des prostataspezifischen Antigens werden empfohlen, um eine Therapieresistenz in der zweiten Hälfte des Behandlungsintervalls auszuschliessen, besonders wenn der erwartete klinische und biochemische Effekt nicht erreicht zu werden scheint (z.B. bei einer Besserung der unerwünschten Wirkungen der Kastration oder Anzeichen einer Tumorprogression).

Bei einer ausgeprägten lokalen Reaktion kann die Resorption des Leuprorelins aus dem Depot eingeschränkt sein. In diesem Fall muss der Testosteronspiegel bestimmt werden.

Nach chirurgischer Kastration ruft Lutrate Depot i.m. 3,75 mg keine zusätzliche Senkung des Testosteronspiegels hervor.

Knochendichte/Frakturrisiko

Bei Patienten nach Orchidektomie oder nach einer Behandlung mit einem GnRH-Analogon wurde über eine Verringerung der Knochenmineraldichte berichtet. Das Risiko einer Verringerung der Knochenmineraldichte ist besonders hoch, wenn andere Risikofaktoren für Osteoporose vorliegen, wie z.B. fortgeschrittenes Alter, Nikotin- und Alkoholsucht, Übergewicht oder unzureichende körperliche Aktivität.

Die Antiandrogentherapie erhöht das Risiko von osteoporosebedingten Frakturen signifikant. Dazu liegen nur begrenzte Daten vor. Osteoporosebedingte Frakturen wurden bei 5% der Patienten nach 22 Monaten pharmakologischem Androgenentzug und bei 4% der Patienten nach 5 bis 10 Behandlungsjahren festgestellt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Mehrere gross angelegte epidemiologische Studien bei Prostatakrebspatienten haben einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von GnRH-Agonisten und einem um ca. 20% erhöhten Herzinfarkt- oder Schlaganfallrisiko gezeigt. Bei Patienten, bei denen andere kardiovaskuläre Risikofaktoren (z.B. arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie) vorliegen oder bereits Herz-Kreislauf-Erkrankungen bestehen, muss eine sorgfältige Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Leuprorelin sollten Blutdruck, Blutglucose und Lipidprofil bestimmt werden. Während der Behandlung sollten die Patienten bezüglich dieser Risikofaktoren sowie bezüglich möglicher Symptome, welche die Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung vermuten lassen, überwacht werden. Bereits bestehende Risikofaktoren (Diabetes, Hypercholesterinämie, Hypertonie) sollten adäquat, d.h. entsprechend der jeweiligen Guidelines, behandelt werden.

Effekte auf das QT-Intervall

Im Falle eines langfristigen Androgenentzugs (wie z.B. mit Leuprorelin) wurden Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet. In Verbindung mit der Anwendung von GnRH-Agonisten wurde beim Mann über ein erhöhtes Risiko eines plötzlichen Herztods berichtet. Bei Patienten mit einer angeborenen Form des Long-QT-Syndroms, elektrolytischen Störungen oder kongestiver Herzinsuffizienz ist eine sorgfältige Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich. Die gleiche Bewertung muss bei Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) behandelt wurden, durchgeführt werden.

Hyperglykämie und Diabetes

Hyperglykämien, sowie ein erhöhtes Risiko, einen Diabetes mellitus zu entwickeln, wurden bei Männern, die GnRH-Agonisten erhielten, beobachtet. Eine Hyperglykämie kann ein Zeichen für die Neu-Entwicklung eines Diabetes mellitus bzw. die Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes sein. Bei Patienten, die GnRH-Agonisten erhalten, sollten Blutzucker und/oder glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) regelmässig kontrolliert und die Patienten ggf. gemäss der üblichen klinischen Praxis behandelt werden.

Leberstörungen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Leuprorelinacetat wurde über Fälle von Leberfunktionsstörungen und Gelbsucht, die mit einer Erhöhung der Leberenzymkonzentrationen einher gingen, berichtet. Folglich müssen diese Patienten engmaschig überwacht werden und gegebenenfalls sind die notwendigen Massnahmen zu treffen.

Krämpfe

Im Rahmen der Pharmakovigilanz für andere Präparate, die Leuprorelinacetat enthalten, wurde über das Auftreten von Krämpfen insbesondere bei Frauen und Kindern berichtet. Hierbei handelte es sich teilweise um Patienten, bei denen andere Risikofaktoren für Krämpfe vorlagen (wie z.B. Epilepsie oder intrakranieller Tumor in der Anamnese, Co-Medikation mit Medikamenten, bei denen ein Risiko von Krämpfen bekannt ist). Es liegen jedoch auch Berichte von Patienten ohne diese Risikofaktoren vor.

Suizidrisiko: Patienten mit vorbestehenden Depressionen können suizidgefährdet sein.

Interaktionen

Bisher keine Interaktion bekannt.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Lutrate Depot i.m. 3,75 mg durchgeführt. Der Metabolismus von Leuprorelinacetat lässt Interaktionen jedoch selten erwarten, da Leuprorelin überwiegend durch Peptidasen und nicht über das Cytochrom P 450 abgebaut wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung von ca. 46% aufweist.

Schwangerschaft/Stillzeit

Lutrate Depot i.m. 3,75 mg ist bei Frauen nicht angezeigt.

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Leuprorelini kann das Reaktionsvermögen herabsetzen, so dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden könnte. Dies gilt in verstärktem Mass im Zusammenhang mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Eine Therapie mit Leuprorelinacetat führt anfangs zu einem kurzfristigen Anstieg der Serumtestosteronspiegel. Nachfolgend kommt es zu Symptomen des Hormonentzugs.

Die am häufigsten genannten unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen (bei über 50% der Patienten), Nachlassen der Libido, erektile Dysfunktion, Gewichtszunahme, Erhöhung der AST, Knochenschmerzen sowie vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle.

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen, die unter der Behandlung mit verschiedenen Leuprorelinacetat-Depotpräparaten im Verlauf von klinischen Prüfungen und während der Marktbeobachtung festgestellt wurden, abhängig von Organsystemen und nach Häufigkeit dargestellt.

Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (im Wesentlichen auf der Grundlage spontaner Meldungen nach der Markteinführung, die genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden).

Infektionen

Häufig: Harnwegsinfekt, Pharyngitis, Bronchitis.

Gelegentlich: Rhinitis, Candidose, Pilzinfektion auf der Haut.

Nicht bekannt: Pneumonie.

Neoplasmen

Nicht bekannt: Hautkrebs.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Verlängerung der Prothrombinzeit.

Nicht bekannt: Erhöhung oder Erniedrigung der Leukozytenwerte, erniedrigte Thrombozytenzahl, verlängerte partielle Thromboplastinzeit.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen (wie Nesselsucht, Glottisödem, Bronchokonstriktion; cf. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Endokrine Störungen

Nicht bekannt: Struma, hypophysäre Apoplexie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr häufig: Gewichtszunahme (22%).

Selten: Verringerung oder Zunahme des Appetits, Gewichtsverlust, Hyperglykämie, Hyperkalzämie, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich: Dehydratation, Hyopoglykämie, Verschlimmerung eines Diabetes mellitus, Erhöhung der Serumtriglyceride, Hypercholesterinämie.

Nicht bekannt: Hypokaliämie, Hyperphosphatämie, Hypoproteinämie, Hyperurikämie.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: verringerte Libido (47%).

Häufig: emotionale Labilität, Nervosität, Stimmungsschwankungen, Depression, Angst.

Gelegentlich: Halluzinationen.

Nicht bekannt: gesteigerte Libido, Lethargie, Suizidalität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Tremor, Hypoästhesie, Parästhesien, Synkope.

Gelegentlich: Geschmacks- und Geruchsstörungen, Gangstörungen, Amnesie.

Selten: abnorme unwillkürliche Bewegungen.

Nicht bekannt: Krampfanfälle, periphere Neuropathie, Neuromyopathie, transitorische ischämische Attacke, Apoplexie, Paralyse, Bewusstseinsverlust.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen (z.B. Verschwommensehen), Amblyopie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Nicht bekannt: beeinträchtigtes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Arrhythmien, ventrikuläre Extrasystolen, Angina pectoris.

Gelegentlich: Bradykardie, Herzinsuffizienz.

Selten: Palpitationen.

Nicht bekannt: AV-Block, EKG-Veränderungen (z.B. Zeichen einer myokardialen Ischämie), Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (laut der klinischen Prüfung von Lutrate Depot 3,75 mg: 45%), Vasodilatation (ungefähr 50%).

Häufig: Hypertonie, Lymphödem.

Gelegentlich: Hypotonie, periphere Kreislaufstörungen.

Nicht bekannt: orthostatische Hypotonie, Fälle von venöser Thromboembolie.

Erkrankungen der Atemwege

Häufig: Husten, Epistaxis, Dyspnoe, Hämoptysen, akutes Lungenödem, Lungenemphysem.

Gelegentlich: Rhinorrhoe, chronische obstruktive Lungenerkrankung.

Nicht bekannt: Pleurareiben, Pleuraerguss, Lungeninfiltration, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Mundtrockenheit, Flatulenz, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Erbrechen, Gastritis.

Gelegentlich: Bauchschmerzen.

Nicht bekannt: Dysphagie, gastroduodenale Ulcera, gastrointestinale Blutung.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Erhöhung der LDH im Serum (29%), Erhöhung der AST (20%).

Häufig: Erhöhung der ALT, Erhöhung der Gamma GT.

Gelegentlich: Hyperbilirubinämie, hepatozelluläre Schädigung, cholestatische Hepatitis.

Nicht bekannt: Ikterus, schwere Leberschädigung.

Erkrankungen der Haut

Sehr häufig: Ekchymosen, Erythem.

Häufig: trockene Haut, Hautausschlag (einschliesslich makulopapulösem Exanthem), Pruritus, Urtikaria, Haarveränderungen (insbesondere Zu- oder Abnahme der Körperbehaarung), Alopezie, Pigmentierungsstörungen. Hyperhidrose.

Gelegentlich: periorbitales Ödem, Photosensitivitätsreaktionen, generalisierter Pruritus.

Nicht bekannt: Dermatitis.

Muskel-Skelett-Erkrankungen

Sehr häufig: Knochenschmerzen (14%), Muskelschwäche (11%).

Häufig: Arthralgien, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelsteifigkeit, Arthropathie, erhöhte Kreatininphosphokinase im Blut.

Nicht bekannt: Reduktion der Knochendichte, Knochenschwellung, Tenosynovitis, ankylosierende Spondylitis.

Bei einer Langzeittherapie (6–12 Monate) wurde darüber hinaus über eine Osteoporose berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nykturie (17%).

Häufig: Pollakisurie, Dysurie, Miktionsstörungen, Hämaturie, Verringerung des Harnvolumens.

Gelegentlich: Blasenkrämpfe, Polyurie, Proteinurie, Harninkontinenz, Harnretention.

Nicht bekannt: Zunahme der Miktionshäufigkeit, Erhöhung des Harnstoffspiegels, Erhöhung des Kreatinins.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Potenzstörungen (45%).

Häufig: Empfindlichkeit der Brust, Gynäkomastie, testikuläre Schmerzen, Hodenatrophie, Infertilität, PSA-Erhöhung.

Gelegentlich: fehlende Ejakulation, schmerzende Brustwarzen, Beckenschmerzen.

Sehr selten: Spannungsgefühl oder Schmerzen in der Brust, Penisschwellung.

Nicht bekannt: Fibrose im Beckenbereich.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: vermehrtes Schwitzen (42%), Müdigkeit (13%), periphere Ödeme (12%).

Häufig: Asthenie, vermehrtes Durstgefühl, Unwohlsein, Schweissausbrüche, Nachtschweiss, Pyrexie, Schüttelfrost, Brustschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Reizung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, blaue Flecken an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Schwäche, Wärme- und Kältegefühl, Schwellung an der Injektionsstelle, Läsion an der Injektionsstelle, Hämorrhagie an der Injektionsstelle.

Überdosierung

Über die Auswirkungen einer Überdosierung von Leuprorelin liegen keine klinischen Daten vor.

In klinischen Prüfungen wurden Leuprorelinacetatdosen bis 20 mg/Tag über einen Zeitraum von zwei Jahren subkutan verabreicht. Bei diesen Dosen traten keine anderen unerwünschten Wirkungen als bei einer Verabreichung von 1 mg täglich auf.

Bei Überdosierung muss der Patient überwacht werden. Gegebenenfalls sind symptomatische Therapie- und Unterstützungsmassnahmen unter ärztlicher Kontrolle angezeigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02AE02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Der Wirkstoff Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden Gonadorelins (GnRH-Analog), das die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die testikuläre Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen Gonadorelin, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die Gonadorelinrezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung (Down-Regulierung). Bei Erwachsenen führt dies in zwei bis drei Wochen zu einer reversiblen Hemmung der Gonadotropin-Freisetzung in der Hypophyse mit gleichzeitiger Senkung des Testosteronspiegels auf Werte, die mit den nach einer Kastration beobachteten Werten vergleichbar sind (<0,5 ng/ml).

Dieser Zustand mit tiefen Testosteronspiegeln bleibt während der gesamten Therapiedauer erhalten. Dies führt zu einer Wachstumshemmung von hormonabhängigen Tumoren wie des Prostatakarzinoms. Im Verlauf der Behandlung tritt dadurch eine Besserung der Symptomatik ein.

Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lutrate Depot i.m. 3,75 mg wurde im Rahmen einer offenen und unkontrollierten Prüfung an n = 160 Patienten, die an einem durch histologische Untersuchung bestätigten Prostatakarzinom litten, analysiert. Die Patienten erhielten im Abstand von vier Wochen sechs Dosen Lutrate Depot i.m. 3,75 mg intramuskulär und wurden insgesamt sechs Monate beobachtet. Primäres Wirksamkeitskriterium war der Anteil der Patienten, die an Tag 28 ein Niveau erreicht hatten, das mit dem nach einer Kastration beobachteten Niveau vergleichbar war (das heisst ein Testosteronspiegel von <0,5 ng/ml), und bei denen die an den Tagen 56, 84, 112, 140 und 168 festgestellten Testosteronspiegel bestätigten, dass dieses mit dem Wert nach einer Kastration vergleichbare Niveau bis zum Ende des entsprechenden Intervalls zwischen zwei Einnahmen aufrecht erhalten wurde.

In diesem Fall betrug die Erfolgsquote 96,8% (mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 92,7–99,0%), wodurch eine angemessene Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte. Insgesamt 73% der Patienten erreichten Testosteronspiegel von ≤0,2 ng/ml. Andererseits ist der Nutzen so niedrigerer Werte bisher nicht bekannt. Die Entwicklung des LH-Spiegels hat eine angemessene Suppression der Hypophysen-Gonaden-Achse bestätigt.

Durch Langzeitversuche mit anderen Depotpräparaten auf Leuprorelinbasis konnte nachgewiesen werden, dass der Testosteronspiegel unter kontinuierlicher Behandlung über einen Zeitraum von bis zu sieben Jahren unterhalb des nach einer Kastration erreichten Niveaus gehalten wurde.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Dosis Lutrate Depot i.m. 3,75 mg, die eine konstante Freisetzung von Leuprorelinacetat für die Dauer von einem Monat ermöglicht, wurde in eine Retardformulierung eingebracht.

Nach der ersten Verabreichung von Lutrate Depot i.m. 3,75 mg (Tag 0 bis 28) betrug Cmax 13'145,6 ± 3'070,6 pg/ml. Die mittlere Zeit zur Erreichung von Cmax (Tmax) betrug 0,96 h (Bereich 0,96–4,08 h).

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Leuprorelinacetat im Steady-State nach intravenöser Bolusinjektion betrug 27 l. Die Plasmaproteinbindung in vitro beträgt zwischen 43–49%.

Metabolismus

In Tierstudien wurde 14C-markiertes Leuprorelin zu folgenden kleineren, inaktiven Peptiden metabolisiert: Pentapeptid (Metabolit-I), Tripeptide (M-II und M-III), Dipeptid (M-IV). Die Peptidfragmente werden eventuell noch weiter abgebaut.

Beim Mann stellt die mittlere Plasmakonzentration des Hauptmetaboliten M-I ca. 20% der mittleren Leuprorelinkonzentration dar.

Elimination

Leuprorelin und sein Hauptmetabolit werden im Urin nur bis zu einer Höhe von ca. 5% ausgeschieden.

Die mittlere Serum-Clearance nach intravenöser Bolusinjektion von 1 mg Leuprorelin beträgt bei gesunden Männern 7,6–8,3 l/h mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von rund 3 Stunden (2-Kompartiment-Modell).

Uns liegen jedoch keine Daten über die Ausscheidung von Leuprorelinacetat nach intramuskulärer Verabreichung von Lutrate Depot i.m. 3,75 mg vor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht in relevanter Weise von jener bei jüngeren Erwachsenen.

Leber- und Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik des Medikaments bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz wurde nicht bestimmt.

Präklinische Daten

Untersuchungen zur Mutagenität (an Bakterien- und Säugetierzellen) haben keine Zeichen eines mutagenen Potentials von Leuprorelin erkennen lassen.

In Karzinogenitätsstudien wurden Mäuse und Ratten während 2 Jahren mit Leuprorelin behandelt. Nach 24 Monaten konnte bei Ratten nach subkutaner Verabreichung von 0,6 bis 4 mg/kg eine dosisabhängige Zunahme von gutartigen hypophysären Hyperplasien und Adenomen beobachtet werden. Weiterhin wurde eine dosisunabhängige Zunahme von Adenomen der Pankreas-Inselzellen bei weiblichen Ratten und der Hodenzwischenzellen bei männlichen Tieren festgestellt. Bei Mäusen verursachten Dosierungen bis zu 60 mg/kg, welche ebenfalls während 2 Jahren verabreicht wurden, keine durch Leuprorelin induzierte Tumore oder Anomalien der Hypophyse.

Bei Patienten, welche subkutan mit Leuprorelin während 3 Jahren mit täglich 10 mg oder während 2 Jahren mit täglich 20 mg behandelt wurden, traten ebenfalls keine hypophysären Anomalien auf.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen mit subkutaner Verabreichung von Leuprorelin an Ratten bei Dosen bis 10 µg/kg und an Kaninchen bei Dosen bis 1 µg/kg haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden bei der Ratte bei einer Dosis von 10 µg/kg und beim Kaninchen bei Dosen über 0,1 µg/kg beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien vorliegen, darf dieses Medikament nicht mit anderen Medikamenten vermischt werden.

Für die Rekonstitution des Lutrate Depot i.m. 3,75 mg Pulvers darf nur das für Lutrate Depot i.m. 3,75 mg gelieferte sterile Lösungsmittel verwendet werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Ergebnisse der Diagnosetests der Funktionen des Hypophysen-Gonadotropins und der Gonaden, die während und nach der Behandlung mit Leuprorelinacetat durchgeführt wurden, können verfälscht sein.

Bei Patienten, die mit Leuprorelinacetat behandelt wurden, wurde über eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Unter 25 °C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung, vor Licht geschützt, aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Anweisungen für die Herstellung der Suspension

Das mikrosphärische Pulver aus der Lutrate Depot i.m. 3,75 mg Durchstechflasche ist unmittelbar vor der intramuskulären Injektion zu rekonstituieren. Es ist darauf zu achten, dass dies unter aseptischen Bedingungen erfolgt.

Die rekonstituierte Lösung ist eine milchig-weissliche Suspension.

Zur Rekonstituierung von Lutrate Depot i.m. 3,75 mg darf kein anderes Lösungsmittel verwendet werden.

Die Rekonstitution von Lutrate Depot i.m. 3,75 mg ist gemäss nachfolgenden Anweisungen durchzuführen:

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Reste des Arzenimittels können sich an der Durchstechflaschenwand ablagern oder Klumpen bilden. Das ist völlig normal. Während der Produktherstellung wird die Durchstechflasche mit überschüssigem Arzneimittel gefüllt, um sicherzustellen, dass eine endgültige Dosis von 3,75 mg Leuprorelinacetat verabreicht wird.

Das Arzneimittel darf nur für eine einzige Injektion verwendet werden. Nicht verwendete Lösung ist zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65303 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma S.A, 1217 Meyrin (Genf).

Stand der Information

Dezember 2015.

Verwendung dieser Informationen

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